DE2061985A1 - Als Muskelstimulantien geeignete Indolessigsauren - Google Patents

Als Muskelstimulantien geeignete Indolessigsauren

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DE2061985A1
DE2061985A1 DE19702061985 DE2061985A DE2061985A1 DE 2061985 A1 DE2061985 A1 DE 2061985A1 DE 19702061985 DE19702061985 DE 19702061985 DE 2061985 A DE2061985 A DE 2061985A DE 2061985 A1 DE2061985 A1 DE 2061985A1
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Description

2081985
Patentanwalt«^, \%$TZemher 197°
Dr. I ng. Walter Abitf Ί&+Ρ
Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans -A. Brauns SMünchen 86, PieB»Heutfeir.2e
Merck, Sharp & Dohme (I.A.)Corporation New York,N.Y.,V.St.A.
Als Muskelstimulant!en geeignete Indolessigsäuren
33ie Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Erzeugung iron Uuskelstimulierung "bei Lebewesen, durch Verabreichung von Indolderivaten·
Die für dieses neue Behandlungsverfahren geeigneten Mittel können durch die folgende Strukturformel (I) wiedergegeben werden:
CH2R
worin R
(1) die Gruppierung -COZ, in der Z
(a) einen Hydroxylrest,
(b) niederen Alkoxyrest mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, der entweder geradkettig oder verzweigtkeftig sein kann und entweder un-
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substituiert oder mit folgenden Gruppen substituiert sein kann:
(I) Di(niedrig-alkyl)aminomethylresten, worin die niedrigen Alkylgruppen 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl- und Propylreste,
(II) Hydroxyresten
(III) Phenylresten, die entweder unsubstituiert oder mit Nitro-, Halogen-, beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor, oder niederen Alkylgruppen mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
(IV) niederen Alkoxyrestei mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen oder
(o) einen Phenoxyrest darstellt, der entweder unsubstituiert oder mit Nitro-, Halogen-, beispielsweise Fluor-, Chlor oder Brom, oder niederen Alkylresten mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet,
(2) einen Tetrazol-5-ylrest,
R1
(1) ein Wasserstoffatom,
etwa
(2) einen niederen Alkylrest mit 1 bis'3 Koh-
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1294-3
lenstoffatomen,
(3) einen niederen Alkenylrest mit 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen , beispielsweise Allyl», Butenylreste und dergleichen,
(1) einen niederen Alkylrest mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, der entweder geradkettig oder verzweigt kettig sein kann und entweder unsubstituiert oder mit folgenden Gruppierungen substituiert sein kann:
(a) Niederen Alkoxyrestenmit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen,
(b) niederen Alkylthioresten mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen,
(c) Halogenresten, wie beispielsweise Ghlor, Brom, Fluor, Dichlor-, Trichlor- oder Trifluorresten,
(2) einen niederen Alkylcarbonylrest, worin die niedere Alkylgruppe 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatome aufweist, und
(1) ein Wasserstoffatom,
'(2) einen niederen Alkylrest^ mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, der entweder unsubstituiert oder mit
- 3 -109833/194 9
einem Halogenreat oder einem niederen Alkoxyreet mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
Nitrorest,
(4) Halogenrest, beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor,
bedeuten.
Es wurde festgestellt, daß die wirksamen Mittel des
erfindungsgemässen Verfahrens in Standardlaboratoriumstieren myotonische Symptome erzeugen, die in zeitweiliger starrer Ausstreckung der Schenkel besteht, wenn das Tier gestört ist. Das offene Aussehen ist leicht unterscheidbar von Verkrampfungen, die durch zentrale Stimulation hervorgerufen werden. Diese Stimulierung des gestreiften Muskels eignet sich bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die durch fortschreitende Ermüdbarkeit der Muskeln gekennzeichnet ist, wie beispielsweise Myasthenia gravis.
Die derzeitige Therapie für Myasthenie gravis umfaßt eine P Klasse von Mitteln, die mit Acetylcholinesteraseinhibitoren und/oder Gerüstmuskelförderembezeichnet wird. Diese Substanzen ergeben häufig Nebeneffekte, wie beispielsweise erhebliche Speichelabsonderung, unfreiwilliges
Darmentleeren und Urinieren, Schwitzen, Tränen, Bradycardie und Hypotension.Sie besitzen einen relativ niedrigen therapeutischen Index und sind nicht immer wirksam.
Die Verbindungen des neuen erfindungsgemässen Verfahrens
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arbeiten dagegen über einen von dem der Acetylcholinesteraseinhibitoren abweichenden Wirkungsmechanismus und erzeugen keine der oben beschriebenen nachteiligen Nebeneffekte bei Versuchstieren und haben einen wesentlich höheren therapeutischen Index. Bs wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindungen die Wirksamkeit von Acetylcholinesteraseinhibitoren fördern und somit auch in Kombination damit zur Herabsetzung deren Toxicität verwendet werden können.
Die Behandlung mit den wirksamen Mitteln der Erfindung kann oral in -form von Pulvern, Körnchen, Oblaten, Tabletten, Kapseln oder Pillen oder durch intravenöse ader intraperitoneale Injektion in Suspension oder in Lösung erfolgen. Wenn Z ein Hydroxylrest ist, können die Verbindungen als ein pharmazeutisch verträgliches Salz verabreicht werden, wie beispielsweise ein Alkalisalz, vorzugsweise das Kaliumoder Natriumsalz. Die Dosis liegt bei 1 bis etwa 50 mg/kg/Tag entweder als Einzelverabreichung oder als Verabreichung in Mehrfächdosen, je nach der Ernsthaftigkeit der Störung und dem Ermessen des Arztes.
Das Indolgerüst der "aktiven Verbindungen der Erfindung wird durch bekannte chemische Standardsyntheseverfahren hergestellt, die durch die folgenden Reaktionsverläufe wiedergegeben werden:
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12943
fr
Methode A
R2COCl
1 3
worin R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R ein von einem Chlor-, Brom-, Dichlor- oder Trichlor-niedrig-alkylrest abweichender Rest ist.
2 der
Wenn R einer/von der vorstehenden Methode A ausgeschlossenen polyhalogenierten Alkylreste ist, ist ein anderer Weg zur Verbindung III insofern erforderlich, als die Halogengruppe, die durch Natriumamid erzeugten stark basischen Bedingungen nicht aushält.
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12943
Der Alternativweg zur Verbindung III wird durch den folgenden Reaktionsablauf wiedergegeben:
Methode B
IV
ir
+ N2CH-C-R2
III
Das Diazomethylketon (V) und eine etwa äquimolare Menge eines Säurekatalysators, wie beispielsweise Bortrifluorid« ätherat oder das Hydrobromidsalz des Anilins (IV) werden vermischt und es wird ein Überschuß des Anilins (IV) zugegeben. Das Gemisch wird dann 10 Minuten bis etwa 5 Stunden auf 175 bis 2000C erhitzt* Das gekühlte Gemisch wird neutralisiert und das überschüssige Anilinreaktionsmittel wird durch Dampfdestillation oder durch Extraktion aus Ätherlösung mit verdünnter Säure abgetrennt. Das Produkt wird dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.
Die Diazomethylketone werden nach Standardmethoden hergestellt, welche die Reaktion von Säurechloriden mit Diazomethan umfassen.'
Die Substituenten in der 3-Stellung der Indolstruktur werden durch eine Vielzahl von Reaktionen, je nach der
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129^3
Art des Substituenten eingeführt.
Die Indolessigsäuren und Zwischenprodukte werden nach bekannten Methoden gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
Methode O
HCHO
HN(CH3);
III
.CH2N(CH3);
VI
CH3I KCN
„CH2COOH
KOH R3
VIII
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1294-5
Die Indol-5-essigsäurederivate, in denen R einen Monohalogen-niedrig-alkylrest bedeutet, werden aus
ο
Verbindung VII, worin R einen Benzyloxy-niedrig-alkylrest darstellt, gemäß der folgenden Reaktion hergestellt:
Methode D
CH2CN
CH2CN
(CHa)nOCH2Ph
VII(a)
(R2 = Benzyloxy-niedrig-alkylrest)
CH2COOCH3
. ^ CH3OH
VII(b)
PX3
CH2JnX
HCl
(X = Chlor oder VII (c)
CHpCN
CH2COOH
(r2 J Halogen-niedrig-allcylrest) VIII (a)
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Die Hydrogenolyse der Benzylgruppe der Verbindung VII (a) erfolgt rasch in alkoholischen Lösungen in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wobei die entsprechede 2-Hydroxy-niedrig-alkylverbindung VII (b) erhalten wird. Halogenierung der Verbindung VII (b) mit PCI, oder PBr5 unter Erhitzen auf etwa 100 bis 150°C in einem inerten organischen Lösungsmittel ergibt die Halogenniedrig-alkylverbindung VII (c). Alkoholyse des Nitrils VII (c) zu dem Ester und Hydrolyse mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure liefert die 2-Halogen-niedrigalkylindol-3-eesigsäuren VIII (a).
Die Herstellung der Esterderivate der Verbindung VIII werden nach bekannten chemischen Standardsynthesen erhalten, und ein detailliertes Verfahren ist in den ' folgenden Beispielen enthalten.
Die Herstellung einer Verbindung, in der R einen Tetrazol-5-ylrest darstellt, ist in Beispiel 58 beschrieben.
Beispiel 1 2-Butyl-5-aethylindol
Stufe A: Herstellung von N-(2γ4-Dimethy!phenyl)-pentanamid
line Lösung aus 22,7 g (0,188 Mol) Pentanoylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird während 20 Minuten zu einer gerührten eiskalten Lösung aus 121,2 g (1 Mol) 1-Amino-2,4-dimethy!benzol zugegeben. Nach mehrstündigem
- 10 109833/1949
Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit 12 n-HCl extrahiert, um überschüssiges 1-Amino-2,4-dimethylbenzol zu entfernen. Nachdem bis auf Neutralität gewaschen worden ist und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wird die Ätherlösung konzentriert, wobei 25,1 g N-(2,4-Dimethylphenyl)-pentanamid, Pp. 114 bis 115°C erhalten wurde.·
Stufe B: Herstellung von 2-Butyl-5-methylindol
Zu einer gerührten Lösung aus 20,5 g (0,1 Mol) N-(2,4~Dimethylphenyl)-pentanamid in 250 ml Diäthylanilin unter Stickstoff werden in Anteilen 20 g (0,526 Mol) Natriumamid zugesetzt. Das Gemisch wird.langsam auf 2200C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 500C gekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zugabe von 3OO ml Wasser sorgfältig zersetzt. Die organische Phase wird in 300 ml Äther extrahiert und mit Anteilen an kalter 4-n-HCl und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und auf 20,2 g festen Rückstand eingeengt. Umkristallisation aus Petroläther ergibt 2-Butyl-5-methylindol, Fp. 73,5 bis 75,5 °C.
Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1, wobei anstellendes darin verwendeten Pentanoylchlorids und des 2,4-Dimethylanilins äquivalente Mengen an Säurechlorid der Formel R2COCl und eines Anilins der Struktur
- 11 -
1 Q98 33/19 49
12943
206198S
NH
gemäß Tabelle I verwendet werden, werden die gleichfalle in Tabelle I wiedergegebenen 1-H-2-R -R -Indole hergestellt.
- 12 -
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12943
Tabelle I
R8COCl^ R3-
CH
N-C-R2 ■
Beispiel
R3
5 6 7 8
9 10 11 12 13 14
H.
H-
CH3-CH3-
11-C3H7-
CH3OCHa CH3SCHg CP3CH2-n-C3H7-11-C3H7-
Tl-C3Hy-
CHsO(CHs)2
5-CH3 5-CH3
6-CH3 5-CF3 5-CP3 5-Cl
5-Ci
5-CP3
5-CH3O(CH2)a-5-CHa
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A*
Beispiel 15 2-(2,2-Dichloräthyl)indol
Stufe A: Herstellung von Diazomethyl-2,2-dichloräthylketon
Eine Lösung aus 1,5 g (0,01 Mol) 3*3-Dicö.orpropionylchlorid in 25 ml Äther wird tropfenweise zu einer rasch gerührten Lösung aus 0,03 Mol Diazomethan in 25 ml Xther bei 0 bis 50C zugegeben. Das rohe Produkt wird
nach Abdampfung des Lösungsmittels und des überschüssigen Diazomethane'erhalten und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe Bt Herstellung von 2-(2,2-Ρΐοη1θΓα^;τ1Ηηάο1
Ein Gemisch aus 1,0 g Diazomethyl^^-dichloräthylketon, 1 g Bortrifluoridätherat und 15 ml frisch destilliertem . Anilin wird unter Rückfluß bei 180° 10 Minuten erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit einem Überschuß ah Natriumcarbonatlösung behandelt und unter Entfernen des'Anilins dampfdestilliert. Der feste Rück-I stand wird gesammelt und aus Benzol-Petroläther umkristallisiert.
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Beispiel 16 2-(2,2,2-Trichloräthyl)indol
Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 15, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 3,3-Dichlorpropionylchlorids eine äquivalente Menge an 3,3,5-Trichlorpropionylchlorid eingesetzt wird, wird 2{2,2,2-Trichloräthyi)indol erhalten.
Beispiel 17 2-But.yl-5-methylindol-3-essiRsäure
Stufe A; Herstellung von 5-(Dimeth.ylaminometh.yl)-2-butyl-5-methylindol
Eine Lösung aus 6,087 g (0,0325 Mol) 2-Butyl-5-methylindol in 32,5 ml Dioxan wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 3t25 ml 25 %-igem wässrigem Formaldehyd, 7,15 ml 37 #«igem wässrigem Dimethylamin, 32,5 ml Bisessig und 32,5 ml Dioxan bei einer unterhalb O0C gehaltenen Temperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur während eines Zeitraums von 18 Stunden erwärmen. Es wird mit 300 ml Wasser verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge gummi· artiger Nebenprodukte zu entfernen. Das Piltrat wird in einem Eisbad abgeschreckt und mit 10 n-KDH auf pH 10 bis 11 alkalisch gemacht. Das ausgefällte Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Um-.
kristallisation aus η-Hexan ergibt 5»0 g (63 »3 %)
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5«#tpethylaminomethyl)-2-butyl-5-metnylinclol, Fp. 108,5
Bt Herstellung; von 2-Butyl-3-(c.yanomethyl)-5-methylindol
Siae Lösung aus 3,42 g (0,014 Mol) 3-<Dimethylaminomethyl)-5-m@thyl-2-butylindol, gelöst in 60 ml trockenem Äther, wird tropfenweise unter Rühren zu einer eisgekühltem Lösung aus 19»5 ml Jodmethan gegeben und 6 Stunden bei 00C gerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, und man erhält 4,7 g (87 %) des Methjodidsalzes von 3-(Dimethylaminomethyl)-5-methyl-2-butylindol»·
Ohne weitere Reinigung wird das Methjodid zu einer Lösung aus 8,93 g Kaliumcyanid in 68,3 ml Wasser zugegeben und bei 800C gehalten, während 2 Stunden gerührt wird. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über lagnegiumsulfat getrocknet und auf ein gelbes Rückstandsöl, 2,9 g (90 %) 2-Butyl-3-(cyanomethyl)-5-methylindol eingeengt.
itvtfe Q; Herstellung von 2-Butyl-3-methylindol-3-easigsäure
2*9 g (0,0128 Mol) des Nitrile werden zu einer Lösung aus 11»53 g (0,205 Mol) Kaliumhydroxyd in 39 ml Wasser uad 64 ml Äthanol zugegeben und 16 Stunden unter einer Stickstoff-Schutzschicht am Rückfluß gehalten. Das R«ak-
*■ 16 -
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tionsgemisch wird mit 500 ml Wasser vermischt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einen kristallinen Rückstand, 3i1 g (90 %) eingedampft. Umkristallisation aus Petroläther ergibt 2-Butyl-5-methylindol-3-essigsäure, ]?p. 106 bis 1100C.
Unter Anwendung des durch Methode C wiedergegebenen Verfahrens nach Beispiel 1?» wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 2-Butyl-5-iaeth7lindols äquivalente Mengen eines Indols der Formel
eingesetzt werden, werden die in Tabelle II beschriebenen substituierten Indolessigsäuren erhalten.
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1294-3
At
Tabelle II Beispiel
R:
18 H 11-C3H7 H
19 H H-C3H7 5-CH3
20 H CH30(CHa)i- 5-CH3
21 H CIaCHCH2- H
22 H CH3S(CH2)ι- H
23 H · Cl3CCH2- H
24 H CP3CH2- H
25 H n-C3H7 6-CH3
26 H U-C3H7 5-CP3
27 CH3- H-C3H7 5-CP3
28 CH3- U-C3H7 H
29 H U-C3H7 5-Cl
30 H n-C-jHa 5-CPa
31 H - H-C4H9 5-CH3O(CHa)2
32 H ζ\ CH2O (CHa) a- 5-CHa
33 H ' H-C6Hi3- 5-CH3
34 H -CH2CH(CHs)2 5-CH3
35 rCH3 U-C3H7- 5-CH3
36 -CHa-CH=CH* n-C3H7-. 5-CH3
- 18 -
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Beispiel 37
Stufe A: Herstellung; von 2-(2-Hydroxyäthyl)-indol-3-acetonitril
Eine Lösung aus 1,0 g 2-(2-Benzyloxyäthyl)-indol-3-äcetonitril* die als ein Zwischenprodukt bei der Synthese der Verbindung gemäß Beispiel 32 erhalten wurde, in 35 ml Äthanol, wird in Gegenwart einer katalytischen Menge von 5 %-igem Palladium-auf-!-Kohle hydriert, Nach Filtration des Katalysators wird das Piltrat zur Trockene eingeengt ,und deiJRückstand aus 2-(2-Hydroxyäthyl)-indol-3-acetonitril wird gesammelt und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe B: Herstellung von 2-(2-acetonitril
200 mg 2-(2-Hydroxyäthyl)-indol-3-acetonitril, 250 mg Phosphortrichlorid und 10 ml Toluol werden unter Stickstoff 18 Stunden unter Kückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Eiswasser und Natriumcarbonat vermischt, Extraktion mit Chloroform ergibt das Produkt 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-acetonitril. ~
Stufe C; Herstellung von Methyl-2-(2-chloräthyl)-indo1-3-acetat
Eine eiskalte Lösung aus 220 mg 2-(2-0hloräthyl)-indol-3-acetonitril in 5 ml Methanol, das 0,05 ml Wasser. ent-?
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λθ
hält, wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 4-8 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd erhält man Methyl-2-(2-chloräthyl)-indol-3-acetat·
Stufe D; Herstellung von 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-fc essigsäure
100 mg Methyl-2-(2-chioräthyl)~indol-3-acetat werden durch Rückflußbehandlung in einem Gemisch aus 20 ml Benzol, 10 ml 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure während 3 Stunden hydrolysiert. Nach dem Kühlen wird die Benzolschicht zur Trockene eingedampft, und man erhält 2-(2-Chloräthyl)-indol-3-essigsäure,
Beispiel 38 2-(2-Bromäthyl)-indol-3-e8sig;säure
k Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 37, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten Phosphortrichlorids eine äquivalente Menge Phosphortribromid eingesetzt wird, wird 2-(2-Bromä'thyl)-indol-3-essigsäure erhalten.
Beispiel 39 Methyl-5--methyl-2-propylindol-3--acetat
2»776 g 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure werden unter Rühren zu einer Lösung aus 3 ml Acetylchlorid in 60 ml wasserfreiem Methanol, das bei 0 bis 7°C gehalten wird, gegeben, und die sich ergebende
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Lösung wird über Nacht bei O bis 7°C gehalten. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt und der Bückstand fraktioniert destilliert. Das Destillat (Fp. 132 bis 15O°C/O,3 mmHg) kristallisiert spontan und wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei 1,75 g Methyl-5-methyl-2-propylAndol-3-acetat, Pp. 75,5 bis 78°0 erhalten wird.
Beispiel 40 Oct.yl-5-methyi~2-'propylindol-»3-acetat
g (15nMol) 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure werden in 80 ml n-Octylalkohol eingerührt,und durch dieses Gemisch wird während 3 Minuten trockener Chlorwasserstoff eingeblasen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Überschüssiges Lösungsmittel wird unter hohem Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 1300C entfernt. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert,und man erhält Octyl-5-methyl-2-propylindol-3-acetat, Fp. 35 bis 370C.
Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 40, wobei jedoch anstelle des verwendeten Octanols und der 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure äquivalente Mengen an in Tabelle III wiedergegebenem Alkohol der formel ZH und einer 1-R1-2-R2-5-(oder 6-)-R5-Indol-3-essigsäure ein-
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206198S
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gesetzt werden, werden die gleichfalls in Tabelle III aufgeführten Z 1-R1-2-R2-5-(oder 6-)-R^-Indol-2-acetate erhalten.
- 22 -
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Tabelle III
ο
co
co
co
CH2COOH
Beispiel
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 5.2
R1
H H H H H H H
-CH3 H H
.CH2-CH^CH2 -C2H5
R:
U-C3H7
n-C3H7
η-C 3Η7
η-C3H7
U-C3H7
-(CHa)3OCH3
U-C3H7
H
5-CH3
H
5-CH3
5-CHa
5-CHa 5-CH3 5-CH3 5-CH3 5-CH3 '5-Ρ
H2COZ
0(CHa)2N(CHs)2
Fp. (0C) flüssig 74,5-76,5 flüssig flüssig
flÜSSig
62,5-64,0 67,5-69,5 flüssig
CH3
Tabelle III (Fortsetzung)
Beispiel
53
55
R1
CH2COOH
ZH
H H -CH3
-CH2CP3 5-CP3
-(CHa)3SCH3 6-CH3
5-CH2OCH3
CH3
to OO CO OO
CO
__v CO OO
12945
Beispiel 56
, 5-Nitro-2-propylindo1-3-essigsäure
Eine Lösung aus 11,76 g Natriumnitrat in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise unter Rühren zu einer in einem Eisbad bei 5°C gehaltenen Lösung aus 30 g 2-Propylindol-3-essigsäure in konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird eine halbe Stunde gerührt und in ^iswasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird in Äthylacetat gelöst, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, und der gummiartige Rückstand wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt ergibt nach Konzentrierung und Kühlung 4,32 g 2-Propyl-5-πitroindol-3-essigsäure. Nach. Eindampfung der Chloroformmutterlaugen erhält man einen pulverförmigen Rückstand, der nach Chromatographie auf einer Silicagelkolonne zusätzliche 9g der Nitroverbindung ergibt, Fp. 195 bis 2000C (36,2%).
Beispiel 57 2-Propionylindol-3-essigsäure
11,0 g Indol-3-essigsäure und 100 ml Propionylchlorid in 100 ml Diäthyläther werden zu 7,0 g fein gepulvertem Zinkchlorid zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird durch sorgfältige Zugabe von Wasser zersetzt,und das
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IG
rohe Produkt, das ausfällt, wird filtriert. Nach Um kristallisation aus Aceton-Petroläther erhält man 4»5 g (32 %) 2-Propionylindol-3-essigsäure, Pp. 226
bis 2280O.
Beispiel 38
Zu einer Lösung aus 1,8 g (0,0085 Mol) 3-Cyanomethyl-5-methyl-2-propylindol in 20 ml Methylcellosolve werden 1,1 g (0,017 Mol) pulverförmiges Natriumazid und 0,72 g (0,017 Mol) pulverförmiges Lithiumchlorid zugegeben, und die Suspension wird 114· Stunden am Rückfluß •gehalten und gerührt. Das Lösungsmittel wird in Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen und mit 12 n-KCl zur Zersetzung der Azidsalze behandelt. Ein Stickstoffstrom wird durch das Reaktionsgemisch geblasen, um Stickstoffwasserstoffsäure zu entfernen. Das ausgefällte Rohprodukt wird filtriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Das Produkt wird gereinigt, indem es in verdünntem Natriumhydroxyd gelöst wird und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt wird, wobei 0,5 g 5-(5-Methyl-2-propylindol-3-yl-methyl)-tetrazol, Pp. 183 bis 184-0G erhalten wird.
Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 58, wobei jedoch das dort verwendete 3-Cyanomethyl-5-methyl-2-propylindol durch äquivalente Mengen der in Tabelle IV wiedergegebenen 3-Cyanomethyl-5-R -2-R -1-R -indole ersetzt wird, werden die gleichfalls in Tabelle IV
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wiede^gegebenen 5-( !?-R5-2-R2-1 -R1 -indo1-2-ylmethyl) tetrazole hergestellt.
Tabelle IV
CH2CN
NaNa
LiCl
Beispiel R1
59 H
60 H
61 H
62 H
63 -CH3
6h -C2Hb
-NH sN
η-C4He
-CH2CF3
5-CH3 5-CH3
5-CF3 5-CH2OCH3 5-F
Es wurde festgestellt, daß die wirksamen Mittel des' Verfahrens der Erfindung in Standardlaboratoriumstieren myotonische Symptome erzeugen, die in zeitweiliger starrer Ausstreckung der Beine besteht, wenn das Tier gestört ist.
Die Verbindungen wurden anfangs hinsichtlich ihrer Eigenschaften als Gerüstmuskelstimulans bei Dosierungen
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Iff
von 32 mg/kg intraperitoneal (i.p.) geprüft. Wirksame Dosierungen (EDc0) wurden dann für aktive Verbindungen auf diesem Weg ermittelt und anschließend durch intravenöse (i.v.) und orale (p.o.) Verabreichung.
Obgleich die Toxizitätswerte nicht genau in allen Fällen bestimmt wurden, wurde während der EDc0-Bestimmungen keine Sterblichkeit beobachtet.
h Die für die i.p., i.v. und p.o. Verabreichungen ange-' wendeten Maßnahmen waren wie folgt:
Gruppen von männlichen Albinomäusen (Schweizer Stamm, Canadian Breeding Laboratories),die 18 bis 22 g wogen, wurden verwendet. Die Verbindungen wurden in 1 %-igem Methocel (Methylcellulose , 400 cP, 65 Hg) mit Hilfe eines Homogenisators suspendiert und i.v.,i.p. oder p.o. in einem Volumen von 0,2 ml/20 g Körpergewicht verabBicht.
Die bei Durchführung der obigen Maßnahme nach Verabreichung des Gerüstmuskelstimulan3 gemäß der Er- W findung erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die EDc0-Werte bei intravenöser, intraperitonealer und oraler Verabreichung im Bereich von 0,4 bis 71» 0,7 bis 30, 0,5 bis 14 mg/kg liegen.
Es ist zu bemerken, daß insofern als die wirksamen Mittel der Erfindung betroffen sind, keine anstössigen toxischen Symptome bei irgendeinem der Tiere bei den
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verwendeten Dosierungsmengen beobachtet wurde.
Die in dem Verfahren der Erfindung zu verwendende Menge an Muskelstimulans hängt vom Alter, dem Zustand, Gewicht und anderen für das zu behandelnde Lebewesen wichtige Faktoren ab und muß notwendigerweise vom Arzt oder dem Veterinär für jeden Patienten einzeln bestimmt werden. -Eine geeignete Einheitsdosierungs· form zur oralen Verabreichung ist in dem folgenden Beispiel wiedergegeben.
Beispiel 65 25 mg; an aktivem Bestandteil enthaltende Kapsel
Bestandteil mg/Kapsel
5-Methyl-27propylindol-3- 25
essigsäure ,
Maisstärke U.S.P. 10
Lactose 130 .
25 g 5-fflethyl-2-propylindol-3-essigsäure werden innig mit 10 g Maisstärke U.S.P. vermischt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln Nr.4 unter Anwendung üblicher bekannter Methoden eingefüllt, um orale Dosierungseinheiten herzustellen, die jeweils 25 mg 5-Methyl-2-propylindol-3-essigsäure enthalten.
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Beispiel 66
Injizierbares Präparat« das 10 mg aktiven Bestandteil enthält
Das %triumsalz der 5-Methyl-2~propylindol-3-essigsäure wird in pyrogenfreiem Wasser zuL einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst, und die erhaltene Lösung wird in pharmazeutische 1 ccm-Ampullen verteilt.
™ Die löslichen Salze können aus irgendwelchen pharma-. zeutisch verträglichen Materialien hergestellt werden, wie beispielsweise Natrium , Kalium , Ammoniak , Amine und dergleichen. Die aktiven Bestandteile können auch in wässrigen Suspensionen oder als die Procainsalze verabreicht werden, -^ie aktiven Bestandteile können auch in wässrigen Suspensionen als freie Säuren oder als die hierin beschriebenen Ester verabreicht werden*
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Claims (1)

1294-3 16. Dezember I970
Patentansprüche
1. Zubereitung zur Behandlung von Gerüstmuskelermüdbarkeit, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge eines Gerüstmuskelstimulans der Formel
CH2R
worin R
(1) einen Garbonylrest der Formel -COZ, worin
Z
(a) einen Hydroxyl-,
(b) niederen Alkoxy-,
(c) Di-(niediig-alkyl) aminomethyl-niedrig-, alkoxy-,
(d) Hydroxy-niedrig-alkoxy-,
(e) Phenyl-niedrig-alkoxy-,
(f) Nitrophenyl-niedrig-alkoxy-,
(g) HalOgenphenyl-niedrig-alkoxy-,
• (h) niederen Alkylphenyl-niedrig-alkoxy-r,
(i) niederen Alkoxy-niedrig-alkoxy-
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Phenoxy-, (k) Nitrophenoxy-, (1) Halogenphenoxy- oder (m) niederen Alkylpnenoxyrest darstellt,
W (2) einen Tetrazol-5-ylrest,
H1
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) einen niederen Alkyl- oder
(3) niederen Alkenylrest,
R2
(1) einen niederen Alkyl-,
(2) niederen Alkoxy-niedrig-alkyl-,
(3) niederen Alkylthio-niedrig-alkyl-,
niederen Halogenalkyl- oder (5) niederen AjLkylcarbonylrest, R5
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) einen niederen Alkyl-,
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(3) Halogen-niedrig-alkyl-, (4-) niederen Alkoxy-niedrig-alkyl-,
(5) Nitro- oder
(6) Halogenrest
bedeuten
und einenpharmazeutisch verträglichen Träger·
2. Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Muskelstimulans der Formel
worin R , R und R-^ die in Anspruch 1 angqcpbene Bedeutung besitzen.
Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Muskelstimulans der Formel
CH3-
mn
CH2CH2CH3
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206198S
Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Muskelstimulans der Formel
R:
CH2COZ
Ί 2 ί
worin R , R , R^ und Z die in Anspruch 1 an« gegebene Bedeutung besitzen.
5· Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Muskelstimulans der Formel
6.
worin R , R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Muskelstimulans der Formel
R;
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2 3
worin R und R^ niedere Alkylreste bedeuten, und Z die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besitzt*
7· Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch, ein Muskelstimulans der Formel
CH2COOH
worin R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
8. Zubereitung nach. Anspruch. 1, gekennzeichnet durch ein Muskelstimulans der Formel
CH3 v<\ r- CH2COZ
(CHs)2CH3
worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
9. Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Muskelstimulans der Formel
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CH3
10» Zubereitung nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekenn zeichnet, daß der Träger oral, intravenös oder intraperitoneal pharmazeutisch verträglich ist.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0186367A2 (de) * 1984-12-10 1986-07-02 Warner-Lambert Company Indolsäureverbindungen und ihre Anwendung als antiallergische Heilmittel

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0186367A2 (de) * 1984-12-10 1986-07-02 Warner-Lambert Company Indolsäureverbindungen und ihre Anwendung als antiallergische Heilmittel
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FR2081480B1 (de) 1974-08-30
US3689657A (en) 1972-09-05
NL7017489A (de) 1971-08-05
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FR2081480A1 (de) 1971-12-03
BE759744A (fr) 1971-06-02
IL35772A0 (en) 1971-02-25
ZA708144B (en) 1972-07-26
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GB1290795A (de) 1972-09-27

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