DE2357849A1

DE2357849A1 - Propanolaminderivate und arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2357849A1
Application number: DE2357849A
Authority: DE
Inventors: David Alexander Dr Cox; Allan Leslie Ham; Brian Arthur Wood
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1972-12-05
Filing date: 1973-11-20
Publication date: 1974-06-06
Also published as: IE38872L; CH591424A5; ES421182A1; JPS49100046A; IL43726A; IL43726A0; AU473444B2; FR2208668A1; FR2208668B1; CA1020946A; GB1398738A; BE808094A; LU68914A1; IE38872B1; NL7316652A; AU6298973A

Description

Die- Erfindung betrifft Propanoiaminderivate mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften, insbesondere neue Derivate von 1—Phenoxy-3—phenoxyäthylamino—2-propanolen, in denen die Phenyl gruppen der 1-Phenoxy- und 3-Phenoxyäthylaminosubstituenten eine Hydroxylgruppe (oder eine geschützte Hydroxylgruppe) bzw. eine 4-Carbamoylgruppe tragen. Solche Verbindungen besitzen die Eigenschaft, die ß-adrenergischen Rezeptoren zu blockieren und sind-wertvoll bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzleiden,, wie Angina pectoris oder Herzarrhythmien, sowie bei der Behandlung hypertonischer Zustände,

Die Verbindungen der Erfindung besitzen die allgemeine Formel I ".··"■--

0 — OTCHCH₁Ji-CH₀ CIT-O 21 Z\ 2

OH R

:2 ,

(D

CONH,

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F. U T S₁C II E BANK A C, TELE'

EC 93/9 O 813 POSTSCH ECCi- HAM BURC II73 3O

■ in der . .

R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe, wie nachfolgend definiert, bedeutet, R ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenoxyrest darstellt, und

2
R ein Wasserstoff atom, ein niederer Alkanoylrest oder eine Benzylgruppe ist;

die Carbonsäureester der Verbindungen der Formel (I), in der die 2-Hydroxygruppe mit einer niederen Alkansäure verestert

die Kondensationsprodukte derjenigen Verbindungen der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom ist, mit Formaldehyd oder einem aliphatischen Aldehyd mit bis zu 5 C-Atomen.; sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon.

In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und der Ausdruck "nieder" bezeichnet einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy— oder Alkenoxyrest oder eine Alkansäure mit bis zu 4 C-Atomen. Bei den genannten Resten kann es sich um geradkettige oder verzweigtk'ettige Alkyl-, Alkenyl—, Alkoxy— oder Alkenoxyreste handeln.

Bei den Aldehydkondensationsprodukten der Verbindungen.der Formel I handelt es sich um Oxazolidine der allgemeinen Formel II·

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, die durch Kondensation von Verbindungen der Formel I, in der

ρ
R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Formaldehyd oder einem

aliphatischen Aldehyd, R^CHO, der bis zu 5 C-Atonie enthält, entstehen.

Stellt R in der Formel I eine Schutzgruppe für eine Hydroxyl-

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gruppe dar, so handelt es sich bei der Gruppe OR um eine Gruppe, die leicht der Hsrdrolyse oder Hydrogenolyse unterliegt, wobei, R zum Seispiel- ein Aryl -nie der alkyl-, Pormyl-, ITiederalkanoyl-, Aryl-niederalkanoyl-, Aroyl-, - Niederalkyl-sulfonyl—, Aryl-iaiederälkyl-sulfonyl-, Arylsulfonyl - oder Tetrahydfopyranylrest ist. In denjenigen der vorgenannten Reste, die eine. Arylgruppe enthalten, -bedeutet die letztere die Phenylgruppe oder eine durch einen oder mehrere "Substituenten aus der Gruppe Haiogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste und Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe. .

Säuren, aus denen pharmazeutisch verträgliche Additionssalze der erfindungsgernaßen "Verbindungen hergestellt werden lcönnen, sind diejenigen, die nicht-toxische, -pharmazeutisch.verträgli-. ehe Anionen enthaltende'Additionssalze bilden, wie Hydrochloride, Hydrobroinide, Hydrojodide, Sulfate oder Bisulf ate, Phospha-' te oder saure Phosphate, Acetate, Maleate, Pumarate, Lactate, Tartrate, Citrate, Glueonate, Saccharate oder p-Toluolsulfon3.te (Salze). . ' ;

Die Verbindungen der Erfindung können auf verschiedeiieii "legen, einschließlich der nachfolgend angegebenen, hergestellt werden.:

(1) Eine Epoxy verbindung der Formel

in, der R eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird mit eineia Amin der Formel

0-CH₀CH₀-MHR²

/H_KCQ

-.-·-■ -.-· -.-., ο- ■■■■■" ■ .... -^: .. -.-■ -■■■ (vorausgesetzt, dai3 S kein niederer Alkarxo.ylre.st. ist) in etv/a äquimolaren Anteilen oder gegebenenfalls in Gegenwart von, über

2 ' ■'-*■'-

schüssigen Amin, wenn R ein V/ass erst off atom darstellt,

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setzt. Die Reaktion kann, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden, und das Rohprodukt wird durch Filtration oder Abdampfen des Lösungsmittels zur Trockne isoliert. Das Produkt kann dann gereinigt v/erden durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wobei man die freie Base erhält, oder durch Auflösen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Diäthyläther, und Ausfällung als geeignetes Salz, zum Beispiel als Hydrochlorid, Fumarat, Maleat oder Oxalat, durch Zusatz der geeigneten Säure, vorzugsweise gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, gefolgt von der Isolierung des Niederschlags durch Filtration und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel. Man kann auch in einigen Fällen, wenn das rohe Salz als Mittel zur Ge-winnung des Produkts in fester Form hergestellt worden ist, dieses durch Suspendieren in einem geeigneten basischen Medium wieder basisch machen, zum Beispiel mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, und die. erhaltene freie Base durch Filtration sammeln und zur Reinigung Umkristallisieren.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Epoxyverbindung läßt sich leicht aus dem entsprechenden Phenol der Fornel

RO'

in der R eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellt, durch Umsetzung mit Epichlorhydrin in wässriger Natriumh/dro— xidlösung herstellen, und das monogeschützte Dihydroxybenzol selbst läßt sich entweder durch selektive Monoschützung des entsprechenden Dihydroxybenzole oder durch Monoschützung unter Bildung beider Isomerer, sowie anschließende Trennung der Isomeren durch herkömmliche Methoden herstellen. (2) Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, können aus 'denjenigen Verbindungen, in denen R eine Schutzgruppe' für eine Hydroxylgruppe darstellt, durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse der Gruppe OR, je nach Zweckmäßigkeit,'

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hergestellt werden.

Von den vorstehend beispielhaft genannten Resten R,ist ein Aryl-niederalkylrest durch katalytisch^ Hydrierung entfernbar,' zum Beispiel unter Verwendung eines Pailadium-auf-Holzkohle-Katalysators mit der freien Base oder dem Salz, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in wässriger Essigsäurelösung, wobei die Hydrierung vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei niedrigem Druck, zum Beispiel bei 4,2 'kg/cm , durchgeführt wird. Das Produkt, kann dann isoliert werden durch FiI-trier'en der Reaktionslösung zur Entfernung des Katalysators,. Eindampfen des Filtrats zur Trockne und Reinigung na^ch dem vorstehend beschriebenen Verfahren. Durch die gleiche Methode wird die Benzylgruppe von Verbindungen.der Formel I entfernt,

2
in denen zusätzlich R eine Benzylgruppe darstellt.

Die verbleibenden Reste R, die beispielhaft vorstehend-, genannt sind, können durch Hydrolysemethoden entfernt werden, die im allgemeinen am. besten durch Refluxieren einer sauren, wässrigen Lösung der entsprechenden Verbindung für eine Zeitdauer

■ ■ -zu ■

von wenigen Minuten bis einigen Stunden, nach Maßgabe der Natur des Restes R, durchgeführt werden.
(3) Ein Amin der Formel ■"■"■* ·

-CH CHCH₀NHR²

^Δ\ ^z oder

OH

H₀NCO

(vorausgesetzt, daß in jedem Fall R keine Niederalkanoylgruppe darstellt) wird mit einer Verbindung der Formel

bzw.

CONH

wobei Z ein Halogenatom oder eine andere geeignete "austretende" Gruppe darstellt (definitionsgemäß handelt, es sich um eine Gruppe, die leicht durch eine stärker· nukleophile Gruppe ersetzt werden kann, wobei ein Beispiel für eine solche "austre-

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.tende Gruppe" eine Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel eine Benzolsulf onyloxy - oder p-Toluolsulphonyloxygruppe ist), durch Erhitzen, entweder gegebenenfalls in Gegenwart eines Überschusses an Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, oder in äquimolaren Anteilen in Abwesenheit eines Lösungsmittels, oder in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie vorstehend be-

umset^i.
schriebenj/Das Rohprodukt kann isoliert werden durch Filtration oder Eindampfen des Piltrats zur Trockne, oder in. einigen Fällen durch Suspendieren des Feststoffs in einem geeigneten Medium,' wie wässriger NatriumMcarbonatlösung, und Isolieren des Niederschlags. Die Reinigung kann dann wie bei Methode (1) erfolgen.

(4) Diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoff atom darstellt, können auch durch Umsetzung eines Amins der Formel

mit einem Aldehyd der Formel

,.O-CH-CKO

zu der entsprechenden Schiffsehen Base umgesetzt werden, die dann in Gegenwart eines Katalysators', zum Beispiel Platin, hydriert oder mit Natriumborhydrid reduziert wird . Das Produkt kann isoliert werden durch. Filtration zur Entfernung des Katalysators und anderer restlicher Feststoffe, Eindampfen des FiItrats zur Trockne und Reinigung wie in Methode (1).

- Wenn die Hydrierung angewendet wird, kann dies die hydrogenolytische Spaltung der Gruppe OR bewirken, sofern"R einen Aryl— niederalkylrest, zum Beispiel eine Benzylgruppe, darstellt, wo-

■ ρ bei man· eine Verbindung der Formel I erhält, in. der R und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen. Die Bedingungen werden

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sorgfältig danach, ausgewählt, ob die hydrogenolytische Spaltung erwünscht ist oder /verhindert werden soll. Γ "

(5) Verbindungen der Formel I, in der R eine Schutzgruppe für . eine Hydroxylgruppe darstellt„können, aus .denjenigen. Verbindungen, in denen R ein. Wasserstoff atom bedeutet, nach verschiedenen Methoden, nach Maßgabe der- Natur des Restes R, hergestellt werden." Handelt es sich zum Beispiel bei R um einen Aryl-nie~ ■ der alkyl-., Niederälkyl-sulf önyl-, Aryl-riiederalkyl-sulfonyl- oder Arylsulfonylresty so stellt ein geeignetes Reagens das Halogenid, zum Beispiel' das Chlorid, des. Restes R dar. Die Niederaikanoyl-, Aryl-niederalkanoyl- und Aroylreste werden zweckmäßig mittels ihrer Halogenide, zum Beispiel.der Chloride, oder ihrer Säureanhydride eingeführt. Ist es erwünscht >^c die phen-üli— sehe Hydroxylgruppe in eine Formyloxygrupp©- uinz-uwande-l^a, Solist die Verwendung eines NiederalkylfOrmiatsv'^zurfr Beispiel¹ Athylformiat, geeignet. Schließlich kann die TetrahydrOpyranyloxy- gruppe durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Dihydropyran, unter wässrig-sauren Bedingungen, gebildet werden, so daß die Additionsreaktion bewirkt wird.

Wird ein Säurehalogenid von RH verwendet, so wird!dieses zweckmäßig in ^äquiiaolareni Anteil mit dem .Natriumderivat der phenolisehen Verbindung der Formel I umgesetzt, so daß, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, und/oder die sekundäre Hydroxylgruppe nicht verestert wird, die entsprechenden sekundären Amino- und/oder sekundären Hydroxylgruppen· nichcTaagegriffen werden.

Alternativ hierzu können diese letzteren.Gruppen durch Verwendung der Aldehydkondensationsprodukte der Formel II in den Reaktionen, die in.Anwesenheit von Säurehaiogehiden oder —anhy— driden verlaufen, geschützt werden, wobei anschließend die ' ' ' Schutzgruppe wieder abgespalten wird.

(6) Dfe^c?ÄldehydkoMensationsprodukte de'i Verbindungen der For^-^f mel I,"kn- der R^ ein Wasserstoffatom ist, können durch * mit Formaldehyd oder dem entsprechenden Aldehyd R-CHO in Verdünnuhgsriiittel oder Lösungsmittel,, wie !"thänol, vorzugsweise

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in Gegenwart eines sauren Katalysators, zum Beispiel Salzsäure oder Essigsäure, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, hergestellt werden. Das in der Reaktion gebildete Wasser kann durch azeotrope Destillation mittels eines Schleppmittels, zum Beispiel Benzol, entfernt v/erden.

Im Fall der Verbindungen der Formel I, in der R eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellt, können die Bedingungen für die Oxazolidinbildung auch vorteilhaft zur Entfernung. des Restes R durch Hydrolyse sein. Dieser Möglichkeit muß man Rechnung tragen, wenn man die Kondensationsreaktion durchführt, und die Bedingungen entsprechend einstellen, wenn es erwünscht ist, nicht gleichzeitig die hydrolytische Spaltung zu bewirken.

Die Oxazolidine der Formel II, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, können in diejenigen Verbindungen, in denen R eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellt, durch zu den in Methode (5) beschriebenen analogen Verfahren umgewandelt werden.

(7) Ester der Verbindungen der Formel I, sowie Verbindungen der

2
Formel I, in der R einen" Niederalkanoy3.rest bedeutet, können durch. Acylierung der freien Hydroxylgruppe bzw. der sekundären Aminogruppe in herkömmlicher Weise mit dem entsprechenden Säurechlorid oder -anhydrid hergestellt werden.

Verbindungen -der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, können zu denjenigen Verbindungen, in denen R einen Niederalkanoylrest bedeutet, unter diesen gleichen Bedingungen umgewandelt werden, und wenn es erwünscht ist, diese Reaktion nicht auch zu bewirken, sollten die Bedingungen entsprechend eingestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i β ό i e 1 1

(A) Ei]Te Löeorrr voη 1-1,5 g 4~Benzyl oxy--2-methylphenol in wässrigem

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Natriumhydroxid (2,7 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser) wird unter Rühren bei Raumtemperatur langsam mit 50 ml Epichlorhydrin versetzt. Das Rühren "bei Raumtemperatur wird noch 2 Tage fortgesetzt. Nachdem man die organische Schicht von der wässrigen Schicht abgetrennt hat, wird letztere' mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht und die Methylenchloridlösung werden nach dem Vereinigen mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Nach dem. Lösen des Öls in Athj^lacetat wirtl die erhaltene Lösung in Gegenwart von Natriumhydroxid-Pellets einige Stunden heftig gerührt. Schließlich wird das Gemisch filtriert, und das Filtrat wird in Vakuum eingedampft. Hierbei erhält man 16 g 1-(4—Benzyloxy-2-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan -

als bewegliches Öl, /l ^⁴ °^C 1,5778.

(B) Ein Gemisch aus* 11g 1-(4-Benzyloxy-2~m.ethylphenoxy)-2,3-epoxypropan (Produkt von (A)), 11 g 1-Benzylamino-2-(4-carbaraoylphenoxy)-äthan tind 100 ml /ithanol wird 7 Tage unt.er Rückfluß gehalten. Anschließend wird das Äthanol durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und das-erhaltene Öl wird in der geringstmöglichen Menge Äthanol gelöst. Beim Behandeln dieser Lösung mit ätherischer Oxalsäurelösung fällt ■ das Oxalat von N-M-(A-Benzyl oxy—2-methylphenoxy)-2-hydrOxypropylJ-N-[_2-(4-carbamoylphenoxy)-äthyIj-benzylamin aus. Der Niederschlag wird nach dem Filtrieren aus Methanol kristallisiert. Man erhält 2 Fraktionen des Produkts mit einer Gesamtausbeute von 14 g. Die reinere, zweite Fraktion (9g) besitzt einen Schmelzpunkt von 109 bis 115 ⁰G. _: . . ,'·■·-

Beispiele 2 .

Eine Lösung von 9 g der zweiten Fraktion des Produkts von Beispiel 1 in 100 ml einer 50^igen y/ässrigen- Essigsäu'relösung wird über einem 5/£ig@n Palladiuin-auf-Holzkohle-Katalysator bei einem Druck von 4,2 kg/cm und einer Temperatur von 60 °0 der Hydrierung unterworfen, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung im. Vakuum eingedampft, wobei man ein kaut-

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schukartiges Produkt erhält, das anschlieilend in Methanol gelöst und durch Versetzen mit überschüssiger wässriger Salzsäure in das Hydrochlorid des Produkts überführt wird. Das Geraisch ; wird durch Eindampfen im. Vakuum auf konzentriert. V/ährend dieses Vorgangs fällt das Salz aus, das weiße Produkt wird durch Filtration abgetrennt imd aus !!ethanol umlcristallisiert. Hierbei erhält man 2,3 g 4-|_2-(3-{4-Hydroxy-2-met3i:/lphenox^;}-2-hydroxy7 propyl-amino )-äthoxy|J -benzamid—hydrochlorid-monohydrat vom P. 188 bis 189 ⁰C

Analyse:

CHN

gef.: 55,6 6,6 6,7

ber. für C H N₂O..HCl.H₃O: 55,0 6,6 6,8

Die Verbindungen der Erfindung existieren in D- und L-optisch aktiven, isomeren Formen, und die Erfindung umfaßt diese Formen ebenso v/ie die Racemate. Es können die allgemeinen Methoden., ausgehend von einem Epoxid oder einem Propan-2-ol-Derivat angewendet werden, um die optisch aktiven Isomeren unter Verwendung der entsprechenden Enantiomeren als Ausgangsmaterialien herzustellen. Alternativ hierzu kann das racemische Produkt jeder der vorgenannten Methoden nach bekannten Verfahren, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation eines unter Verwendung einer optisch aktiven Säure gebildeten Säureadditionssalzes, gespalten v/erden.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als ß-adrenergische Blocker zeigt sich durch ihre Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests :

(a) Hessen und Vergleichen der Inhibierung der durch Brenzkatechinanin hervorgerufenen Veränderungen an. isolierten Lleerschweinchen-Atria und -Trachea;

(b) Messen und Vergleichen der durch Isoprenalin beim, narkotisierten LIe er schweinchen hervorgerufenen Unterdrückung der

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Tachykardie und der Relaxation der Trachea; und (c) Messung der durch. Isoprenalin beim Hund (bei Bewußtsein) hervorgerufenen Unterdrückung der Tachykardie.

Bei dem Test (a) v/erden die isolierten Meerschweinchen-Atria und -Trachea in kontrollierter, physiologischer, flüssiger Umgebung elektrisch stimuliert, und der Einfluß zugesetzter steigender Mengen an Adrenalin zu der flüssigen Umgebung auf die Geschwindigkeit und Kraft der Kontraktion der Atria und des Isoprenalins auf den Grad der Relaxation der Trachea wird gemessen. Anschließend wird die Testverbindung der flüssigen Umgebung bei verschiedenen Konzentrationen zugesetzt, und .der Einfluß des zugesetzten Adrenalins bzw. Lsoprenalins wird erneut gemessen* Diejenigen Konzentrationen d.er Test verbindung, die eine 50£i'ge Inhibierung der Wirkungen des Adrenalins und Isoprenalins ergeben, werden dann berechnet und als Maß für ihre. Aktivität- hinsichtlich der myokardialen bzw. peripheren ß-Rezeptoren genommen. ■

Beim. Test (b) werden Blutdruck, Herzfrequenz und Druck innerhalb eines Segments der Trachea eines mit einer zur Verhinderung der spontanen Atmung ausreichenden Menge Pentobarbitonnatrium narkotisierten Meerschweinchens gemessen, während die künstliche Atmung mit konstanter Geschwindigkeit direkt über die Lunge aufrechterhalten wird. Isoprenalin wird in einer Standaiddosis von 0,5 ^ig intravenös injiziert, um Tachykardie hervorzurufen, eine Relaxation der Trachea zu bewirken und den Blutdruck zu erniedrigen. ' Die Fähigkeit der Testverbindung, die Tachykardie zu unterdrücken und/oder antagonistisch auf die Relaxation der Trachea und/oder den Blutdruckabfall, hervorgerufen durch das Isoprenalin, zu wirken, wird dann gemessen, indem man die Testverbindung vor den.Isoprenalin injiziert. ' . ' '

Bei dem Test (c) wird Hunden bei Bev/uStaein intravenös eine Dosis von 0,125 bis 0,25 ng/kg oder oral von 0,5 bis /J -mg/kg verabreicht, und der Einfluß einer Isopreiialiiireizung auf die

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Herzfrequenz wird geraessen. Die Herzfrequenzen werden vor Lind bis zu 30 Minuten nach der Verabreichung aufgezeichnet, anschließend erhalten die Hunde eine subkutane Isoprenalin-Reizung. Der Grad der Isoprenalin-induzierten Tachykardie wird in 1 5-I.linut=en- Int ervall en registriert.

Bei der Verabreichung in der Humanmedizin bei der Behandlung von Herzleiden, wie Angina pectoris oder Herzarrhythmien., wird angenommen, daß die oralen Dosen der meisten aktiven Verbindungen der Erfindung ira Bereich von 0,3 bis 6,5 mg/kg/Tag und bei der Behandlung hypertonischer Zustände im Bereich von 2 bis 15 mg/kg/Tag, verabreicht in 3 oder 4 Teildosen pro Tag, liegen. Es kann angenommen werden, daß die Dosismengen bei intravenöser Verabreichung etwa bei 1/10 dec oben Genannten,bei einer Einzeldosis pro Tag liegen. So könnten für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) einzelne Tabletten oder Kapseln 5 bis 350 mg aktive Verbindung und intravenöse Dosierungen 2,5 bis 100 mg, in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, enthalten.

Die Verbindungen der Erfindung können allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der nach Maßgabe der beabsichtigten Verabreichung und der Standarderfordernisse der Pharmazeutik ausgewählt wird. Die Verbindungen können zum Beispiel oral in Form von Tabletten, die Trägerstoffe, wie Stärke

enthalten
oder Lactose^ oder in Kapseln, entweder allein oder im G-enisch mit Trägerstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Farbmittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, zum Beispiel intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, zum Beispiel ausreichende !!engen an Salzen oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isοtonisch zu machen.

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Claims

in der

-R ein Wasserstoffätom" oder eine Schutzgruppe- für eine Hydroxylgruppe, wie vorstellend definiert., bedeutet, . R ein Halogenatom oder.einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenoxyrest darstellt, und

2 ·
R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkanoylrest oder eine Benzylgruppe ist;

die Carbonsäureester der .Verbindungen der Formel (i), in der die 2-Hydroxygruppe mit einer niederen Alkansäüre verestert

ist; ·■-'"■-

die Koiidensationsprodukte derjenigen Verbindungen der For- ■ mel (i), in der R ein Wasserstoffatom- ist, mit Formaldehyd oder einem aliphatischen Aldehyd mit bis zu 5 C-Atomen; sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe, die durch R wiedergegeben wird, eine Aryl-niederalkyl-, Förmyl-, Niederalkanoyl-, Aryl-niederalkanoyl-, Aroyl-, Mederalkyl-DUlfonyl-, Arylniederaikyl-sulfonyl-, Ar^flsulfonyl- oder Tctrahydropyranylgruppe ist. .
3. 4-1_2-.( 3-{,4-Hydroxy-2-methylphenoxyJ-2—hydroxypropylamino)-äthoxyj-benzaraid und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. . ·
4. N-|j-(4-Benzyloxy-2-raethylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-L2-

(4-carbar.105rlpheri.0xy)-äthylj -beiizylämin und seine pha,i"mazeutisch vorträgliehen Säur eadditioris sal ze. .

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5. Phaxniazeutische Präparate, enthalt end eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und pharmazeutische

Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel, . ·

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