CN115819251A - 一种(1r)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(1R)‑1‑[3‑(二氟甲基)‑2‑氟苯基]乙胺的制备方法，属于有机合成技术领域。以2‑二氟甲基‑1‑氟苯为原料，首先在LDA作用下与乙醛反应得到1‑[3‑(二氟甲基)‑2‑氟苯基]‑1‑乙醇，随后与卤代试剂反应得到相应1‑(1‑氯/溴乙基)‑3‑(二氟甲基)‑2‑氟苯，接着与氨水反应得到1‑[3‑(二氟甲基)‑2‑氟苯基]乙胺，最后与(S)‑(‑)‑3‑环己烯甲酸拆分和碱解离得到(1R)‑1‑[3‑(二氟甲基)‑2‑氟苯基]乙胺。本发明工艺步骤相对简短且连续，原料易得，成本相对低廉，产品光学纯度≥99.2％以上，更符合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
含有氟、氨基和手性三大特性的化合物在农药和医药领域研究和应用非常广泛，(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺是一种重要的医药中间体，CAS：1389852-29-2，英文名称：(1R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethan-1-amine；其主要用于合成SOS1抑制剂，从而抑制KRAS突变引起的癌细胞增长或减少癌细胞生成。
现有专利中，采用3-溴-2-氟苯甲醛为原料，首先与二乙氨基三氟化硫(DAST)氟化反应，随后与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡偶联反应，随后与R-叔丁基亚磺酰胺缩合反应，随后用硼氢化钠还原反应，最后与盐酸反应得到(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺，该方法经过5步合成，反应连续，但收率相对偏低，反应方程式如下：
针对上述方法的不足，本发明采用流程简便，原料易得，价格相对低廉的制备方法，适应规模化工业生产，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法。以2-二氟甲基-1-氟苯为原料，首先在LDA作用下与乙醛反应得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇，随后与卤代试剂反应得到相应1-(1-氯/溴乙基)-3-(二氟甲基)-2-氟苯，接着与氨水反应得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺，最后与(S)-(-)-3-环己烯甲酸拆分和碱解离得到(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺。本发明工艺步骤相对简短且连续，原料易得，成本相对低廉，产品光学纯度≥99.8％以上，母液可回收产品，提高原子利用率，更符合工业化生产。
本发明所述一种(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将2-二氟甲基-1-氟苯与有机溶剂混合，降温LDA去质子后，加入乙醛反应得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇；
第二步：将1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇与卤代试剂升温反应，得到1-(1-氯/溴乙基)-3-(二氟甲基)-2-氟苯，接着与氨水反应，得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺，经后处理与酸反应纯化得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺酸盐；
第三步：将1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺酸盐与有机溶剂混合，加入碱解离，随后与(S)-(-)-3-环己烯甲酸在混合溶剂中拆分，接着加入碱解离得到(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述2-二氟甲基-1-氟苯、LDA与乙醛摩尔比为1:1.15-1.20:2.0-2.5。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述卤代试剂选自氯化亚砜或三溴化磷。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇和卤代试剂摩尔比为1:1.10-1.20。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述酸选自浓硫酸或甲磺酸。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述开始解离的有机溶剂选自甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃，拆分时混合溶剂选自甲苯/乙醇＝5-10:1。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺酸盐与(S)-(-)-3-环己烯甲酸摩尔比例为1：0.98-1.00。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述(S)-(-)-3-环己烯甲酸可回收套用，母液可通过结晶诱导拆分(CIDR)回收一部分产品。
本发明具有如下有益效果：
1、该工艺简明且原料易得，反应连续，其中在拆分前进行成盐纯化是为了更好计算拆分投料量。
2、该工艺中较贵拆分剂(S)-(-)-3-环己烯甲酸可回收套用，更经济。其中拆分母液可提供其对映体和进一步回收产品，最终产品光学纯度可达99.2％以上。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的合成
实施例1
氮气保护下，将2-二氟甲基-1-氟苯(73.1g,0.5mol)与四氢呋喃400mL加入到四口反应瓶内混合，降温至-78℃，缓慢滴加2.0M LDA(300mL)，搅拌1小时，随后在该温度下加入乙醛(48.5g,1.1mol)，反应3小时，缓慢升温至10-15℃，滴加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩蒸除溶剂得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇76.5g，收率80.5％，GC 89.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.81-7.77(m,2H),7.36-7.33(m,2H),6.47-6.42(m,1H),4.73-4.70(m,1H),1.60-1.52(m,3H).
实施例2
氮气保护下，将2-二氟甲基-1-氟苯(73.1g,0.5mol)与2-甲基四氢呋喃400mL加入到四口反应瓶内混合，降温至-78℃，缓慢滴加2.0M LDA(300mL)，搅拌1小时，随后在该温度下加入乙醛(55.1g,1.25mol),反应3小时，缓慢升温至10-15℃，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相氯化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩蒸除溶剂(2-甲基四氢呋喃可通过常压蒸馏进行回收，可用于实施例5中)得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇78.3g，收率82.3％，GC 90.1％。
实施例3
将1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇(76.1g,0.4mol)、DMF(0.1g)与甲苯380mL加入到四口反应瓶内混合，升温至30-35℃，滴加氯化亚砜(57.1g,0.48mol)，随后升温至80-85℃反应6小时，降温至40℃，减压浓缩蒸出剩余氯化亚砜，加入甲苯300mL继续减压浓缩至不流液(放大后可分层，分去下层因DMF而产生的杂质)，随后降温至室温，加入28％氨水240mL，升温至75-80℃反应5小时，减压浓缩，加入2.5％硫酸水溶液调pH＝1-2，甲苯萃取杂质，水相加入5％氢氧化钠水溶液调pH＝12-13，二氯甲烷萃取萃取(200mL*3次)，合并有机相，减压浓缩得到油状液体粗品，加入甲基叔丁基醚，升温至30-35℃，滴加甲磺酸(42.3g,0.44mol)，降温至0-5℃，过滤得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺甲磺酸盐101.4g，收率88.9％，HPLC 99.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.53(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.33-7.29(m,2H),6.91-6.84(m,1H),6.43(s,2H),4.47-4.46(m,1H),3.15(s,3H),1.34-1.30(m,3H).
实施例4
将1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇(76.1g,0.4mol)与甲苯380mL加入到四口反应瓶内混合，室温下滴加三溴化磷(119.1g,0.44mol)，随后升温至70-75℃反应8小时，降温至40℃，减压浓缩至剩余2体积，0-5℃加入28％氨水300mL，升温至75-80℃，反应6小时，减压浓缩，加入2.5％硫酸水溶液调pH＝1-2，加入甲苯萃取杂质，水相加入5％氢氧化钠水溶液调pH＝12-13，二氯甲烷萃取萃取(200mL*3次)，合并有机相，减压浓缩得到油状液体粗品，加入甲基叔丁基醚，升温至30-35℃，滴加95％浓硫酸(44g,0.44mol)，降温至0-5℃，过滤得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺硫酸盐103.6g，收率90.2％，HPLC 99.1％。
实施例5
将1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺甲磺酸盐(85.6g,0.3mol)和2-甲基四氢呋喃400mL加入到四口反应瓶内混合，升温至30-35℃，滴加5％氢氧化钠水溶液调节pH＝12-13，静置分层，分去下层，有机相加入氯化钠水溶液洗涤2次至有机相pH＝8.0-8.5，减压浓缩至不流液，加入甲苯500mL，加入(S)-(-)-3-环己烯甲酸(37.1,0.294mol)和乙醇50mL混合物，升温至75℃反应6小时，缓慢降温至10-15℃搅拌3小时，过滤，滤饼用冷甲苯和乙醇混合溶剂淋洗(母液待回收)，滤饼重新投入反应瓶内，加入2-甲基四氢呋喃250mL，升温至30-35℃，滴加5％氢氧化钠水溶液调pH＝12-13，静置分层，分去下层水相(待回收)，有机相加入水洗涤两次至有机相pH＝8.0-8.5，减压浓缩至不流液得到(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺22.8g，收率40.2％，HPLC99.6％，99.2％ee。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.57(s,2H),7.54-7.50(m,1H),7.31-7.28(m,2H),6.91-6.84(m,1H),4.47-4.46(m,1H),1.30-1.27(m,3H).
实施例6(S)-(-)-3-环己烯甲酸的回收
将实施例5中待回收水相加入到反应瓶内，加入甲苯萃取杂质，保留水相，加入2-甲基四氢呋喃，滴加2.5％硫酸水溶液调pH＝1-2，静置分层，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，水洗，有机相减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤旋干得到(S)-(-)-3-环己烯甲酸，回收率85-90％。
实施例7母液中产品的回收
将实施例5中待回收母液进行减压浓缩，加入正庚烷低温打浆得到纯度较高1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺(S)-(-)-3-环己烯甲酸盐，随后投入反应瓶中，加入2-甲基四氢呋喃，滴加5％氢氧化钠水溶液调pH＝12-13，静置分层，分去下层，有机相加入水洗涤两次至有机相pH＝8-9，减压浓缩至不流液，甲苯替换，加入N-乙酰基-L-丙氨酸、氧化镁和异戊醛进行结晶诱导拆分，反应2-3天，加入正庚烷低温下过滤得到(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺-N-乙酰基-L-丙氨酸盐，解离得到(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺粗品。HPLC 95-98％，88-93％ee。随后可按照实施例5操作可到得合格产品。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将2-二氟甲基-1-氟苯与有机溶剂混合，降温LDA去质子后，加入乙醛反应得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇；
第二步：将1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇与卤代试剂升温反应，得到1-(1-氯/溴乙基)-3-(二氟甲基)-2-氟苯，接着与氨水反应，得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺，经后处理与酸反应纯化得到1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺酸盐；
第三步：将1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺酸盐与有机溶剂混合，加入碱解离，随后与(S)-(-)-3-环己烯甲酸在混合溶剂中拆分，接着加入碱解离得到(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺。
2.根据权利要求1所述(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，其特征在于：第一步中，所述2-二氟甲基-1-氟苯、LDA和乙醛摩尔比为1:1.15-1.20:2.0-2.5。
4.根据权利要求1所述(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，其特征在于：第二步中，所述卤代试剂选自氯化亚砜或三溴化磷。
5.根据权利要求1所述(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，其特征在于：第二步中，所述1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-1-乙醇与卤代试剂摩尔比为1:1.10-1.20。
6.根据权利要求1所述(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，其特征在于：第二步中，所述酸选自浓硫酸或甲磺酸。
7.根据权利要求1所述(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，其特征在于：第三步中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃，混合溶剂选自甲苯/乙醇＝5-10:1。
8.根据权利要求1所述(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法，其特征在于：第三步中，所述1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺酸盐与(S)-(-)-3-环己烯甲酸摩尔比为1:0.98-1.00。
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