DE1770595B2 - 2-(N-Isopropyl aminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivateund deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze - Google Patents

2-(N-Isopropyl aminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivateund deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze

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Description

2. 2 - (N - Isopropylaminomethyl) - 6 - hydroxymethyl - 7 - nitro - 1,2,3,4 - tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft 2-(N-Isopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate der allgemeinen Formel
O2N H CH2-N CH3
40
45
in der R eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. Diese Verbindungen besitzen eine verbesserte antischistosome Wirksamkeit und sind deshalb zur Behandlung von Schistosomiasis geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden 6-Me- thylchinoline oder ein l-Acyl-2-cyano-6-methyl-!,2-dihydrochinolinderivat katalytisch hydriert und einen oder mehrere der nachfolgenden Schritte in beliebiger Reihenfolge durchfuhrt:
a) Hydrolysieren der Acylgruppe,
b) Nitrieren,
c) wenn R die Hydroxymethylgruppe ist, Unterwerfen der Verbindung, in der R die Methyl- gruppe ist, unter eine fermentative Oxydation
in Gegenwart eines geeigneten Mikroorganismus, um die Oxydation der Methylgruppe zu bewirken,
d) Einführung der Isopropylgruppe in die Aminomethylgruppe,
e) Bildung der pharmazeutisch vertraglichen Salze.
Die erfindungsgemäße Verbindung, in der R die Methylgruppe bedeutet, läßt sich aus 6-Methylchinolin-2-Carbonsäure herstellen, indem man 1. die Säure in das entsprechende Amid überfuhrt durch Umsetzung des Säurecblorids mit Isopropylamin unter wasserfreien Bedingungen, 2. die Amidcarbonylgruppe und den Chinolinheteroring mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid und anschließender katalytischer Hydrierung reduziert und 3. nitriert.
Wenn das Säurechlorid verwendet wird, läßt es sich in situ dadurch herstellen, daß man die Carbonsäure in einem Lösungsmittel wie Äther löst und anschließend einen Überschuß von Thionylchlorid zusetzt. Nachdem man das dabei entstehende Gemisch etwa ',2 Stunde bei Raumtemperatur stehenließ, wird das Lösungsmittel unter Partialvakuum entfernt, und das feste Säurechloridderivat liegt in der Form vor, in der es für die nächste Stufe verwendet wird, die unmittelbar anschließend folg:. Das Säurechlorid wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Toluol gelöst, und das Aminreagens wird danach in Form einer geeigneten Lösung desselben zugesetzt. Auf ähnliche Weise läßt sich zur Herstellung des Säurechlorids Phosphorpentachlorid verwenden, wobei es anschließend wie oben beschrieben behandelt wird.
Das Amid wird durch übliches Aufarbeiten gewonnen. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, abgetrennt und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das organische Lösungsmittel entfernt, und man erhält das gewünschte Produkt. Um in der nächsten Stufe die Amidcarbonylfunktion in eine Methylengruppe überzuführen, kann eine übliche Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Die Reduktion läßt sich dadurch durchführen, daß man das Amid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan löst und anschließend die Lösung langsam einer aufgeschlämmten Suspension von Lithium-Aluminiumhydrid in wasserfreiem Dioxan zugibt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch etwa 5 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, gekühlt und der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser, das vorsichtig zugesetzt wird, zersetzt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum bis zur Trockne destilliert. Das als Rückstand erhaltene öl, das das Amin darstellt, wird dann in Methanol gelöst und in Gegenwart von Raneynickel auf übliche Weise hydriert. Durch die katalytische Hydrierung wird der Heteroring im Chinolinkem reduziert und auf übliche Weise aufgearbeitet, wobei man das Tetrahydrochinolin erhält. Anschließend wird die Nitrierung durchgeführt, beispielsweise durch Zugabe des Tetrahydrochinolins zu eineir gerührten konzentrierten Schwefelsäure, die durch Eis auf 0° C gehalten wird, und Behandeln der Lösung mit einer 10% igen Lösung von gefrorener Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure, die tropfenweise unter Kühlung auf 5° C zugesetzt wird. Das gewünschte 7-Nitroderivat wird dann durch übliche Methoden gewonnen.
Die erfindungsgemäße Verbindung, in der R die Methylgruppe bedeutet, läßt sich auch aus dem 2,6-Dimethylchinolin herstellen, indem man 1. unter Bildung
der entsprechenden 2-Halagenmethylverbindung halogeniert, 2, letztere mit Isopropylamin umsetzt, 3, den Chmolinheteroring mittels katalytischer Hydrierung reduziert und 4. nitriert. Die erfindungsgemäße Verbindung, in der R die Methylgruppe bedeutet, läßt sich außerdem aus dem o-Methylchinolin^-carboxaldehyd herstellen, indem man 1, in Gegenwart von Isopropylamin hydriert, 2. den Chinolinheteroring mittels katalytischer Hydrierung reduziert und 3. nitriert,
Die 2-Formylverbindung läßt sich auf ähnliche Weise mit Isopropylamin umsetzen und mittels Hydrierung über einem Katalysator, wie Raneynickel, Platinoxyd (Adams Katalysator) oder 5%igem Palladium auf einem Bariumsulfatkatalysator reduzieren. Die kombinierte Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie absoluter Alkohol, durchgeführt. Das dabei erhaltene Produkt wird durch Reduktion in das 2-Aminomethyltetrahydrochicolin übergeführt, wobei man mit Raneynickel hydriert und nitriert.
Die erfindungsgemäße Verbindung, in der R die Hydroxymethylgruppe bedeutet. läßt sich durch fermentative Oxydation der Verbindung herstellen, in der R die Methylgruppe bedeutet, wobei ein geeigneter Mikroorganismus verwendet wird, um die Oxydation der Methylgruppe zu bewirken.
Der Mikroorganismus Aspergillus Sclerotiorum Huber (erhältlich "om Centralbureau voor Schimmelcultures. B^arn, Holland) der im Beispiel 2 verwendet wurde, um die Oxydation der erfindungsgemäßen 6-Methyl-Verbindung in die 6-Hydroxymethylverbindung zu bewirken, erv ies sich als besonders geeignet, jeodch ist zu erwarten, daß sich auch andere Mikroorganismen gleichfalls als geeignet erweisen.
Säuren, aus denen sich pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze herstellen lassen, sind solche, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, in denen pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten sind, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Maleate, Fumarate, Lactate, Tartrate, Zitrate, Glukonate, Saccharate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und Pamoate. Die überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze wird zweckmäßigerweise durchgeführt, indem man eine alkoholische Lösung, die das 2-(N-Isopropylaminomcthyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolin als freie Base enthält, mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge einer geeigneten Säure versetzt. Die dabei entstehende Lösung wird anschließend vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand (das Säureadditionssalz) wird umkristallisiert, filtriert und getrocknet. Nachdem im Molekül zwei Stellen sind, an denen Salzbildung stattfinden kann, ist es möglich, das Mono- oder Disalz herzustellen, wobei die Art des Endproduktes von der Menge an zugegebener freier Säure abhängt. Jedoch können verschiedene Faktoren die Bildung von Disalzen in
ίο bestimmten Fällen ausschließen.
Auf Grund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung des Tetrahydrochinolinkerns können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der optisch aktiven isomeren D- oder L-Form vorliegen. Nach dem vorstehenden Verfahren werden die racemischen dl-Gemische hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen Schistosoma mansoni bei Versuchstieren bei niedrigen Dosierungen wirksam, beispielsweise werden Mäuse und Affen erfolgreich behandelt, nachdem man ihnen oral oder parenteral Dosierungen verabreicht hat, die zwischen 25 und 200 mg/kg in einer Einzeldosis oder bis zu 7 Tagesdosen liegen.
Die Wirkung der Verbindungen wird durch ein Verfahren ermittelt, bei dem die Bewegung ausgewachsener Schistosomen von ihrem normalen Sitz in den Mesenterialvenen in die Leber, hervorgerufen durch chemotherapteutisch wirksame Verbindungen, festgestellt wird. Dieses Verfahren wird von
O. D. S t a η d c η in »Experimental Chemotherapy« (Herausgeber R. J. S c h η i t ζ er und F. H a w k i η g), Bd. I, S. 752 und 753. beschrieben.
Im vorliegenden Fall wurden 3 bis 4 Wochen alte weiße Mäuse percutan mit 150 Cercarien von Schistosoma mansoni (Ostafrikanischer Stamm) infiziert. 9 bis 10 Wochen nach der Infektion wurden die zu prüfenden Verbindungen oral oder intraperitoneal verabreicht, bei einer Giunddosierung von 25mg1cg täglich 4 Tage lang, oder 50 mg/kg in einer einzelnen
40. Dosis. Die Wirkung wurde 24 Stunden nach der letzten Dosis der Mehrfachdosierung oder 72 Stunden nach der Einfachdosis ermittelt. Es wurden tote Mäuse seziert, um die Würmer aus den Mesenterialvenen, der Leberpfortader und aus den Venen innerhalb der
45. Leber zu gewinnen. Die proportionale Bewegung der Würmer von der Pfortader und den Mesenterialvenen zur Leber bildeten die Basis für die Bewertung.
Die Ergebnisse von entsprechenden Vergleichsversuchen sind in der folgenden Tabelle zusammen- gestellt.
Orale Wirksamkeit gegenüber dem ostafrikanischen Stamme Arusha Chini von S. mansoni in Mäusen
Verbindung
ED,» bei Verabreichung an
5 aufeinanderfolgenden Tagen
Einzcjgubc
(mg/kg/Tag)
Gesiimldosis
(mg/kg)
ED5n bei
Verabreichung
als Einzeldosis
(mg/kg)
LD5n oral
von Mäusen
(mg/kg)
Verbindung von Beispiel 1
Verbindung von Beispiel 2
Hycanthon
l-(2-Diäthylaminoäthylamino)-4-(hydroxymethyl)-
thioxanthen-9-on
Lucanthon
l-(2-DiäthylaminoäthyIamino)-4-methylthioxanthen-9-on
17
17
30
189
85
85
150
945
22
21
46
110
470
1300
900
500
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich allein oder im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Trh'ger verabreichen, Viele der pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind unlöslich im Wasser, jedoch erwiesen sich Methansulfanate als höchst wasserlöslich.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1. 314 g (2MoI) 2,6-Dimethylchinolin wurden in einem Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und 200 g Natriumcarbonat wurden zugesetzt, gerührt und auf 60" C erhitzt. Die Wärmequelle wurde entfernt, und es wurde Chlor in die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 300 bis 400 cm3/ Min. eingeführt und die Temperatur auf etwa 600C gehalten. Nach 51 % Stunden war die Reaktion beendet, und das Produkt begann aus der Lösung auszukristallisieren. Das Reaktionsprodukt wurde dann gekühlt und in 1 1 2 n-Salzsäure geschüttet. Die organische Schicht wurue abgetrennt und dreimal mit 1 1 2 η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureschichten wurden mit 500 cm3 Methylendichlorid gewaschen und dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, worauf sich 2-Chlormethyl-6-mcthylchinolin als blasser matter Feststoff abschied. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhielt man 348 gdes Produktes !Schmelzpunkt 108 bis 110 C.
2. 250 g des Produkts (1) wurde über einen Zeitraum von 1Z2 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 1,2 1 Isopropylamin in 1,25 1 Brennspiritus zugesetzt und eine weitere Stunde gerührt. Nachl8stündigern Stehen wurde die Lösung mit Holzkohle behandelt und filtriert. Es wurde dann zu einer dicken Einschlämmung eingedampft, und anschließend wurde das Produkt zwischen I 1 Wasser und 1 1 Methylendichlorir1 aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 500 cm3 Methylcndichlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 2-Isopropylaminomethyl-6-methylchinolin als schwarzes öl; Ausbeute 249 g.
3. 235 g des Produktes (2) wurden in 1,4 1 Brennspiritus gelöst und in Gegenwart von Raneynickel bei einem Druck von 52,7 kgem2 und einer Temperatur von 75° C hydriert. Die Hydrierung war nach 2l/2 Stunden beendet. Nach dem Filtrieren und Kühlen auf 00C wurden über einen Zeitraum von ',2 Stunde 120 cm3 konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Falls notwendig wurde weiteres Lösungsmittel zugesetzt und der Niederschlag abfiltricrl und mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet, worauf man 300 g 2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-1.2,3,4-letrahydrochinolinhydrogensulfat als weißen amorphen Feststoff erhielt; Schmelzpunkt 145 bis 1581C.
4. 253 g des Produktes (3) wurden tropfenweise zu 500 cm·1 konzentrierter Schwefelsäure, die auf einem Eisbad gekühlt war, gegeben, und während der Zugabe wurde gerührt. Das Gemisch wurde anschließend vorsichtig auf 200C erwärmt und bildete eine klare Lösung, wurde anschließend nochmals auf einem Eisbad unter 5" C abgekühlt und mit einer 10%igen Lösung von 1 Mol Salpetersäure pro Mol des Produktes (3) in konzentrierter Schwefelsäure behandelt, die tropfenweise zugesetzt wurde, um die Temperatur unter 5" C zu halm. Nach weitcrem 3stündigem Rühren auf dem Eisbad winde die I ösunp auf l/s gegossen und mit I0n-Natronlauge neutralisiert. Das Produkt schied sich als ein orangefarbiges öl zusammen mit Natriumsulfat ab und wurde abfiltriert. Das orangefarbige ölige Produkt wurde in Methylen-
dichlorid extrahiert, eingedampft, in Äthylacetat wieder gelöst, getrocknet, eingedampft und dann durch übliche Verfahren in das Maleat übergerührt. Nach Kristallisation aus Brennspiritus wurden 144 g 2-Isopropy lam inomethy 1 - 6 - methyl - 7 - nitro -1,2,3,4 - tetra-
hydrochinolinhydrogenmaleat als dunkelbraune Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184° C erhalten.
Analyse für
Gefunden
berechnet
C 57,06, H 6,50, N 11,14%;
C 57,01, H 6,60, N 11,08%.
Das Tartrat und Hydrochiorid des vorstehenden Produktes wurden dadurch hergestellt, daß man die freie Base mit einein Überschuß an Weinsäure in Äthylacetat gelöst bzw. 5 r Salzsäure behandelte. Das Hydroiientartrat hatte einen Schmelzpunkt von 229 bis 230 "C.
Analyse für C16H24N3O5.
Gefunden ... C 56.61, H 6,79. N 12,22%:
berechnet ... C 56.80, H 7,10, N 12,42%.
Das Hydrochiorid hatte einen Schmelzpunkt von 268CC.
Analyse für C14H22N3O2Cl.
Gefunden ... C 55,65, H 7,42, N !3,72%,
berechnet ... C 56,08, H 7,35, N 14,02%.
Das Methansulfonat des vorstehenden Produktes wurde dadurch hergestellt, daß man die freie, in Äthanol gelöste Base mit 1 Äquivalent Methansulfonsäure versetzte, mit wasserfreiem Äther verdünnte und auf Eis kühlte, wonach ein Salz ausfiel, das einen doppelten Schmelzpunkt bei \ίύ bis 1330C besaß, sich wieder verfestigte und bei 160 bis 163" C wieder schmolz.
Analyse für C15H25N3O5S.
Gefunden ... C 50.19, H 7,07, N 11.64%;
berechnet ... C 50,10, H 7,01, N 11,70%.
Beispiel 2
I. Vier Gärbehälter wurden jeweils mit 2 1 des nachfolgenden Mediums gefüllt und 35 Minuten bei einem Druck von 1,05 kg/cm2 sterilisiert.
Sojabohnenmehl 5 g
Glukose 20 g
NaCI 5 sz
K2HPO4 5 g
Hefeextrs'a 5 g
Leitungswasser aufzufüllen auf 11
Der pH-Wert wird mit Schwefelsäure auf 6,5 e.ingestellt.
Die Gärbehälter wurden mit 7,5 Volumprozent einer 24 Stunden alten Kultur von Aspergillus sclerotiorum Huber inoculiert, die bei 22°C in 50 cm3 Portionen des oben beschriebenen Sojabohnen-Glukose-Mediums in 300-cm3-Erlcnmeyerkolben, die auf einer Schüttelvorrichtung montiert waren und sich etwa mit 230 UpM drehten, gezüchtet worden waren. Die inoculicrlcn Gärbehälter wurden bei 1380 UpM
gerührt, und jeder wurde mit 1 1 Luft pro Minute und bei einer Temperatur von 28° C 47 Stunden lang belüftet. Falls erforderlich, wurde ein Siliconantischaummittel zugesetzt. Nach Ablauf der 47 Stunden war der pH-Wert der Gärbrühe auf 6,8 bis 6,9 gestiegen. Es wurde Schwefelsäure zugesetzt, die steril gehalten worden war, um den pH-Wert auf 6,5 wieder einzustellen.
2. 0,75 g des Produktes des Beispiels 1 als Hydrogenmaleat, gelöst in 75 cm3 sterilem Wasser, wurde jedem der 4 Gärbehälter zugesetzt, und das Rühren und Belüften wurde weitere 23 Stunden fortgesetzt. Die gesamte Gärbrühe von allen Behältern wurde zusammengeschüttet, der pH-Wert mit Natriumhydroxyd auf 8 eingestellt, und die dabei erhaltenen 8,2 1 Gärbrühe wurden extrahiert, indem man sie mit 16,4 1 Methylenchlorid heftig 10 Minuten lang rührte. Der Lösungsmittelextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne bei einer Temperatur unterhalb 40° C eingedampft (Trockengewicht 5,567 g).
3. Der dunkelbraune Rückstand von (2) wurde viermal bei Raumtemperatur mit Methanol extrahiert,
wobei die Lösung von dem unlöslichen Stoff abdekantiert wurde. Die vereinigten Methanolextrakte 25 Analyse für ( mit einem Gesamtvolumen von etwa 200 cm3 wurden Gefunden filtriert und mit 3 g Natriumborhydrid behandelt, berechnet
das portionsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren zugegeben wurde, um die eventuell vorliegende 6-Formylverbindung zur 6-HydroxymethyI-verbindung zu reduzieren. Man ließ die Methanollösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und verdünnte sie anschließend mit 1 1 Äther. Die Lösung wurde viermal mit 500 cm3 Wasser gewaschen, und die dabei entstehende blaßgelbc ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äthet wurde durch Vakuumdestillation auf einem Wasserbad von einer Temperatur von 40°C entfernt. Der Rückstand wurde in etwa 75 cm3 Isopropanol bei 50°C gelöst, filtriert, um eventuell vorliegende unlösliche Teilchen zu entfernen und über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Das Produkt wurde gesammeil und im Vakuum getrocknet, worauf man 0,5 g des 6-Hydroxymethyl - 2 - isopropylaminomethyl - 7 -nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als blaßgelbe Kristalle erhielt. Schmelzpunkt 147 bis 149°C. Aus den Mutterflüssigkeiten der Umkristallisierung wurden weitere 0,5 g des rohen Stoffes erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 1,0 g (0,0036 Mol) von 3,0 g (0,0079 Mol) des Ausga.ngsmaterials, d. h. 45% der theoretischen Menge
C 59,93, H 7,84, N 14,82%;
C 60,15, H 7,58, N 15,04%.
409528/451

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, 2 - (N - Isopropylaminomethyl) - 7 - nitro -1,2, 3,4 - tetrahydrochinolinderivate der allgemeinen s Formel
    O2N H CH2-N
    in der R eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
DE1770595A 1967-06-10 1968-06-07 2-(N-lsopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze Expired DE1770595C3 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB26893/67A GB1166538A (en) 1967-06-10 1967-06-10 Substituted Tetrahydroquinolines
US73285068A 1968-05-29 1968-05-29
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