AT300763B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-(1'-Hydroxy-2'-arylalkyl-oder -aryloxyalkylaminoäthyl)-salicylamiden und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Phenyl-2-aminoäthanolderivaten mit biologischer Wirksamkeit. Sie stellt eine Verbesserung der in der österr. Patentschrift Nr. 280996 beschriebenen Erfindung dar. 



   In der österr. Patentschrift Nr. 280996 sind Verbindungen der Formel 
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 und physiologisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen beschrieben, in denen   R,   Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit lbis6 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder eine Benzylgruppe,   R,   Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, die durch Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder durch heterocyclische Ringe mit einem oder mehreren Heteroatomen, z.

   B. durch den Morpholinring, substituiert sein kann, eine Cycloalkyl-, Aralkyl- oder eine Aryloxyalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Hydroxylgruppen substituiert ist,   und X   eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyaralkylgruppe mit gerader oder verzweigter Alkylkette mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe der   Formel-COOR,,   (worin R, eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 C-Atomen 
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 oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, die durch Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert sein kann, bedeuten oder worin   Round ri   gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der noch weitere Heteroatome enthalten kann) bedeuten. 



   Diese Verbindungen besitzen entweder ss-adrenergisch stimulierende Aktivität oder üben auf ss-adrenergische Rezeptoren eine blockierende Wirkung aus. 



   Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue   l-Phenyl-2-aminoäthanole,   die der allgemeinen Formel I entsprechen und insbesondere zur Blockierung von   &alpha;- und ss-adrenergischen   Rezeptoren anwendbar sind. Sie können als hyposensitive Mittel und zur Behandlung von peripheren vasomotorischen Störungen, wie der Raynaud'schen Krankheit mit einem Minimum an Nebenwirkungen angewendet werden. Ebenso sind sie für die Behandlung von Angina pectoris bedeutungsvoll. 



   Die Erfindung sieht daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5- (12-Hydroxy-22-aminoäthyl)-salicylamiden der allgemeinen Formel 
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 und deren physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzen vor, worin R1 eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil, wobei die Arylgruppe durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Hydroxylgruppen substituiert sein kann, oder eine Aryloxyalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil, wobei die Aryloxygruppe durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Hydroxylgruppen substituiert ist, bedeutet. 



   Bevorzugt nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Verbindungen sind jene, die im Alkylteil 3 oder 4 C-Atome enthalten und in denen, wenn die Aryl- oder Aryloxygruppe durch eine Alkoxygruppe substituiert ist, die Alkoxygruppe 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome enthält und insbesondere eine Methoxyoder Äthoxygruppe ist
Als Arylgruppe ist die Phenylgruppe, als Aryloxygruppe ist die Phenoxygruppe bevorzugt. Der Ausdruck "Aralkyl und   Aryloxyalkyl" umfasst   auch die Möglichkeit, dass der Alkylteil mehr als eine Aryl- oder Aryloxygruppe   enthält.   Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist   1-Methyl-3, 3-diphenylpropyl.   



   Bevorzugt nach dem   erfindungsgemässen Verfahren   herstellbare Verbindungen sind : 
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 [l'-Hthylpropyl]-aminoäthyl}-salicylamid-hydrochlorid. 



   Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung physiologisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindung der Formel   II.   Diese Salze werden allgemein bei der Verabreichung bevorzugt, Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Maleinate, Tartrate und Citrate. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können auf Grund der Tatsache, dass sie mindestens ein asymmetrisches   C-Atom   besitzen, in isomeren Formen auftreten. Die Erfindung umfasst auch die Herstellung aller möglichen optisch aktiven Formen und die racemischen Mischungen der Verbindungen, Die   racemischen   Mischungen können nach bekannten Methoden, z. B. durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die Verbindungen, welche ein Asymmetriezentrum in der Gruppe Rl enthalten, weisen zwei Asymmetriezentren auf und können in vier optisch enantimorphen Formen auftreten. Die Trennung einer racemischen Mischung einer solchen Komponente in zwei racemische diastereoisomere Modifikationen wird nachfolgend beschrieben. 



   Die   1-Phenyl-2-aminoäthanolderivate   werden erfindungsgemäss wie folgt hergestellt,
Die Ausgangsverbindungen werden durch Umsetzung der Ketone der allgemeinen Formel III mit einem Halogen, vorzugsweise Brom, unter Bildung der Haloketone der Formel IV und anschliessende Kondensation mit einem Amin der allgemeinen Formel   NHR'R,   worin   Rll die   gleiche Bedeutung wie   Rl   hat oder Wasserstoff oder eine Benzylgruppe darstellt und   R   Wasserstoff oder eine Benzylgruppe bedeutet, zu Aminoketonen der Formel V umgesetzt, 
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 X bedeutet in diesen Formeln die Gruppe -CONH2 oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil. 



   Die Carbonylgruppe wird dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung zur   Gruppe -CHOH   reduziert, nötigenfalls vorhandene   BenzylgruppenRlr   und/oder   Rhydrogenolytisch   abgespalten, erforderlichenfalls eine Gruppe Rl durch reduktive Alkylierung mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton eingeführt, nötigenfalls eine Alkoxycarbonylgruppe X durch Umsetzen mit Ammoniak in die-CONH-Gruppe umgewandelt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freigesetzt. 



   Zweckmässigerweise ist die Gruppe X auch eine Alkoxycarbonylgruppe der   Formel-COOR,   worin   R4   eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Diese Gruppe kann bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II in jedem geeigneten Reaktionsschritt durch Umsetzung mit Ammoniak 
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   Die Verbindungen, in denen Rl   und R   Wasserstoff bedeuten, können durch Kondensation mit einem geeigneten Aldehyd oder einem Keton und anschliessende Reduktion des dabei gebildeten Azomethins mit   z. B.   einem komplexen Metallhydrid oder Wasserstoff und einem Edelmetall-Katalysator in Verbindungen, in welchen   R'den   Rest R bedeutet, umgewandelt werden. Wenn die bei dieser Umsetzung eingesetzte Carbonylverbindung beispielsweise 4-Phenyl-2-butanon, CH3COCH2CH2Ph, ist, ist die sich ergebende Gruppe R der Rest der   Formel-CH (Me) CH CH Ph.   



   Die Verbindungen, in denen   R'und R,   Benzylgruppen sind, können mit einer geeigneten Carbonylverbindung reduktiv alkyliert werden und ergeben dabei Verbindungen, in denen R1'=R1 und R2 Wasserstoff ist. Diese Umwandlung erfolgt in einem Verfahrensschritt. 

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 mel II vorgenommen werden. 



   Die phenolische Hydroxylgruppe des Ausgangsmaterials und der Zwischenprodukte kann, falls erforderlich, geschützt werden z. B. durch Umwandlung während des Verfahrens in die   Benzyläther- oder   die Acetatgruppe. 



  Die schützende Gruppe wird, wenn erforderlich, durch Hydrolyse oder katalytische Hydrogenolyse entfernt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in der Human- oder Veterinärmedizin für therapeutische oder prophylaktische Zwecke rezeptiert werden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Maleinate, Acetate, Fumarate, Lactate und die Citrate. Die Verbindungen können in üblicher Weise mit Trägern, Bindemitteln oder andern erforderlichen Grundstoffen, mit oder ohne zusätzlich medizinisch wirksame Stoffe, in Anwendung kommen. Diese Mischungen umfassen   z.   B. feste und flüssige Formen für die orale Verabreichung, Suppositorien und Injektionen. Die orale Verabreichung erfolgt am gebräuchlichsten in Form von Tabletten ; diese werden nach bekannten Methoden hergestellt und können erforderlichenfalls überzogen sein.

   Als Injektionsflüssigkeit können die Verbindungen mitphysiologisch annehmbaren Trägern und Agentien in Form von Lösungen oder Suspensionen oder als Trockensubstanz, die vor der Anwendung gebrauchsfähig gemacht wird, eingesetzt werden. Die Dosierungen des aktiven angewendeten Bestandteils sind innerhalb eines weiten Be- 
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   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 



   Beispiel   l     : 5- [l'-Hydroxy-2'- (l"-methyl-3"-phenylpropyl)-aminoäthyl]-salicylamid-hydrochlorid :  
Verfahren A : (a) 2, 6 g   5-Bromacetylsalicylamid, 4, 8 gN-Benzyl-N- (l-methyl-3-phenylpropyl)-aminin   50 ml Methyl- äthylketon wurden 40 min unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Benzol behandelt. Das Hydrobromid des tertiären Amins wurde abfiltriert und verworfen, das Filtrat zur Trockne eingedampft.   Der Rückstandwirdmiteinem Überschussan äthanolischer   Salzsäure behandel, wobei 5-[N-Benzyl- 
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 Mischung eines PdO und   PtO   auf Kohle niedergeschlagenen Katalysators (0, 1 g) in 20 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war.

   Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergab beim Umkristallisieren aus Äthanol 0, 40 g 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)-aminoäthyl]-salicylamid-hydrochlorid als weissen Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 188 C. 



   Verfahren B :
2,   25kg5- (N, N-Dibenzylglycil) -salicylamid,   990 g Benzylaceton, 150 g einer   lOigen   Mischung von PdO und PtO auf Kohle, 378 ml Eisessig und   101   Methanol wurden bei   500C   in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis 586   l   Wasserstoff absorbiert waren, Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich ein viskoses gummiartiges Produkt ergab, das in 4   l   Äthanol gelöst wurde. Es wurde eine Lösung von 216 g Chlorwasserstoff in   2, 16 l   Äthanol zugesetzt, worauf 5   l   Äther zugegeben wurden. 



  Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und getrocknet. 



   Aus dem 1, 79 kg wiegenden rohen Festkörper wurden durch Umkristallisieren aus einer Mischung von 10   l   Äthanol und 15 1 Äthylacetat 1,33 kg 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)-aminoäthyl-salicylamid- - hydrochlorid als weisser Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 1890C gewonnen. 



   Beispiel 2 : 5-[1'-Hydroxy-2'-(1"-methyl-3"-phenylpropyl)-aminoäthyl]-salicylamid: (a) Die Mischung aus 5 g 5-(2'-Amino-1'-hydroxyäthyl)-salicylsäuremethylester-hydrochlorid (hergestellt gemäss Beispiel 20 des Stammpatentes) in   100 ml   Ammoniumhydroxyd (d = 0, 880) wurde bei Raumtemperatur 8 h stehen gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieben 3,5 g   5- (2'-   -Amino-1'-hydroxyäthyl)-salicylamid-hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat weisse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von über 3600C ergab. 



   (b)   2,     3 g   des nach (a) gewonnenen Hydrochlorids in Methanol wurden mit einer Lösung von   0,     4 g   Natriumhydroxyd in 10 g Methanol neutralisiert. Die Mischung wurde konzentriert und mit einer Lösung von   1,     5 g   4-Phenyl-2-butanon in 100 ml Äthanol 1 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann bei Raumtemperatur in Gegenwart eines 10% Platin auf Aktivkohle enthaltenden Katalysators (1, 0 g) mit Wasserstoff reduziert. 



  Nach abgeschlossener Reduktion, Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels erhält man ein Öl, welches nach Extraktion mit Äthylacetat filtriert wird, um anorganische Bestandteile zu entfernen. Nach Eindampfen der Lösung erhält man einen Rückstand, welcher nach Verreiben mit Äther   5- [ '-Hydroxy-2'- (1"-methyl-3"-     - phenylpropyl)-aminoäthyl]-salicylamid   als weissen Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 1390C ergibt. Umkristallisation aus Äthylacetat-Cyclohexanon erhöht den Schmelzpunkt des Produktes auf 141 bis 143 C. 



   Die Verbindungen, die in der Tabelle 1 angeführt sind, werden durch Umsetzung von 5-   (2' -Amino-l'-   -hydroxyäthyl)-salicylamid-hydrochlorid mit der geeigneten Carbonylverbindung unter Anwendung des im Beispiel 2 (b) beschriebenen Verfahrens hergestellt. 

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  Tabelle 1: 
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   -Hydroxy-21- (p-methoxy- a-methylphen- - ] 53 73, 5Tabelle l (Fortsetzung) :    
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 [l'-HBeispiel13:5-[1'-Hydroxy-2'-(1",1"-dimethyl-3"-phenylpropyl)-aminoäthyl]-salicylamid
Eine Lösung von 1, 58 g   5-Glyoxyloylsalicylsäuremethylesterhydratund],   2 g 1,   1 -Dimethyl-3 -phenylpro-   pylaminin20mlMethanolwurde30minlangunterRückflusserhitztundanschliessendeingedampft. DerRück- stand wurde in 50 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur unter Druck in Gegenwart von 0,5 g einer 10%
Platin enthaltenden Kohle hydriert. Durch Zugabe von 50 ml Methanol, 0, 45 ml Eisessig und weiterem Katalysator wurde die Reduktion erleichtert. 



   Nach beendeter Hydrierung wurde der Katalysator und das Lösungsmittel entfernt, das verbleibende Öl mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit konzen- trierter Salzsäure geschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand kristallisierte aus einer   Äthylacetat-Äthermischung   und ergab inniger Ausbeute
5 [1'-Hydroxy-21-(1"-1"-dimethyl-3"-phenylpropyl)-aminoäthyl]-salicylsäuremethylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von   1700C.   



   Eine Lösung aus 0, 6 g dieses Hydrochlorids in einer Mischung aus 10 ml Methanol und 0 ml Ammoniumhydroxyd (d = 0,880) wurde bei Raumtemperatur 48 h lang stehen gelassen. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt gibt nach Trocknen und Eindampfen das Amid als weissen Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 154 C in   63longer   Ausbeute. 



   Durch analoge reduktive Alkylierung wurde aus 5-Glyoxyloylsalicylsäureamidhydrat und 1,1-Dimethyl-3- - phenylpropylamin die gleiche Verbindung erhalten,
Beispiel14 :Trennungdes5-[1'-Hydroxy-2'-(1"-methyl-3"-phenylpropyl)-aminoäthyl]-salicylamid- - hydrochlorids in die beiden racemischen Modifikationen Isomer 1 und Isomer 2 (a) Isomer 1
3, 3 g 5-[1'-Hydroxy-22-(1"-methyl-3"-phenylpropyl)-aminoäthyl]-salicylamid aus Beispiel 2 (b) und 1,2 g Benzoesäure wurden gemischt und in 7 ml Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurden 20 ml Äther zugesetzt und die Lösung wurde filtriert, Es wurden noch 80 ml Äther zugesetzt und die Lösung bei   00C     17   h lang stehen gelassen.

   Der abfiltrierte, feine weisse Niederschlag ergab nach Trocknen bei   25 C   im Vakuum 2,0 g des Benzoats mit einem Schmelzpunkt von 83 bis   85C.   Das Filtrat wurde für die Herstellung von Isomer 2 zurückgestellt. 



   Das Benzoat wurde in 4 ml Äthanol gelöst, 50 ml Äther wurden zugesetzt und die Lösung wurde bei   0 C   17 h lang stehen gelassen. Der abfiltrierte Festkörper ergab nach Trocknen im Vakuum bei   25 C   1, 5 gdes Benzoats vom Isomer 1 mit einem Schmelzpunkt von 90 bis   92oC,  
Eine Lösung der obigen Verbindung in Äthanol gibt bei der Behandlung mit äthanolischer Salzsäure in geringem Überschuss 1 g des Hydrochlorids von Isomer 1, das bei 2200C schmilzt, (b) Isomer 2
Das Filtrat, das bei der Herstellung des rohen Benzoats von Isomer 1 anfällt, wird eingedampft.

   Der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat 2,0 g eines weissen kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 135,   6 C.   Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat ergeben sich], 5 g des Benzoats vom Isomer 2 mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142 C. 



   Eine Lösung der obigen Verbindung in Äthanol wurde mit äthanolischer Salzsäure in geringem Überschuss behandelt. Nach Zugabe des gleichen Volumens an Äther ergaben sich 1,0 g des Hydrochlorids vom Isomer 2 mit einem Schmelzpunkt von 174 C. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5- (12-Hydroxy-22-arylalkyl- oder -aryloxyalkylaminoäthyl)-salicylamiden der allgemeinen Formel EMI6.1 EMI6.2 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 Ketons der allgemeinen Formel EMI7.2 in der X die-CONH-Gruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil bedeutet, R' die gleiche Bedeutung wie R hat oder Wasserstoff oder eine Benzylgruppe darstellt und R, Wasserstoff oder eine Benzylgruppe bedeutet, zur Gruppe-CHOH-reduziert, nötigenfalls vorhandene Benzylgruppen R,'und/oder Rz hydrogenolytisch abspaltet, erforderlichenfalls eine Gruppe Ri durch reduktive Alkylierung mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton einführt,

   nötigenfalls eine Alkoxycarbonylgruppe X durch Umsetzen mit Ammoniak in die-CONH-Gruppe umwandelt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel EMI7.3 worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einsetzt.