DE2461861A1

DE2461861A1 - 8-hydroxycarbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2461861A1
Application number: DE19742461861
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Shigeharu Tamada; Kaoru Tanimura; Shiro Yoshizaki
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-01-31
Filing date: 1974-12-30
Publication date: 1975-08-07
Also published as: FR2271821A1; GB1496769A; GB1496874A; FR2274303A1; GB1496766A; FR2271821B1; FR2274303B1; GB1496872A; US4022776A; DE2461596A1; FR2259610B1; FR2259610A1; US4026897A

Description

8 MÖNCHEN 86,

SIEBERTSTRASSE 4 PHONS-149 75

DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSlUS

PATENTANWALT

' J>0. Dezember 1974

u.Z.: L 150 (Vo/kä)
Case: 0-2-13600 C

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.,
Tokyo, Japan

¹¹ 8-Hydroxycarbostyril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Bekanntlich befinden sich unter den Carbostyril-Deri\^aten wertvolle Arzneistoffe. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind in Journal of Medical Chemistry, Bd. 15, Nr. 3 (1972), Seiten 260 bis 266, JA-OS Nr. 38 789/1971 und CA. Bd. 62 (1965) , 16212e beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 8-Hydroxycarbostyril-Derivate zu schaffen, die wertvolle Arzneistoffe sind und als ß-Rezeptorenblocker eingesetzt werden können. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

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Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet unverzweigte'oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für die Aralkylreste sind die Benzyl-, of-Methylbenzyl- , o(, ⁰^ -Dimethylbenzyl- , Pheiiäthyl- und &,Of -Dimethylphenäthylgruppe. Spezielle Beispiele für die Cycloalkylreste sind die Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Spezielle Beispiele für die heterocyclischen Reste sind die Pyrrolidino-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperidinyl-, Morpholino-, Morpholinyl-, Piperazino- und Piperazinylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe. Beispiele für diese substituierten heterocyclischen Reste sind die 2-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino- und N-Methylpiperazinogruppe. Das Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom sein.

Die Salze der Verbindungen leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab. Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Ascorbinsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus 8-Hydroxycarbostyril nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

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OH H . XCH₂CO H

(V)

(VII)X(C)

COCH₂X

XCH₂CO
• 0

(IV )

HN

?^H R

CHCH₀N

(III)

OH

(I)

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■· - 4 -

1 2

R /. R und X haben die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 8-Hydroxycarbostyril der Formel VII ist eine bekannte Verbindung, die nach dem von
G.R.Pettit et al., J. Org. Chem., Bd. 33 (1968), S. 1089 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.

Wie in dem Reaktionsschema erläutert ist, kann das 5-Halogenacetyl-8-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel IV nach
einem der Verfahrenswege (A), (B) + (B¹) oder (C) + (C¹) hergestellt werden.

Im Verfahrensweg (A) wird 8-Hydroxycarbostyril mit einem
Halogenacetylhalogenid in einem einstufigen Verfahren in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator zur Verbindung IV umgesetzt. Im Verfahrensweg (B) + (B¹) entsteht zunächst das
neue 8-Halogenacetoxycarbostyril der allgemeinen Formel V,
bei dem die Halogenacetylgruppe umgelagert wird. Im Verfahrensweg (C) + (C) entsteht: zunächst ein neues 5-Halogenacetyl-8-halogenacetoxycarbostyril der allgemeinen Formel VI, das anschließend zur Abspaltung der 8-Halogenacetylgruppe der Hydrolyse unterworfen wird.

In der Praxis verläuft die Umsetzung von 8-Hydroxycarbostyril mit dem Halogenacetylhalogenid nach allen drei vorstehend beschriebenen Reaktionswegen. Deshalb wird als Reaktionsprodukt ein Gemisch der Verbindungen .der allgeme inen Formel IV, L_ V und VI erhalten. Bei verhältnismäßig niedrigen Reaktions-

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temperaturen ist das Reaktionsprodukt ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V mit einer geringen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel VI, während bei verhältnismäßig hohen Reaktionstemperaturen das Reaktionsprodukt ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und VI mit einer geringen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel V ist. Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, V und VI aus dem Reaktionsprodukt kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch fraktionierte ümkristallisation.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird nach beendeter Umsetzung das verwendete Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand auf zerstoßenes Eis gegossen. Die entstandenen Kristalle werden mit heißem Wasser oder kaltem Methanol gewaschen. Unlösliche Verbindungen werden aus Methanol umkristallisiert. Es wird das S-Halogenacetyl-e-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel IV erhalten. Die Methanolmutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es wird das 8-Halogenacetoxycarbostyril der allgemeinen Formel V erhalten. Die Acetonmutterlauge wird sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert. Es wird das S-Halogenacetyl-S-halogenacetoxycarbostyril der allgemeinen Formel VI erhalten.

Die S-Halogenacetyl-e-hydroxycarbostyrile der allgemeinen Formel IV werden sodann mit einem sekundären oder tertiären organischen Amin der allgemeinen Formel III in Gegenwart oder Abwe-

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senheit eines Lösungsmittels zu den neuen 5-Aminoacetyl-8-hydroxycarbostyrilen der allgemeinen Formel II umgesetzt, die hierauf zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend näher erläutert.

Die Halogenatome in den verfahrensgemäß eingesetzten Halogenacety!halogeniden können Fluor-,Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Chloracetylchlorid wird bevorzugt.

Beispiele für verwendbare Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Eisen{III)-chlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid und Bortrifluorid. Aluminiumchlorid wird bevorzugt. Das Molverhältnis von Katalysator zu 8-Hydroxycarbostyril beträgt im allgemeinen 2 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise 3 : 1 bis 6:1. Die Acylierung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, sie verläuft jedoch glatter in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Diäthyläther und Dioxan. Schwefelkohlenstoff ist bevorzugt. Das Lösungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 20, vorzugsweise von 2 bis 10 Volumteilen pro Volumteil der Reaktionsteilnehmer verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Die Reaktionen (A) und (B) werden unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Das Halogenacetylhalogenid wird in mindestens L_äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 20 Mol, _j

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insbesondere 2 bis 10 Mol pro Mol 8-Hydroxycarbostyril eingesetzt. Die Reaktion verläuft bei Temperaturen von Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C) bis 150 C. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 80 C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, sie beträgt gewöhnlich. 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden.

Die Reaktion (B¹) ist als Fries-Umlagerung bekannt. Sie kann unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktion (A) durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft in Gegenwart von nicht-umgesetz-' tem Halogenacetylhalogenid. Es wurde festgestellt, daß die Ge-' genwart von Halogenacetylhalogenid die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel IV verbessert.

Die Reaktion (C) wird ebenfalls unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Reaktion (A). Die Reaktion (C-¹) wird unter Verwendung einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser oder eines niederen aliphatischen Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt. Die Menge der verwendeten Base oder Säure hängt von ihrer Art ab. Beispielsweise werden Salzsäure oder Natriumhydroxid in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 150 C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 5 Stunden. Vorzugsweise wird die Verseifung bei Verwendung einer Base bei _j·

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Temperaturen von 0 bis 40⁰C und bei Verwendung einer anorganischen Säure bei Temperaturen von 70 bis 100 C durchgeführt.

Spezielle Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten Amine der allgemeinen Formel III sind Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, sek.-Butylamin und tert.-Butylamin, Cycloalkylamine, wie Cyclobutylamin, Cyclopentylamin und Cyclohexylamin, Aralkylamine, wie Benzylamin, «(-Methylbenzy larain, tf, <Y-Dimethy lbenzy lamin, Phenäthylamin-und or, <X -Dimethy lphenä thy lamin, sowie unsubstituierte und substituierte heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin und N-Methylpiperazin.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Aminen der allgemeinen Formel III kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, da das Amin selbst als Lösungsmittel dienen kann. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan und Diäthyläther, Ester, wie Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Nitrile, wie Acetonitril. Bevorzugt werden Äthanol und Isopropanol. Das Amin der allgemeinen Formel III wird in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 10 Mol pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel IV eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtem-L_ peratur des Reaktionssystems, vorzugsweise bei Temperaturen ·

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von 40 bis 10O⁰C, und bei Drücken von Atmosphärendruck bis 10 at durchgeführt.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann mit üblichen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder üblichen Hydrierungskatalysatoren, wie Palladiummohr, Platinschwarz, Palladium-auf-Kohlenstoff,'Raney-Nickel oder Platinschwarz, und Wasserstoff erfolgen. Die vorgenannten Reduktionsmittel werden im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Atmosphärendruck in einem Lösungsmittel unter Kühlung bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise 20 bis 50 C, durchgeführt. Bei Verwendung von Natriumborhydrid wird als Lösungsmittel vorzugsweise Wasser oder ein aliphatischer Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, verwendet. Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel ist das Lösungsmittel vorzugsweise ein nicht-wäßriges Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran in wasserfreier Form.

Zur katalytischen Hydrierung wird der Metallkatalysator in einer Menge von etwa 0,05 bis 1 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt. Die Hydrierung wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Xthanol oder Isopropanol, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150 C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 120⁰C, und vorzugsweise ■ unter Schütteln des Reaktionssystems in Wasserstoff atmosphäre ■'

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_ ic -

bei Drücken von Atmosphärendruck bis 100 at, vorzugsweise Atmosphärendruck bis 50 at,durchgeführt. Bei Atmosphärendruck wird die Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb 50 C und beim Arbeiten unter Druck bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur durchgeführt.

1

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R Wasserstoffatome bedeuten, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden, in der entweder R

2
oder R eine Benzyl- oder Of-Methylbenzylgruppe darstellt.

Während der katalytischen Hydrierung wird die Benzyl- oder Of-Methylbenzylgruppe abgespalten, und es entsteht die Verbin-

1 2 dung der allgemeinen Formel I, in der R und R Wasserstoff atome bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner durch Dehydrierung der entsprechenden 3,4-Dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel VIII

)H

(VIII)

1 2

hergestellt werden, in der R und R die vorstehende Bedeutung haben.

Die Dehydrierung kann in an sich bekannter Weise (1) unter l_ Verwendung von Dehydrierungsmitteln, wie Chloranil (Tetra-

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chlor-1,4-benzochinon) oder Dichlordicyan-1,4-benzochinon,

(2) mit dehydrierenden Metallkatalysatoren, wie Palladiummohr, Platinschwarz, Platinoxid oder Raney-Nickel oder

(3) unter Verwendung von Dehydrierungsmitteln, wie Schwefel oder Selendioxid, durchgeführt werden. Bevorzugt sind die Verfahren (1) und (2). Die Dehydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Phenäthol oder Chlorbenzol, niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, Äther, wie Dioxan, Ketone, wie Aceton, Wasser und Essigsäure. Vorzügsweise wird die Dehydrierung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Dehydrierungssystems, insbesondere bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Reaktionszeit kann etwa 10 bis 30 Stunden betragen. Im allgemeinen wird das Dehydrierungsmittel in einer Menge von 1 bis 5 Mol und der metallische Dehydrierungskatalysator in einer Menge von 0,5 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VIII eingesetzt.

Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Aceton, mit mindestens äquimolaren Mengen der Säure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer,Salze wertvolle ß-Rezeptoren-■ blocker, die somit als Bronchodilatoren zur Erweiterung der j_ peripheren Gefäße und zur Behandlung von Hochdruck, insbeson7 _j

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dere zur Behandlung von Bronchialasthma^ eingesetzt werden können.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die nachstehend aufgeführten Verbindungen und ihre Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleate, Fumarate und Oxalate. 5—(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril, 5-(l-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril, 5- (l-Hydroxy-2-tert.-butylamino) -äthyl-8-hydroxycarbostyril., 5-/Ϊ -Hydroxy-2- (o( -methylbenzylaminojj'-äthyl-e-hydroxycarbostyril,

5-/l-Hydroxy-2-( (X, 0( -dimethylphenäthylaminoLZ-äthyl-S-hydroxycarbostyril,

5-(l-Hydroxy-2-piperidino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril, 5-(l-Hydroxy-2~morpholino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril, 5- (l"~Hydroxy-2-benzylamino) -äthyl-8-hydroxycarbostyril, 5-/"I-Hydroxy-2- (l-phenäthylamino)_7-äthyl-8-hydroxycarbostyril und 5-(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie können daher in vier optisch aktiven Formen auftreten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

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B e i S ρ i e I 1

Eine Lösung von 27 g 8-Hydroxycarbostyril und 37 ml Chloracetylchlorid in 250 ml Nitrobenzol wird unter Rühren mit 85 g Aluminiumchlorid versetzt und 20 Stunden auf 70 C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml lOprozentiger Salzsäure versetzt und das Nitrobenzol durch Dampfdestillation abgetrennt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und mit 300 ml heißem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 14,0 g SrChloracetyl-e-hydroxycarbostyril als hellgelbe Kristalle vom F. 285 bis 287°C (Zersetzung) erhalten.

Bei -spiel "2

20 g Aluminiumchlorid werden mit 5,0 g 8-Hydröxycarbostyril gründlich vermischt. Sodann werden unter Eiskühlung 10 g Chloracetylchlorid eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 40 bis 45 C umgesetzt. Es bildet sich das 8-Chloracetoxycarbostyril. Hierauf wird das Gemisch 3 Stunden bei 70 C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,6 g S-Chloracetyl-e-hydroxycarbostyril als hellgelbe Kristalle vom F. 285 bis '287°C (Zersetzung).

Eine Probe des intermediär gebildeten 8-Chloracetoxycarbostyrils wird aus Aceton umkristallisiert. Die hellgelben Kristalle schmelzen bei 248 bis 25O°C unter Zersetzung.

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Beispiel 3

Eine Lösung von 0,5 g 8-Hydroxycarbqstyril und 1,5 g Chloracetylchlorid in 20 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Eiskühlung portionsweise mit 2 g Aluminiumchlorid versetzt. Nach gründlichem Rühren wird das Gemisch langsam erwärmt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden nichtumgesetztes Chloracetylchlorid und Schwefelkohlenstoff abdestilliert, und der Rückstand wird mit zerstoßenem Eis versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,45 g 8-Chloracetoxycarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 248 bis 251°C.

Beispiel 4

10 g 8-Chloracetoxycarbostyril werden mit 20 g Aluminiumchlorid und 10 g Chloracetylchlorid versetzt und 1 Stunde auf 7 5 bis 85°C erhitzt. Sodann wird das Gemisch noch warm auf zerstoßenes Eis gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 3,7 g S-Chloracetyl-S-hydroxycarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 285 bis 287°C (Zersetzung).

Beispiel 5

Eine Lösung von 7,3 g 8-Hydroxycarbostyril und 12,5 g Chloracetylchlorid in 70 ml Nitrobenzol wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 30 g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 6 Stunden auf 50 bis 55 C erwärmt und gerührt und anschließend in Eiswasser eingegossen. Die ent-, standenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen _j

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und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 3,5 g 5-Chloracetyl-8-chloracetoxycarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 239 bis 241°C (Zersetzung).

Beispiel 6

Ein Gemisch von 1,7 g S-Chloracetyl-S-chloracetoxycarbostyril und 50 ml lOprozentiger Salzsäure wird 2 Stunden auf 95 bis 100⁰C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g 5-Chloracetyl-&-hydroxycarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 285 bis 286°C (Zersetzung). · ·

Beispiel?

Ein Gemisch von 2,5 g S-Chloracetyl-e-chloracetoxycarbostyril in 30 ml Sprozentiger Kalilauge wird 30 Minuten auf 20 bis 25°C erwärmt und gerührt. Sodann wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure unter Kühlung auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g S-Chloracetyl-e-hydroxycärbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 285 bis 287°C (Zersetzung).

Beispiel 8

Ein Gemisch von 4,5 g 8-Hydroxycarbostyril und 10 g Chloracetylchlorid wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 20 g Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird sodann 8 Stunden auf 55 bis 60°C erwärmt und gerührt. Es bildet sich l_ das S-Chloracetyl-e-chloracetoxycarbostyril. Das Reaktions-' ;

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geraisch wird mit 40 ml 5prozentiger Kalilauge versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g 5-Chloracetyl~8-hydroxycarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 285 bis 286 C (Zersetzung).

wird
Ein Teil des Reaktionsgemisches/vor der Zugabe der Kalilauge

entnommen und in Eiswasser eingegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wird das 5-Chloracetyl-8-chloracetoxycarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 238 bis 241°C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 9

Eine Suspension von 12,6 g S-Chloracetyl-e-hydroxycarbostyril in 130 ml Isopropanol wird unter Rühren tropfenweise mit 25,15 g Isopropylamin versetzt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden bei 55 bis 60 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid (Volumenverhältnis 1:1) umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g S-Isopropylaminoacetyl-S-hydroxycarbostyril-hydrochlorid in hellgelben Kristallen vom F. 286 bis 288°C (Zersetzung).

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Beispiel 10

Eine Suspension von 8,0 g S-Chloracetyl-e-hydroxycarbostyril in 100 ml Äthanol wird unter Rühren tropfenweise mit 10 g tert.-Butylamin versetzt und anschließend 5 Stunden auf 55 bis 60°C erwärmt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines Volumens eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,1 g 5-tert.-Butylamino-

-hydrochlorid
acetyl-8-hydroxycarbostyril/in hellgelben Kristallen vom

F. 291 bis 293°C (Zersetzung).

Beispiel 11

Eine Suspension von 4,3 g" S-Chloracetyl-e-hydroxycarbostyril in 50 ml Äthanol wird unter Rühren tropfenweise mit 5 g sek.-Butylamin versetzt und anschließend 5 Stunden auf 60 bis " 65 C erwärmt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus einem Gemisch gleicher Volumteile Methanol und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g 5-sek.-Butylaminoacetyl-e-hydroxycarbostyril-hydrochlorid in hellgelben Kristallen vom F. 289 bis 291°C (Zersetzung).

Beispiel 12

Eine Suspension von 10 g S-Chloracetyl-e-hydroxycarbostyril in 50 ml Benzol wird mit 10 ml Piperidin versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird L_ das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Benzol sowie mit _j

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50 ml Isopropanol gewaschen. Das unlösliche Produkt wird in 150 ml 2prozentiger Salzsäure gelöst und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 g weißes, amorphes 5-Piperidinoacetyl-e-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-hemihydrat vom F. 239 bis 241° C (Zersetzung).

Beispiel 13

Eine Suspension von 10 g S-Chloracetyl-e-hydroxycarbos'cyril in 60 ml Benzol wird mit 9 ml Morpholin versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert, in 60 ml Isopropanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die salzsaure Lösung wird im Eisbad abgekühlt und die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Die Kristalle werden in 20 ml Wasser gelöst,

wird
die Lösung/mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8,0 eingestellt und im Eisbad gekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g weißes, amorphes S-Morpholinoacetyl-e-hydroxycarbostyril vom F. 238 bis 239,5°C (Zersetzung)'.

Beispiel 14

15 g S-Chloracetyl-e-hydroxycarbostyril werden mit 120 ml Benzylamin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die nach Zusatz von Petroläther entstandene Fällung wird durch Zusatz von verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung zur Abtrennung von unlöslichen Stoffen filtriert. Die salzsaure Löl_ sung wird abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rück- _j

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- 19"-

stand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 16,4 g S-Benzylaminoacetyl-e-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 274 bis 279°C (Verfärbung und Zersetzung).

B e i s p' i e 1 15

Eine Lösung von 10 g S-Chloracetyl-B-hydroxycarbostyril in 50 ml Äthanol wird tropfenweise mit 25 g 1-Phehäthylamin versetzt und 4 Stunden auf 50°C erwärmt und gerührt. Danach wird das Äthanol abdestilliert, die entstandene Fällung abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und in Tsopropanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 1/3 des Ursprungsvolumens eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 9,8 g 5-(l-Phen-* äthylaminoacetyl)-e-hydroxycarbosty.ril-hydrochlorid vom F. 246 bis 249°C.

Beispiel 16

5 g S-Chloracetyl-S-hydroxycarbostyril werden mit 40 ml 1,1-Dimethylphenäthylamin versetzt und 5 Stunden unter Lichtausschluß bei Raumtemperatur gerührt. Die beim Zusatz von Petroläther zum Reaktionsgemisch entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und in einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol gelöst und von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 6,1 g 5~(1,1-Dimethylphenäthylaminoacetyl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-hemihydrat vom F. 246 bis 247°C (Verfärbung und

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Zersetzung).

Beispiel 17

Eine Lösung von 1,0 g S-Isopropylaminoacetyl-e-hydroxycarbostyril-hydrochlorid in 40 ml Wasser wird mit 0,5 g Palladiumauf-Kohlenstoff versetzt und in Wasserstoffatmosphäre bei 35 bis 40°C geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und mehrmals zur Trockene eingedampft, um das Wasser vollständig abzutrennen. Sodann wird der Rückstand aus Aceton sowie aus einem Gemisch gleicher Volumteile Äthanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,4 g hellgelbes amorphes 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril~hydrochlorid vom F. 210 bis 212°C (Zersetzung).

Beispiel 18

Eine Lösung von 2,0 g S-sek.-Butylaminoacetyl-e-hydroxycarbostyril in 100 ml Methanol wird unter Kühlung und Rühren portionsweise mit 0,8 g Natriumborhydrid versetzt. Sodann wird das Gemisch 15 Minuten in der Kälte und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml Äthanol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Sodann wird der Rückstand in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Äthanol auf einen L_ pH-Wert von 7 bis 8,5 eingestellt. Die entstandene Fällung wird ·

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— 2 T ~

abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml wasserfreiem Äthanol extrahiert und in den Extrakt wird wasserfreies Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Sodann wird der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g hellgelbes amorphes 5-(l-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril-dihydrochlorid-monohydrat vom F. 143 bis 144°C (Zersetzung) . .

Beispiel 19

Eine Lösung von 1,5 g S-tert.-Butylaminoacetyl-S-hydroxycarbostyril in 100 ml Methanol wird unter Eiskühluhg und Rühren portionsweise mit 0,7 g Natriumborhydrid versetzt. Sodann wird das Gemisch weitere 15 Minuten in der Kälte und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 18 aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 0,9 g hellgelbes amorphes 5-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid vom F. 242 bis 244°C (Zersetzung) erhalten.

B e i s ρ i e 1 20

Eine Lösung von 2,0 g S-Piperidinoacetyl-e-hydroxycarbostyrilhydrochlorid in 200 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 2,0 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt, 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 30 ml

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Äthanol gelöst. Die Lösung wird von unlöslichen Stoffen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Diese Maßnahmen (Auflösen in Äthanol, Filtrieren und Eindampfen) werden dreimal wiederholt. Der schließlich erhaltene Rückstand wird in Aceton unter Erwärmen gelöst, und die beim Abkühlen entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g weißes amorphes 5- (l-Hydroxy-2-piperidino) -äthy 1-8-hydroxyσα^οε tyril-hydrochloride 1/2-hydrat vom F. 146 bis 148°C (Zersetzung).

Beispiel 21

Eine Lösung von 1,0 g 5-Morpholinoacetyl-8-hydroxycarbostyril in 100 ml Methanol wird mit 1,2 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Äthanol gelöst und die Lösung von unlöslichen Stoffen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Diese Maßnahmen (Auflösen in Äthanol, Filtrieren und Eindampfen) werden dreimal wiederholt. Der schließlich erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 20 ml einer wäßrigen Natriumbicarbcnatlösung digeriert. Lösliche Verbindungen werden abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und unter Erwärmen in Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die l_ beim Abkühlen entstandene Fällung wird abfiltriert. Ausbeute _j

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0,6 g weißes amorphes 5- (1-Hydroxy-2-morpholine)) -äthyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-1 1/2-hydrat vom F. 157 bis 158,5°C (Zersetzung).

Beispiel 22

Eine Lösung von 5 g S-Benzylaminoacetyl-e-hydroxycarbostyril in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 3 g Natriumborhydrid versetzt und sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und die entstandene Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Die Kristalle werden mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden sodann mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g weißes amorphes 5-(l-Hydroxy-2-benzylamino)-äthyl-e-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-dihydrat vom F. 120 bis 121°C.

Beispiel.23

Eine Lösung von 1 g 5-(1-Phenäthylaminoacetyl)-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol schwach alkalisch eingestellt. Sodann werden unter Eiskühlung und Rühren portionsweise 0,5 g Natriumborhydrid eingetragen. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde L_ bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit konzentrierter Salz- ·'

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säure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in wasserfreiem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Äthanol auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, und die Kristalle werden mit Wasser gewaschen, in Isopropanol gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,77 g weißes amorphes 5-/1-Hydroxy-2-(1-phenäthylamino)/™ äthyl-S-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-dihydrat vom F. 162 bis 164°C.

Beispiel 24

Eine Lösung von 0,Sg S-Benzylaminöacetyl-S-hydroxycarbostyri1-hydrochlorid-monohydrat in 50 ml Wasser wird mit 0,1 g Platinoxid versetzt und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 24 Stunden in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,25 g weißes, amorphes 5-(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid vom F. 261 bis 262 C (Zersetzung).

Beispiel 25

Eine Lösung von 1,5g 5~(1,1-Dimethylphenäthylaminoacetyl)-8~ hydroxycarbostyril· in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 1 g Natriumborhydrid versetzt und an- _j'

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schließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen ρΗτ Wert von 1 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Lösung von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Isopropanol gelöst. Die Isopropanollösung wird eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt.

Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aceton werden 1,4 g weißes, amorphes 5-/2-(1,1-Dimethylphenäthylamino)-l-hydroxyy-äthyl-S-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-

dihydrat vom F. 167 bis 168 C (Verfärbung und Zersetzung) erhalten. ·

Beispiel 26

2,2 g 5-(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 20 ml Xylol werden mit 2,5 g Chloranil versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand gründlich mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Danach wird der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g 5-(l-Hydroxy-2-amino)-athyl-8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid vom F. 261 bis 262°C (Zersetzung).

Beispiel 27 Ein Gemisch von 4,3 g 5-/I-Hydroxy-2-(1,1-dimethylphenäthyl-

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,;:,ji_:^:i';'i;itiijl· .

amino )7-äthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochloriddihydrat, 200 ml Wasser und 0,9 g Natriumhydroxid wird mit 4,3 g Raney-Nickel versetzt und 15 Stunden auf 80°C erhitzt. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 2,6 g 5~/l-Hydroxy~2-(1,l-dimethylphenäthylamino)Jf-äthyl--8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 167 bis 168°C (Zersetzung).

Auf die gleiche Weise wird das 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-e-hydroxycarbostyril-hydrochlorid vom F. 210 bis 212 C (Zersetzung) hergestellt=

Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung als ß-Rezeptorenblocker wurde folgendermaßen bestimmt:

Männliche erwachsene Bastardhunde mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg wurden durch intravenöse Gabe von Natriumpentobarbital in einer Dosis von 30 mg/kg anästhetisiert. Die Hunde wurden auf ihrem Rücken festgeschnallt und sodann intubiert und nach der Methode von Konzett-Rössler, Arch, exper. Path. Pharmak., Bd. 195 (1940), Seiten 27 bis 40 und 71 bis 74, künstlich beatmet. Das künstlich eingestellte Atemzugvolumen in der Zeiteinheit wurde mit einem Pneumotachometer gemessen, um den Brcnchialwiderstand zu bestimmen. Die Werte wurden auf einem Polygraph registriert.

In den Versuchen wurde Histamin als Bronchoconstrictor in einer l_ Dosis von 10 mg/kg sowie 1 Minute vor der Verabfolgung des Hi- j

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stamins eine wäßrige Lösung der zu untersuchenden Verbindung in verschiedenen Dosen durch die Vena phemorales verabfolgt. Während des Versuchs wurde Natriumpentobarbital mittels einer automatischen In f-us ions pumpe in einer Dosis von 4 mg/kg infundiert, um die Spontanatmung zu unterbinden und die Anästhesiebedingungen über die Versuchsperiode konstant zu halten. Die verwendeten Verbindungen, die Dosen und die Werte für den Bronchialwiderstand sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I Bronchialwiderstand, %

Dosis, ft"/kg

.. .Q₇QjL Q^m L·^ L·^ I^IL 3^L XSL~ 3£L ΙΩΩ

5-(l-Hydroxy-2-iso- · 5,5 27,7 66,6 Ö3.3 100 propylamino)-äthyl- '

8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid

5-(l-Hydroxy-2-tert.- 73 35 5 7g."6 90,4 lOO" butylamino)-äthyl-8- ^; ^{l (} ' hydroxycarbostyrilhydrochlorid

5-A-Hydroxy-2.-(o(. A - -33 20,0 47,5 07,Ö 100

dimethylphenäthyl-

amino )J^-äthy 1-8-

hydroxycarbostyril- .

hydrochlorid

Isoproterenol 0 16_?6 5β,3 S3,3 100 -

Salbutamol 0 0 16,6 33_?3 66_f6 100 -

Metaproterenol- 0 0 2,7-11,1 27,5 50,0 ÖÖ,3 100 sulfat (arotec) ' ' '

Quinterenol 0 0 · 0 0 0 0 0 7.6 15-3

■ ■ J 509 832/0984

Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an fünf bis sechs Gruppen von männlichen Ratten des dd~Stammes mit einem Körpergewicht von-18 bis 22 g (IO Ratten pro Gruppe) bestimmt. Vor dem Versuch mußten die Ratten 12 Stunden hungern. Als Vergleichsverbindungen wurden Salbutamol und Isoproterenol verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II -

Verbindung

ifüß
(mg/Kg)

970 (441-2134)

5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)- " 90

äthyl-8-hydroxycarbostyril-' ^70-115) hydrochlorid

5-^i-Hydroxy-2-(Qf, (V-dimethy lphen- 102 2900

äthylamino).7-äthyl-8-hydroxycarbo- (84, 6-112,8 ) ( 21öO~356O) styril-hydrochlorid

Salbutamol

57.1
(52^7-61,9)

4620*

■660 (412_?5-IO56)

Isoproterenol

112,5- 2537* (Ö7_;9~ 144.0)

355 (235,1-536^1)

Anm.: Xi) Literaturwerte

Die Verbindungen der Erfindung können in üblichen Verabreichungsformen oral, intravenös, intramuskulär, rektal oder als Inhalationspräparate verabfolgt werden.

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BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

1. 8-Hydroxycarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel I

OH .. _Rl

chch<

. chch_?

12

in der R und R _t die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit unverzweigtem oder verzweigtem Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-

1 2 rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Stickstoff-/ Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatome bilden, und ihre Salze mit Säuren.

2. .5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril.

3. 5r(l-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril.

4. 5-(l-Hydroxy-2-tert.-butylämino)-äthyl-8-hydroxycarböstyril.

5. 5-/i-Hydroxy-2-(°C -methylbenzylaminoJ^-äthyl-O-hydroxycarbostyril.

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6. 5-/!-Hydroxy-2-( 0(, Of--dime thy lphenäthy lamino)_7~äthyl- 8-hydroxycarbostyril.

7. 5-(l-Hydroxy-2-piperidino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril.

8. 5-(l-Hydroxy-2-morpholino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril.

9. 5-(l-Hydroxy-2-benzylamino) --athyl-e-hydroxycarbostyril.

10. 5-/!-Hydroxy-2- (l-phenäthylamino)_7-äthyl-8-hydroxycarbostyril.

11. 5-(l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxycarbostyril.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) 8-Hydroxycarbostyril der Formel VII

(VII)

mit einem Halogenacetylhalogenid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt,

(b) das entstandene 5-Halogenacetyl-8-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel IV

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ι— . £. τ υ ι υ υ ι —j

- 31 -

GOCH₂X

(IV)

in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

■ 1 2

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert und

(c) das entstandene S-Aminoacetyl-e-hydroxycarbostyril der allgemeinen Formel II

(H)

12'

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Reduktionsmittel reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

13. Arzneimittel, enthaltend eine. Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel· und/oder l_ Hilfsstoffe. + s^'

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