CN111217746B - 一种盐酸丙卡特罗的制备方法 - Google Patents

一种盐酸丙卡特罗的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸丙卡特罗的制备方法，通过将8‑羟基喹啉氮氧化物与2‑溴丁酰卤作用获得5‑(2‑溴丁酰基)‑8‑羟基喹诺酮，然后胺解获得5‑(2‑甲异丙胺丁酰基)‑8‑羟基喹诺酮，然后再氢化还原获得丙卡特罗，最后与盐酸成盐获得盐酸丙卡特罗。本发明提供的盐酸丙卡特罗的制备方法中，以价格低廉、易于获得的8‑羟基喹啉氮氧化物为起始原料来制备盐酸丙卡特罗，降低了盐酸丙卡特罗的生产成本，而且省略了常规路线中8‑乙酰氧基喹诺酮及8‑羟基喹诺酮制备步骤，简化了盐酸丙卡特罗的制备步骤，提高了还原立体选择性，从而节省了制备时间，提高了制备效率，适合大规模工业生产。

Description

一种盐酸丙卡特罗的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸丙卡特罗的制备方法。
背景技术
盐酸丙卡特罗由日本大冢制药株式会社发明并制造，为支气管扩张剂。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病。
关于该产品制备的公开专利文献较少，原研日本大冢专利US4026897叙述了以2,8-二羟基喹啉为起始原料经重排、缩合、氢化还原、成盐制得盐酸丙卡特罗，该制备路线采用了成本较高的2,8-二羟基喹啉为起始原料，而且氢化选择性不高，导致盐酸丙卡特罗的生产成本较高。
发明内容
本发明提供了一种盐酸丙卡特罗的制备方法，解决了现有的盐酸丙卡特罗的生产成本较高的问题。
其具体技术方案如下：
本发明提供了一种盐酸丙卡特罗的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在催化剂的存在下，将如式(Ⅰ)所示的8-羟基喹啉氮氧化物与2-溴丁酰卤进行重排反应，得到式(Ⅱ)所示的5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮，然后胺解，得到式(Ⅲ)所示的5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮；
步骤2：在催化剂的存在下，将所述5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮进行加氢还原反应，得到式(Ⅳ)所示的丙卡特罗。
步骤3：将所述丙卡特罗与盐酸进行成盐反应，得到式(V)所示的盐酸丙卡特罗；
Figure BDA0002406179670000011
Figure BDA0002406179670000021
本发明盐酸丙卡特罗的制备流程如下：
Figure BDA0002406179670000022
本发明以价格低廉、易于获得的8-羟基喹啉氮氧化物为起始原料来制备盐酸丙卡特罗，降低了盐酸丙卡特罗的生产成本。
本发明步骤1中，首先，将催化剂、8-羟基喹啉氮氧化物、2-溴丁酰卤和重排反应的溶剂进行混合，进行Fries重排反应，得到5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮的混悬液；
所述催化剂为重排反应催化剂，所述催化剂为路易斯酸，具体选自SnCl4、FeCl3、AlCl3、ZnCl2或BF3，优选为AlCl3或ZnCl2；
所述2-溴丁酰卤为2-溴丁酰溴或2-溴丁酰氯；
所述8-羟基喹啉氮氧化物与所述2-溴丁酰卤的摩尔比为1：(2～5)，优选为1：(2.5～3)；
所述8-羟基喹啉氮氧化物与所述催化剂的摩尔比为1：(1～5)，优选为1：(2～3)；
所述重排反应的溶剂选自二硫化碳、硝基苯、硝基甲烷或硝基乙烷。
所述8-羟基喹啉氮氧化物与所述重排反应的溶剂的质量体积比为1g：(5～15)mL，优选为1g：(5～8)mL；
所述重排反应的温度为10～100℃，时间为2～8h，优选为25～70℃，更优选为3～6h；
反应结束后，对5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮的混悬液进行过滤，然后进行重结晶后干燥，得到黄色结晶即为5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮；
所述重结晶优选才用95％乙醇进行重结晶。
得到5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮后，通过胺解得到5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮；
所述胺解具体为：5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮与异丙胺在溶剂中进行反应；
所述5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮与异丙胺的摩尔比为1：(1～2)，优选为1：1.5；
所述胺解的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
所述胺解的温度为50～60℃，时间为2～10h，优选为55～60℃反应8～10h。
本发明步骤2中，首先，将催化剂、5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮和加氢还原反应的溶剂进行混合，然后通入氢气进行非对称加氢还原反应，丙卡特罗的混悬液；
所述催化剂选自雷尼镍、雷尼钴和钯炭中的一种与L-酒石酸或(R,R)-2-甲基酒石酸的混合物；
所述混合物的质量比例为1：(0.5～10)，优选为1：(1～9)；
所述5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮与所述加氢还原反应的溶剂的质量体积比为1g：(3～8)mL；
所述催化剂的质量为5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮质量的3％～5％，优选为3％～4％；
专利US4026897中还采用了硼氢化钠氢化还原，反应的立体选择性不高，有20％以上的非对应异构体产生，造成产品收率不高。
本发明使用上述催化剂可以提高反应的立体选择性，显著提高盐酸丙卡特罗的收率，其纯度大于99.5％，收率为82％以上，故而减轻了环境污染，进一步降低了盐酸丙卡特罗的生产成本。
所述加氢还原反应的溶剂选自甲醇/水、乙醇/水或异丙醇/水；
所述加氢还原反应的溶剂的质量浓度为80％～95％；
所述加氢还原反应的温度为60～100℃，时间为2～10h，优选为80～100℃，2～3h；
所述加氢还原反应的反应压力为1～3MPa，更优选为2～2.5MPa。
加氢还原反应结束后，降温，优选过滤除去丙卡特罗的混悬液中催化剂中的雷尼镍、雷尼钴或钯炭，然后将滤液的pH调至2～2.5，使用溶剂进行洗涤，得到盐酸丙卡特罗；所述溶剂与加氢还原反应的溶剂相同，所述溶剂的温度为2～5℃；
若盐酸丙卡特罗的纯度不够，还可以将上述盐酸丙卡特罗粗品溶于水，调节pH至12～12.5，过滤并用水洗涤得到丙卡特罗，然后再溶液在溶剂中，加入盐酸调节pH至2～2.5，重复上述溶液洗涤步骤，得到盐酸丙卡特罗。
从以上技术方案可以看出，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种盐酸丙卡特罗的制备方法，通过将8-羟基喹啉氮氧化物与2-溴丁酰卤作用获得5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮，然后在胺解获得5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮，然后在氢化还原获得丙卡特罗，最后与盐酸成盐获得盐酸丙卡特罗。
本发明提供的盐酸丙卡特罗的制备方法中，以价格低廉、易于获得的8-羟基喹啉氮氧化物为起始原料来制备盐酸丙卡特罗，降低了盐酸丙卡特罗的生产成本，而且省略了常规路线中8-乙酰氧基喹诺酮及8-羟基喹诺酮制备步骤，简化了盐酸丙卡特罗的制备步骤，提高了还原步骤立体选择性，从而节省了制备时间，提高了制备效率，适合大规模工业生产。本发明反应的总回收率接近50％。
具体实施方式
本发明实施例提供了一种盐酸丙卡特罗的制备方法，用于解决现有的盐酸丙卡特罗的生产成本较高的问题。
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮的制备
向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入二硫化碳(600mL)、8-羟基喹啉氮氧化物(79.59g，0.5mol)，2-溴丁酰溴(344.85g，1.50mol)，三氯化铝(133.34g，1.00mol)，25℃下反应3小时，过滤，800ml 95％乙醇重结晶干燥得到黄色结晶5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮(100.8g)，收率78％，HPLC检测其纯度大于98％。
5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮核磁共振氢谱的检测结果为：1HNMRδ:7.93～7.96(d,J＝12Hz,1H,ArH),7.72～7.74(d,J＝8Hz,1H,ArH),7.27～7.30(d,J＝12Hz,1H,ArH),6.71～6.73(d,J＝8Hz,1H,ArH),11.27(s,1H,NH),12.28(s,1H,OH),5.70～5.74(t,J＝8Hz,1H,CH),1.95～2.20(m,2H,CH2),1.02～1.06(t,J＝8Hz,3H,CH3)
实施例2
本实施例为5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮的制备
向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入硝基苯(550mL)、8-羟基喹啉氮氧化物(79.59g，0.5mol)，2-溴丁酰氯(278.18g，1.50mol)，三氯化铝(133.34g，1.00mol)，70℃下反应6小时，过滤，700ml 95％乙醇重结晶干燥得到黄色结晶5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮(96.15g)，收率75％，HPLC检测其纯度大于98％。
实施例3
5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮的制备
向1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入甲醇(600mL)、实施例1制得的5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮(92.97g，0.3mol)，异丙胺(26.60g，0.45mol)，升温至60℃反应8小时，降至室温，反应液用盐酸调节pH至2，析出固体，过滤并用水洗涤干燥得到5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮(77.85g)，HPLC检测其纯度大于99％，收率90％。
5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮核磁共振氢谱的检测结果为：1HNMRδ:8.24～8.21(d,J＝12Hz,1H,ArH),7.18～7.16(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.95～6.93(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.79～6.77(d,J＝8Hz,1H,ArH),11.43(s,1H,NH),4.13～4.11(m,1H,CH),3.98～3.66(q,J＝4Hz,1H,CH),1.58～1.75(m,2H,CH2),1.51～1.54(t,J＝8Hz,6H,CH3),0.71～0.74(t,J＝8Hz,3H,CH3)
实施例4
本实施例为盐酸丙卡特罗的制备
向500mL具有机械搅拌的氢化反应釜中加入实施例3制得的5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮(57.63g，0.2mol)，甲醇/水(300mL，95％甲醇)、雷尼镍与L-酒石酸混合物(共2.3g，质量比为1：1)、通入氢气，保持釜内压力2.5Mpa，温度100℃，反应2.5小时，降至室温，过滤除去雷尼镍，滤液加入盐酸调节pH到2，用2～5℃甲醇/水洗涤获得产品，盐酸丙卡特罗粗品HPLC检测其纯度大于98％，粗品溶解在水中，用氢氧化钠水溶液调节pH到12，过滤并用水洗涤得到丙卡特罗，溶解在甲醇/水(95％甲醇)中加入盐酸调节pH到2，降温至10～20℃，过滤，用2～5℃甲醇/水(95％甲醇)洗涤获得盐酸丙卡特罗。盐酸丙卡特罗HPLC检测其纯度大于99.5％，收率85％。
本实施例中，镍金属残留符合ICH指导原则要求。
盐酸丙卡特罗核磁共振氢谱的检测结果为：1HNMRδ:8.10～8.13(d,J＝12Hz,1H,ArH),7.41～7.43(d,J＝8Hz,1H,ArH),7.11～7.13(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.69～6.71(d,J＝8Hz,1H,ArH),11.27(s,1H,NH),12.28(s,1H,OH),5.64～5.65(d,J＝4Hz,1H,CH),3.63～3.71(m,1H,CH),3.84～3.52(q,J＝4Hz,1H,CH),1.54～1.71(m,2H,CH2),1.43～1.47(t,J＝8Hz,6H,CH3),0.67～0.71(t,J＝8Hz,3H,CH3)
实施例5
本实施例为盐酸丙卡特罗的制备
向500mL具有机械搅拌的氢化反应釜中加入实施例3制得的5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮(57.63g，0.2mol)，95％甲醇/水(300mL，95％甲醇)、10％钯炭与L-酒石酸混合物(2.3g，质量比为1：9)、通入氢气，升温至100℃，保持釜内压力2.0Mpa，反应1.5小时，降温，过滤除去钯炭，滤液加入盐酸调节pH到2，用2～5℃甲醇/水洗涤获得产品，盐酸丙卡特罗粗品HPLC检测其纯度大于98％。粗品溶解在水中用氢氧化钠水溶液调节pH到12，过滤并用水洗涤得到丙卡特罗，溶解在甲醇/水(95％甲醇)中加入盐酸调节pH到2，降温至10～20℃，过滤，用2～5℃甲醇/水(95％甲醇)洗涤获得盐酸丙卡特罗。盐酸丙卡特罗HPLC检测其纯度大于99.5％，收率82％。
盐酸丙卡特罗核磁共振氢谱的检测结果为：1HNMRδ:8.10～8.13(d,J＝12Hz,1H,ArH),7.41～7.43(d,J＝8Hz,1H,ArH),7.11～7.13(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.69～6.71(d,J＝8Hz,1H,ArH),11.27(s,1H,NH),12.28(s,1H,OH),5.64～5.65(d,J＝4Hz,1H,CH),3.63～3.71(m,1H,CH),3.84～3.52(q,J＝4Hz,1H,CH),1.54～1.71(m,2H,CH2),1.43～1.47(t,J＝8Hz,6H,CH3),0.67～0.71(t,J＝8Hz,3H,CH3)
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种盐酸丙卡特罗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在催化剂的存在下，将如式（Ⅰ）所示的8-羟基喹啉氮氧化物与2-溴丁酰卤进行重排反应，得到式（Ⅱ）所示的5-（2-溴丁酰基）-8-羟基喹诺酮，然后胺解，得到式（Ⅲ）所示的5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮；所述重排反应的温度为10~100℃，反应时间为2~8h；步骤1所述催化剂为氯化铝；
步骤2：在催化剂的存在下，将所述5-(2-甲异丙胺丁酰基)-8-羟基喹诺酮进行加氢还原反应，得到式（Ⅳ）所示的丙卡特罗；步骤2所述催化剂为钯炭和雷尼镍中的一种以及L-酒石酸；
步骤3：将所述丙卡特罗与盐酸进行成盐反应，得到式（Ⅴ）所示的盐酸丙卡特罗；
Figure 775555DEST_PATH_IMAGE001
式（Ⅰ）；
Figure 630378DEST_PATH_IMAGE003
式（Ⅱ）；
Figure 347799DEST_PATH_IMAGE005
式（Ⅲ）；
Figure DEST_PATH_IMAGE007
式（Ⅳ）；
Figure DEST_PATH_IMAGE009
式（Ⅴ）。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述8-羟基喹啉氮氧化物与所述2-溴丁酰卤的摩尔比为1：（2~5）；
所述8-羟基喹啉氮氧化物与所述催化剂的摩尔比为1：（1~5）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述8-羟基喹啉氮氧化物与所述重排反应的溶剂的质量体积比为1g：（5~15）mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢还原反应的溶剂选自甲醇/水、乙醇/水或异丙醇/水；
所述加氢还原反应的溶剂的质量浓度为80%～95%；
所述5-（2-甲异丙胺丁酰基）-8-羟基喹诺酮与所述加氢还原反应的溶剂的质量体积比为1g：（3~8）mL；
所述催化剂的质量为5-（2-甲异丙胺丁酰基）-8-羟基喹诺酮质量的3%~5%。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢还原反应的温度为60~100℃，时间为2~10h。
6.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述重排反应的溶剂选自二硫化碳、硝基苯、硝基甲烷或硝基乙烷。
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