DE2061985C

DE2061985C - Muskeltomkum

Info

Publication number: DE2061985C
Application number: DE19702061985
Authority: DE
Inventors: Nathan Norman McFarlane Cynl Stephen Montreal Quebec Share (Kanada)
Original assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Priority date: 1970-02-03
Filing date: 1970-12-16
Publication date: 1973-06-14

Description

(1) einen Carbonylrest der Formel
worin Z

-COZ.

(a) einen Hydroxylrest,

(b) einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen,

(c) einen Di-(niedrig-alkyl)-amino-äthyloxyresi. wobei der niedere Alkylrest 1 bis 3 C-Atome enthält,

(d) einen Phenoxyrest,

(e) einen Nitrophenoxyrest,

(f) einen Benzyloxyrest oder

(g) einen 2-Hydroxy-n-propoxyrest

darstellt,

(2) einen Tetrazol-5-ylrest.
R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Allylrest.
R² (1) einen Alkylrest mit 3, 4 oder 6 C-Atomen,

(2) einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylenrest,

(3) einen niederen AlkyltMo-niedrig-alkylenrest,

(4) einen Äthylrest, der durch Chlor oder Brom einfach oder mehrfach substituiert sein kann,

R³ (1) ein Wassersleffatom,

(2) einen Methylrest oder

(3) einen Nitrorest

bedeutet, und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

Die Erfindung betrifft eine neue Zubereitung zur Behandlung von Gerüstmuskeltrmüdbarkeit.

Gegenstand der Erfindung ist ein Muskeltonikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH,R

worin R
(1) einen Carbonylrest der Formel —COZ, worin Z

(a) einen Hydroxylrest.

(b) einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen,

(c) einen Di-(niedrig-alkyl)-amino-äthyloxyrest, wobei der niedere Alkylrest 1 bis 3 C-Atome enthält.

(d) einen Phenoxyrest.

(e) einen Nitrophenoxyrest,

(f) einen Benzyloxyrest oder

(g) einen 2-Hydroxy-n-propoxyrest

darstellt,

(2) einen Tetrazol-5-ylresl,
R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Allylrest.
,0 R² (D einen Alkylrest mit 3, 4 oder 6 C-Atom-n.

(2) einen niederen Alkoxy-niedrig-alkylenrest.

(3) einen niederen Alkylthio-niedrig-alkylenre.st.

(4) einen Äthylrest, der durch Chlor ο<·.τ Brom einfach oder mehrfach substituiert sein kann.

R³ (1) ein Wassersioffatom.
₍2) einen Methylrest oder
(31 einen Nitrorest

bedemet. und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

Es wurde festgestellt, daß die wirksamen Mittel des erfindungsgemäßen Verfahrens in Standardlaburatoriurnstieren myotonische Symptome erzeugen, die in zeitweiliger starrer Ausstreckung der Schenkel besteht, wenn das Tier gestört ist Das offene Aussehen ist leicht unterscheidbar von Verkrampfungen, die durch zentrale Stimulation hervorgerufen werden Diese Stimulierung des gestreiften Muskels eignet sich bei der Behandlung von Krankheilszusiänden.

die durch fortschreitende Ermüdbarkeit der Muskeln gekennzeichnet ist, wie beispielsweise Myasthenia gravis.

Die derzeitige Therapie für Myasthenia gravis umfaßt eine Klasse von Mitteln, die mit Acetylcholinesteraseinhibitoren und oder Gerüstmuskelförderern bezeichnet wird. Diese Substanzen ergeben häufig Nebeneffekte, wie beispielsweise erhebliche Speichelabsonderung, unfreiwilliges Darmentleeren und l'rinieren. Schwitzen, Tränen. Bradycardie und H\potonie. Sie besitzen einen relativ niedrigen therapeutischen Index und sind nicht immer wirksam. Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen arbeiten dagegen über einen von dem der Acetycholinesteraseinhibitoren abweichenden Wirkungsmechanismus und erzeugen keine der oben beschriebenen nachteiligen Nebeneffekte bei Versuchstieren und haben einen wesentlich höheren therapeutischen Index. Es wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindungen die Wirksamkeit von Acetylcbolinesteraseinhibitoren fördern und somit auch in Kombination damit zur Herabsetzung deren Toxizität verwendet werden könnep.

Die Behandlung mit den wirksamen Mitteln der Erfindung kann oral in Form von Pulvern. Körnchen, Oblaten, Tabletten, Kapseln oder Pillen oder

s5 durch intravenöse oder intraperitoneale Injektion in Suspension oder in Lösung erfolgen. Wenn Z ein Hydroxylrest ist, können die Verbindungen als ein pharmazeutisch verträgliches Salz verabreicht werden, wie beispielsweise ein Alkalisalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz. Die Dosis liegt bei 1 bis etwa 50 mg/kg/Tag entweder als Einzelverabreic'iung oder als Verabreichung in Mehrfachdosen, je nach der Ernsthaftigkeit der Störung und dem Ermessens des Arztes.

Das Indolgerüst der aktiven Verbindungen der Erfindung wird durch bekannte chemische Standardsyntheseverfahren hergestellt, die durch die folgenden Reaktionsverläufe wiedergegeben werden:

Methode A

"O

NH
R^!

CH₃
N-C-R²

• ι

R¹ O

NaNH,

-N'

R¹

IH

R²

WO-. ·■■ R' und R die^ vorstehend angegebene Bedeu- ein anderer Weg zur Verbindung Hl insofern erfortuir. besitzen und R² ein von einem Chlor-. Brom-, 25 derlieh. als die Halogenuruppe die durch Natrium-Di'-n'.-r- oder Tnchlor-niedrig-alkylrest abweichen- ' .......

der Xest ist.

ciin R² einer der von der vorstehenden Methode A

ausgeschlossenen po'yhalogenierten ,ilkylreste ist, ist amid erzeugten stark basischen Bedingungen nicht aushält.

Der Alternativweg zur Verbindung 111 wird durch den folgenden Reaktionsablauf wiedergegeben:

Methode B

RMo) f N₁CH-C-R² —

NH

IV ^Rl V

—» R¹ -!-Θ

R¹

III

Das Diazomethylketon (V) und eine etwa äq'iimolare Menge eines Säurekatalysators, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat oder das Hydrobromidsalz des Anilins (IV) werden vermischt, und es wird ein Überschuß des Anilins (IV) zugegeben. Das Gemisch wird di'nn 10 Minuten bis etwa 5 Stunden auf 175 bis 200⁰C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird neutralisiert, und das überschüssige Anilinreaktionsmittel wird durch Dampfdestillation oder durch Extraktion aus Äiherlösung mit verdünnter Säure abgetrennt. Das Produkt wird dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.

Die Diazomethylketone werden nach Standardmethoden hergestellt, welche die Reaktion von Säurechloriden mit Diazomethan umfassen.

Die Substituenten in der 3-Stellung der Indolstruktur werden durch eine Vielzahl von Reaktionen, je nach der Art des Snbstituenten eingeführt.

Die indolessigsäuren und Zwischenprodukte werden nach bekannten Methoden gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

Methode C

HCHO

HN(CH₃

CH₂N(CH₃J₂

III

VI

I CiU
, KCN

RM-O ί

R¹

CHXOOH

R²

KOH R¹ ι Ο

CHXN

R²

VIII

VH

Die lndol-3-essigsäurederivaie. in denen R² einen Monohalogen-niedriu-alkvlresi bedeutet, werden aus W bindung VIl. worin R² einen Benzyloxy-niedrig-alk\lresi darstellt, gemäß der folgenden Reaktion hergeMch

³JQ

R¹

CH-.CN

(CH₂I_n

Methode D H₂/Pd

OCH₂Ph

VII (a)
(R² = Benzyloxy-niedrig-alkylrest) R¹
VlI (b)

CHXN

(CH₂LOH

PX₃

CH₂COOCH₃

(CH₂)„X

CH₃OH HCl

CHXN

rH'O ι

! (CH₂I₁₁X R¹

(X = Chlor oder Brom) VII(C)

CH₂COOH

(CH₂)_nX

(R² = Halogen-niedrig-alkylre.sl) VIII (a)

Die Hydrogenolyse der Benzylgruppe der Verbindung VII (a) erfolgt rasch in alkoholischen Lösungen in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wobei die entsprechende 2-Hydroxy-niedrig-aIkylverbindung VII (b) erhalten wird. Halogenierung der Verbindung VIl (b) mit PCl₃ oder PBr₃ unter Erhitzen auf etwa 100 bis 150⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel ergibt die Halogen-niedrig-alkylverbindung VII (c). Alkoholyse des Nitrils VII (c) zu dem Ester und Hydrolyse mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure liefert die 2-Haiogen-niedrig-alkylindol-3-essigsäuren VIII (a).

Die Herstellung der Esterderivate der Verbindung VIII werden nach bekannten chemischen Standardsynthesen erhalten, und ein detailliertes Verfahren wird weiter unten beschrieben.

Nr. 1

2-Butyl-5-methylindol Stufe A

Herstellung von N-(2,4-Dimcthylphenyl)-pentanamid

Eine Lösmg aus 22,7 g (0,188 Mol) Pentanoylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird während 20 Minuten zu einer gerührten eiskalten Lösung aus 121,2 g (1 Mol) l-Amino-2,4-dimcthy!benzol zugegeben. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im. Vakuum abdeslilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit 12n-HCl extrahiert, um überschüssiges l-Amino-2,4-dimethylbenzol zu entfernen. Nachdem

bis auf Neutralität gewaschen worden ist und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wird die Ätherlösung konzentriert, wobei 25.1 g N-(2.4-Dimethylphenylj-pentanamid, Fp. 114 bis 115 C. erhalten wurde.

Stufe B Herstellung von 2-Butyl-5-methylindol

Zu einer gerührten Lösung aus 20,5 g (0,1 Mol) N-(2,4-Dimethylphenyl)-pentanamid in 250 ml Diäthylanilin unter Stickstoff werden in Anteilen 20 g (0,526 Mol) Natriumamid zugesetzt. Das Gemisch wird langsam auf 220⁰C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 50⁰C gekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zugabe von 300 ml Wasser sorgfältig zersetzt. Die organische Phase wird in 300 ml Äther extrahiert und mit Anteilen an kalter 4-n-HCl und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und auf 20.2 g festen Rückstand eingeengt. Umkristallisation aus Pctroläthcr ergibt 2-Butyl-5-methylindol. Fp. 73.5 bis 75,5° C.

Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei an Stelle des darin verwendeten Pentanoylchlorids und des 2.4-Dimethylanilins äquivalente Mengen an Säurc- chlorid der Formel R²COCl und eines Anilins der Struktur

CH₃

"nh

R¹

gemäß Tabelle I verwendet werden, werden die gleichfalls in Tabelle I wiedergegebenen l-RM-R²-R³-lndole hergestellt.

Tabelle I

CH₃ /V/ R-²COCl

_R^

NH R¹

CH₃ 'Ν—C-R²

Il

R¹ O

R²

R¹

Nr.	R¹	R²	R³	H
2	H	η-0,Η₇—.	5-CH₃
3	H	n-C₃H₇—	5-CH₃
4	H	CH₃OCH₂-	H
5	H	CH₃SCH₂-	H
6	H	CF₃CH₂-	6-CH₃
7	H	n-C₃H₇—	5-CF₃
8	H	n-CjH₇—	5-CFj
9	CH₃-	n-C₃H₇—	5-Cl
10	CH₃-	n-C₃H₇—	5-Cl
11	H	n-C₃H₇	5-CFj
12	H	n-C₄H₉—	5-CH₃O(CH₂),-
13	H	n-C₄H₉—	5-CHj
14	H

Nr. 15 2-(2,2-Dichloräthyl)-indol

Stufe A Herstellung von Diazomethyl-2,2-dichloi«thylketon

Eine Lösung aus 1,5 g (0,01 Mol) 33-Dichlorpropionylchlorid in 25 ml Äther wird tropfenweise zu einer rasch gerührten Lösung aus 0,03 Mol Diazomethan in 25 ml Äther bei 0 bis 5° C zugegeben. Das rohe Produkt wird nach Abdampfung des Lösungsmittels und des überschüssigen Diazomethan erhalten und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

60 Stufe B Herstellung von 2-(2,2-Dichloräthyl)-indol

Ein Gemisch aus 1,0 g Diazomethyl-2^L-dichlo äthylketon, 1 g Bortrifluoridätherat und 15 ml frisc destilliertem Anilin wird unter Rückfluß bei 180° 10 Minuten erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisc wird mit einem Überschuß an Natriumcarbona lösung behandelt und unter Entfernen des Anili: dampfdestilliert. Der feste Rückstand wird gesai melt und aus Benzol—Petroläther umkristallisiert.

309624Λ

(ο

ίο

Nr. 16
2-(2.2,2-Trichloräthyl)-indol

Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei jedoch an Stelle des oben verwendeten 3.3-Dichlorpropionylchlorids eine äquivalente Menge an 3,3,3-Trichlorpropionylchlorid eingesetzt wird, wird 2-(2,2,2-Trichloräthyl)-indol erhalten.

Nr. 17
2-Butyl-5-methylindol-3-essigsäure

Stufe A

Herstellung von 3-(Dimethylaminomethyl)-2-butyl-5-methylindol

Eine Lösung aus 6,087 g (0,0325 Mol) 2-Butyl-5-methylindol in 32,5 ml Dioxan wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 3,25 ml 25%igem wäßrigem Formaldehyd, 7,15 ml 37%igem wäßrigem Dimethylamin, 32,5 ml Eisessig und 32.5 ml Dioxan bei einer unterhalb 0°C gehaltenen Temperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe läßt man das Gemisch sich während eines Zeitraums von 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Es wird mit 300 ml Wasser verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge gummiartiger Nebenprodukte zu entfernen. Das FiI-trat wird in einem Eisbad abgeschreckt und mit 1On-KOH auf pH 10 bis 11 alkalisch gemacht. Das ausgefällte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus η-Hexan ergibt 5,0 g (63.3%) 3-(Dimethylaminomethyl)-2-butyl-5-methylindol, Fp. 108,5 bis 110,5⁰C. schlag wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, und man erhält 4.7 g (87%) des Methjodidsalzes von 3 - (Dimethyhminomethyl) - 5 - methyl-2-butylindol.

5 Ohne weitere Reinigung wird das Mcthjodid zu einer Lösung aus 8.93 g Kaliumcyanid in 68,3 ml Wasser zugegeben und bei 80⁰C gehalten, während 2 Stunden gerührt wird. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein gelbes Rückstandsöl, 2,9 g (90%) 2-Butyl-3-(cyanomethyl)-5-methylindol eingeengt.

Stufe C
Herstellung von 2 - Butyl - 5 - methylindol-3-essigsaure

Stufe B

Herstellung von 2-Butyl-3-(cyanomethyl)-5-methylindol

35 2,9 g (0,0128 Mol) des Nitrils werden zu einer Lösung aus 11,53 g (0,205 Mol) Kaliumhydroxyd in 39 ml Wasser und 64 ml Äthanol zugegeben und 16 Stunden unter einer Stickstoff-Schutzschicht am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser vermischt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einen kristallinen Rückstand. 3,1 g (90%) eingedampft. Umkristallisation aus Petroiäther ergibt 2-Butyl-5-methylindol-3-essigsäure,Fp. 106 bis 110^cC.

Unter Anwendung des vorstehend durch Methode C wiedergegebenen Verfahrens, wobei jedoch an Stelle des dort verwendeten 2-Butyl-5-mcthyIindols äquivalente Mengen eines Indols der Formel

R^;

R¹

Eine Lösung aus 3,42 g (0,014 Mol) 3-(Dimethylaminomethyl)-5-methyl-2-butylindol, gelöst in 60 ml 40 trockenem Äther, wird tropfenweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung aus 19,5 ml Jodmethan eingesetzt werden, werden die in Tabelle II beschric gegeben und 6 Stunden bei 0°C gerührt. Der Nieder- benen substituierten Indolessigsäuren erhalten.

Tabelle II

CH₂COOH

Nr.	R¹	I	n-C₃H₇	R³	H
18	H	n-C₃H₇	5-CH₃
19	H	CH₃O(CH₂),-	5-CH₃
20	H	Cl₂CHCH₂-	H
21	H	CH₃S(CH₂X-	H
22	H	Cl₃CCH₂	H
23	H	CF₃CH₂-	H
24	H	H-C₃K₇	6-CH₃
25	H	n-CjH₇	5-CF₃
26	H	n-C₃H₇	5-CF₃
27	CH₃-

	11	κ¹	^ 2061 985 Fortsetzung	H-C₃H₇ n-C₄H₉ n-C₄H₉	12	ι	H 5-CI 5-CF₃ 5-CH₃O(CH₂J₂
Nr.	CH,- H H H	R²	<Q>-CH₂O(CH₂)₂		5-CHj
28 29 30 31	H	n-C₆H,j— -CH₂CH(CHj)₂ n-CjH,- n-CjH₇—	—	5-CH₃ 5-CH₃ 5-CHj 5-CH₃
32	H H CMj CH₂ CH —-CH₂	Nr. 37 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-cssigsäure Stufe A 20		Nr. 38 2-(2-Bromäthyl)-indol-3-essigsäure
33 34 35 36

Herstellung von 2-(2-HydroxyäthyI)-indoI-3-acetonitriI

Eine Lösung aus 1,0 g 2-(2-Benzyloxyäthyl)-indoI-3-acctonitril, die als ein Zwischenprodukt bei der Synthese der Verbindung gemäß Beispiel 32 erhalten wurde, in 35 ml Äthanol, wird in Gegenwart einer kataiytischcn Menge von ävÜgcm Paiiadium-auf-Kohlc hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird das Filtrat zur Trockene eingeengt, und der Rückstand aus 2-(2-Hydroxyäthyl)-indol-3-acctonitril wird gesammelt und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe B

Herstellung von 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-3-setonitriI

200 mg 2 - (2 - Hydroxyäthyl) - indol - 3 - acetonitril, 250 mg Phosphortrichlorid und 10 ml Toluol werden unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Eiswasscr und Natriumcarbonat vermischt, Extraktion mit Chloroform ergibt das Produkt 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-acetonitril.

Stufe C

Herstellung von Methyl-2-(2-chloräthyl)-indol-3-acetat

Eine eiskalte Lösung aus 220 mg 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-acetonitril in 5 ml Methanol, das 0,05 ml Wasser enthält, wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 48stundigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung behandelt lind mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd erhält man MethyI-2-{2-chloräthyl)-mdol-3-acetat.

Stufe D
Herstellung von 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-essigsäure

100 mg Methyl - 2 - (2 - chloräthyl) - indol - 3 - acetat werden durch Rückflußbehandlung in einem Gemisch aus 20 ml Benzol, 10 ml 10%iger Chlorwasseritoffsäure während 3 Stunden hydrolysiert. Nach dem Kühlen wird die Benzolschicht zur Trockene eingedampft, und man erhält 2-(2-Chloräthyi)-indol-3-essigsäure.

Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei jedoch an Stelle des dort verwendeten Phosphortrichlorids eine äquivalente Menge Phosphortribromid eingesetzt wird, wird 2-(2-Bromäthyl)-indol-3-essigsäure erhalten.

Nr. 39
Methyl-5-mcthyl-2-propyIindoU3-acctat

2,776 g 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure werden unter Rühren zu einer Lösung aus 3 ml Acetylchlorid in 60 ml wasserfreiem Methanol, das bei 0 bis 7°C gehalten wird, gegeben, und die sich ergebende Lösung wird über Nacht bei 0 bis 7° C gehalten. Die Lösung wird zur Trocken" eingeengt und der Rückstand fraktioniert destilliert. Das Destillat (Fp. 132 bis 15O°C/O,3 mm Hg) kristallisiert spontan und wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei 1,75 g Methyl - 5 - methyl - 2 - propylindol - 3 - acetat. Fp. 75,5 bis 78° C, erhalten wird.

Nr. 40
Octyl-5-methyl-2-propylindol-3-acctat

3.45 g (15mMol) 5-Methyl-2-propylindol-3-essig säure werden in 80 ml n-Octylalkohol eingerührt und durch dieses Gemisch wird während 3 Minuter trockener Chlorwasserstoff eingeblasen. Das Gemiscr wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, über schüssiges Lösungsmittel wird unter hohem Vakuurr bei einer Temperatur unterhalb von 130^rC entfernt Der ölige Röckstand wird in Äther gelöst, mit Wassei gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mi¹ Entfärbungskohle behandelt, filtriert und zur Trok kene eingeengt. Der Rückstand wird aus einen Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, und mar erhält Octyl - 5 - methjl - 2 - propylindol - 3 - acetat Fp. 35 bis 37°C.

Unter Anwendung dieses Verfahren-j. wobei jedocl an Stelle des verwendeten Octanols und der 5-Mcthyl 2-propyIJndol-3-cssigsäure äquivalente Mengen an ii Tabelle III wiedergegebenem Alkohol der Forme

ZH und einer l-R¹-2-R²-5-{odei 6-)-R³-Indol-3-essig säure eingesetzt werden, werden die gleichfalls ii Tabelle III aufgeführten Z l-R'-2-R²-5-(oder 6-) RMndol-3-acetate erhalten.

13

Tabelle ΠΙ

CH₂COOH

CHjCOZ

ZH

R³

Fp(⁰C)

H H

-CH₂-CH=CH₂ C₂H₅

-CH₃

n-C₃H₇ n-C₃H₇

n-C₃H₇ H-C₃H₇

n-C₃H₇

n-CjH₇ n-C₃H₇ n-C₃H₇

—(CH₂)₃OCH₃ n-C₃H₇

H-C₃H₇

-CH₂CF₃ —(CH₂)₃SCH₃ H-C₃H₇

H 5-CH₃

5-CH₃

5-CH₃ 5-CH₃ 5-CH₃

5-CH₃ 5-CH₃

5-F

5-CFj 6-CH₃ 5-CH₂OCH₃

OCH₃	flüssig
	74,5 bis 76,5
OCH₂CH(OH)CH₃ OC₂H₅	flüssig flüssig
OCH₂-/~N	flüssig
OCH₂-<^~\	62,5 bis 64,C
O(CH₂)₂N(CH₃)₂ OCH₃ OC₂H₄OCH₃	67,5 bis 69,! flüssig

-OCH

nO₂

Nr. 5-Nitro-2-propylindol-3-essigsäure

Eine Lösung aus 11,76 g Natriumnitrat in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise unter Rühren zu einer in einem Eisbad bei 5" C gehaltenen Lösung aus 30 g 2-Propylindol-3-essigsäure in konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird V₂ Stunde gerührt und in Eiswasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird in Äthylacetat gelöst, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, und der gummiartige Rückstand wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroforme trakt ergibt nach Konzentrierung und Kühlung 4,32 g 2-Propyl-5-nitroindol-3-essigsäure. Nach Eindampfen der Chloroformmutterlaugen erhält man einen pulverförmigen Rückstand, der nach Chromatographie auf einer Silicagelkolonne zusätzliche 9 g der Nitroverbindung ergibt, Fp. 195 bis 20O⁰C (36.2%).

Nr. 57
2-Propionylindol-3-essigsäure

11,0g Indol-3-essigsäure und 100 ml Ptopioi chlorid in 100 ml Diäthyläther werden zu 7.0 g f< gepulvertem Zinkchlorid zugegeben und das Getni

1 Stunde unter Rühren am Rückfluß gehalten. 1 Reaktionsgemisch wird durch sorgfältige Zug von Wasser zersetzt, und das rohe Produkt, das ; fällt, wird filtriert. Nach Umkristallisation aus i ton—Petroläther erhält man 4,5 g (32%) 2-Propio indol-3-essigsäure, Fp. 226 bis 228° C.

Die Herstellung einer Verbindung, in der R e Tetrazol-5-ylrest darstellt, wird nachfolgend besc ben.

Nr. 58 65

5-(5-Methyl-2-propylindol-3-ylmethyl)-tetrazc

Zu emer Lösung aus i,S g (0,0085 Mc!) 3-Cj methyl-S-methyl^-propylindol in 2OmI Methyl

solve werden Ll g (0.017 Mol) pulverförmiges Natriumazidund0,72 g(0,0l7 MoDpulverlormiües Lithiumehlorid zugegeben, und die Suspension wird 114 Stunden am Rückfluß gehalten und eerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen und mit 12 n-HCl zur Zersetzung der Azidsalze behandelt. F.in Stickstoffctrom wird durch das Reaktionsgemisch gehlasen, um Stickstoffwasserstoffsäure zu entfernen. Das ausgefällte Rohprodukt wird filtriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Das Produkt wird gereinigt, indem es in verdünntem Natriumhydroxid gelost wird und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefüllt wird, wobei 0.5 g 5-(5-Methyl-2-propylindol-3-yl-m^;hyl)-tetrazoi. FpT 183 bis 1X4 C. erhalten wird.

Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei jedoch das dori verwendete 3-C\anomcthyl-5-methyl-2-propylindol duaii äquivalente Mengen der in Tabelle IV wiedergegebenen -VCyanomethylo-R-'-2-R--1-P.¹-indole ersetzt wird, werden die gleichfalls in Tabelle IV wiedergegebenen 5 -(5 - R¹ - 2 -R² -1 - R¹ - indol - 3 - ylmethyO-tetrazole hergestellt.

Tabelle IV

CH,CN

R¹

NaN₃ /\

-^ R³4O[

CH₂-<

N-NH

₂-<

N = N

R²

	_Γ	H	R²	R⁵
Nr.	R¹	H	n-C₄H,	5-CH₃
59	H	n-C_hH,₃	5-CH,
60	H	n-C,H₇	H
61	-CH₃	-CH₂CF₃	5-CF₃
62	-C₂H₅	n-C₃H₇	5-CH₂OCH,
63		H-C₃H₇	5-F
64

Es wurde festgestellt, daß die wirksamer. Mittel der erfindungsgemäßen Zubereitung in Standardlaboratoriumstieren myotonische Symptome erzeugen, die in zeitweiliger starrer Ausstreckung der Beine besteht, wenn das Tier gestört ist.

Die Verbindungen wurden anfangs hinsichtlich ihrer Eigenschaften als Muskeltonika bei Dosierungen von 32 mg/kg intraperitoncal (i. p.) geprüft. Wirksame Dosierungen (ED₅₀) wurden dann für aktive Verbindungen auf diesem Weg ermittelt und anschließend durch intravenöse (i. v.) und orale (p. o.) Verabreichung.

Obgleich die Toxizitätswerte nicht genau in allen Fällen bestimmt wurden, wurde während der ED₅₀-Bestimmungen keine Sterblichkeit beobachtet.

Die für die i. p.-, i. v.- und p. o.-Verabreichungen angewendeten Maßnahmen waren wie foltit:

Gruppen von männlichen Albinomäusen (Schweizer Stamm. Canadian Breeding Laboratories), die 18 bis 22 g wogen, wurden verwendet. Die Verbindungen wurden in l%igem Methocel (Methylcellulose, 40OcP.

65 Hg) mit Hilfe eines Homogenisators suspendiert und i.V., i. p. oder p. o. in einem Volumen \on 0.2 ml 20 g Körpergewicht verabreicht.

Die bei Durchführung der obigen Maßnahme nach Verabreichung des Muskeltonikums gemäß der Erlindung erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die ED<₍,-Werle bei intravenöser, intraperitonealer und oraler Verabreichung im Bereich von 0,4 bis 71, 0.7 bis 30. 0.5 bis 14 mg kg liegen.

Es ist /u bemerken, daß insofern, als die wirksamen Mittel der Erfindung betroffen sind, keine «tarken toxischen Symptome bei irgendeinem der Tiere bei den verwendeten Dosierungsmengen beobachtet wurden.

Die in der erfindungsgemäßen Zubereitung /u \erwendende Menge an Muskeltonikum hängt vom Alter, dem Zustand. Gewicht und anderen für das /u behandelnde Lebewesen wichtigen Faktoren ab und muß notwendigerweise vom Arzt oder dem Veterinär für jeden Patienten einzeln bestimmt werden. Line geeignete Finheitsdosierungsform zur oralen Verabreichung ist in dem folgenden Beispiel wiedergegeben.

Beispiel 1
25 mg an aktivem Bestandteil enthaltende Kapsel

Bestandteil

5-Meth\I-2-prop\lindol-3-essigsäure

, Maisstärke U. S. P

Lactose

Kapsel

25

10

130

25 g 5-Methyl-2-propy!indol-3-essigsäurc werden in nig mit 10 g Maisstärke U. S. P. vermischt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln Nr. 4 unter Anwendung üblicher bekannter Methoden eingefüllt, um orale Dosierungsehheiten herzustellen, die jeweils 25 mg 5-MethyI-2-propyl-ii.dol-3-essigsuure enthalten.

B e i s ρ i e ! 2

Injizierbares Präparat, das 10 mg aktiven
Bestandteil enthält

Das Natriumsalz der 5-Methyl-2-propy!indol-3-essigsäure wird in pyrogenfreiem Wasser zu einer Konzentration von 10 mg'ml gelöst, und die erhaltene Lösung wird in pharmazeutische 1-ccm-Ampullen verteilt.

Die löslichen Salze können aus irgendwelchen pharmazeutisch verträglichen Materialien hergestellt werden, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Ammoniak. Amine u. dgl. Die aktiven Bestandteile können auch in wäßrigen Suspensionen oder als die Procainsalze verabreicht werden. Die aktiven Bestandteile können auch in wäßrigen Suspensionen als freie Säuren oder als die hierin beschriebenen Ester verabreicht werden.

In der nachstehenden Tabelle sind die für eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmten ED₅₀-Werte zusammengestellt. Die Bestimmungen erfolgten nach dem mit Albinomäusen durchgeführten Test, der oben vor Beispiel 1 beschrieben wurde.

18

*Verbindung Nr.)**	KD,,, mg kg (i. ρ
17	3.0
18	0.7
19	1.9
25	24,0
33	19.5
34	4.3
35	7.5
36	49.0
39	3.3
40	56,0
41	1.7
42	8,0

IO

'5

Verbindung Ni " ι

43

44

45

46

47

4S

56

57

58

61

Beispiel 1
Beispiel 2

Die Numerierung ist dieselbe, wie sie in der Beschreibung bei der Hers, ellung der eTtimlunsi-senulleu N erbindungen

, mg kg Ii pi

1.8

4,5 12,0

4.4

2.7 30.5 14.5 71.5

0.88

3.6

1,9

1.4

aiiüeuiindt wuui

Claims

Patentanspruch:

Muskeltonikuni, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₁R

worin R