CN116217522A - Glp-1受体激动剂关键中间体的手性纯化方法 - Google Patents
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Abstract
GLP‑1受体激动剂关键中间体的手性纯化方法，本发明属于有机化学合成领域，为改善目前工艺路线制备的(S)‑氧杂环丁烷‑2‑甲胺难以得到高纯度产品的问题，本发明提供的技术方案如下：1)式Ⅴ化合物与酸成盐，形成Ⅵ化合物；2)式Ⅵ化合物在碱性条件下进行游离，得到式Ⅷ化合物；本发明的有益效果为：采用本发明一种合成(S)‑氧杂环丁烷‑2‑甲胺的纯化方法，用D‑酒石酸/D‑扁桃酸成盐后产品稳定性好，不易分解开环，再用碱做游离起到手性拆分的效果，使最终产品VIII的ee值达到98％以上，操作方便，避免使用36％浓盐酸高风险溶剂，提高工艺的可操作性。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种GLP-1受体激动剂关键中间
体
纯化方法。
背景技术
化合物A是合成GLP-1受体激动剂的关键中间体,如下图所示：
除此之外，化合物A也是其他GLP-1受体激动剂类似物的关键中间体。
目前相关文献合成化合物A的方法主要是一种方案，其合成路线如下所示，利用脱苄基成盐酸盐然后再游离得到中间体手性胺VI，但是此步反应容易出现两个问题，(1)利用36％浓盐酸成盐容易使含氧四元环开环，反应中控较杂，无法拿出较好的中间体(2)最终得到的手性胺产物VI的ee值偏低，ee值无法达到98％以上，需要进行纯化。
综上所述，作为合成GLP-1受体激动剂类似物的关键中间体，需要高手性纯度的(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺作为原料，然而其目前报道的合成方法不能满足高手性纯度需求，还有较大改进空间。
发明内容
为改善目前工艺路线制备的(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺难以得到高纯度产品的问题，提供一种成盐纯化(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的新方法。具体包括以下反应步骤：
1)式Ⅴ化合物与酸成盐，形成Ⅵ化合物；
2)式Ⅵ化合物在碱性条件下进行游离，得到式Ⅷ化合物；
其反应线路如下：
具体技术方案如下：
1)向反应釜中加入成盐试剂(1.5eq)，乙醇(7vol)，后在氮气保护下升温到60-75℃，搅拌至溶清，保温滴加化合物V(1eq)的乙醇(3vol)溶液，滴加完毕，保温反应1-4h；
2)反应结束后降温至0-10℃，保温搅拌3h；
3)过滤，滤饼用乙醇(1vol)淋洗，干燥，制得式VI化合物；
4)向反应釜中加入式VI(1eq)和二氯甲烷(5vol)，降温至10-20℃搅拌；
5)控温20℃以下，滴入碱(2eq)的水(4vol)溶液，滴毕，控温10-20℃搅拌3h；
6)反应完毕后，静置分液，水相用二氯甲烷(5vol)萃取；
7)有机相浓缩得到式Ⅷ化合物。
作为优选的，步骤1)所需的成盐试剂可以选择D-酒石酸、D-扁桃酸等，优选D-酒石酸；经过申请人多次试验，并非所有的成盐试剂都是用本发明，比如乙酸结果是未成盐，盐酸则是产物开环。
作为优选的，步骤5)所述的所需的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠。
本发明的有益效果为：
采用本发明一种合成(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的纯化方法，用D-酒石酸/D-扁桃酸成盐后产品稳定性好，不易分解开环，再用碱做游离起到手性拆分的效果，使最终产品VIII的ee值达到98％以上，操作方便，避免使用36％浓盐酸高风险溶剂，提高工艺的可操作性。
附图说明
图1为实施例1的正相图谱；
图2为实施例1的GC图谱；
图3为实施例1的H-NMR图谱；
图4为实施例2的正相图谱；
图5为实施例2的GC图谱；
图6为实施例2的H-NMR图谱；
图7为实施例3的H-NMR图谱。
具体实施方式
实施例1
(1)在20-30℃下，将氢化后的V粗品(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(250g)与乙醇(1.39kg)进行混合溶清；
(2)将D-酒石酸(646g)和乙醇(595g)加入反应容器中，升温至60-75℃，搅拌至溶清，然后滴加(1)配置好的混合溶液；
(3)60-75℃反应3h，反应结束后降温0-10℃保温搅拌3h，过滤淋洗，50℃烘干得579g化合物VI。
(4)将化合物VI(579g)与二氯甲烷(3.84kg)加入反应容器中，10-20℃搅拌；
(5)将配置好的氢氧化钠(195g)/水(2.31kg)溶液滴入反应容器中，控温10-20℃搅拌3h；
(6)反应完成后，分液，二氯甲烷萃取，抽干溶剂得127g(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺，收率60％。
图1-图3分别为正相图谱、GC图谱和H-NMR图谱，从图中可以看出GC纯度98.94％，正相ee值98.28％，核磁正确。
实施例2
(1)在20-30℃下，将氢化后的V粗品(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(275g)与乙醇(1.52kg)进行混合溶清；
(2)将D-扁桃酸(720.4g)和乙醇(653g)加入反应容器中，升温至60-75℃，搅拌至溶清，然后滴加(1)配置好的混合溶液；
(3)60-75℃反应3h，反应结束后降温0-10℃保温搅拌3h，过滤淋洗，50℃烘干得635g化合物VII。
(4)将化合物F(635g)与二氯甲烷(4.21kg)加入反应容器中，10-20℃搅拌；
(5)将配置好的氢氧化钠(214g)/水(2.54kg)溶液滴入反应容器中，控温10-20℃搅拌3h；
(6)反应完成后，分液，二氯甲烷萃取，抽干溶剂得140g(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺，收率55％。
图4-图6分别为正相图谱、GC图谱和H-NMR图谱，从图中可以看出GC纯度98.89％，正相ee值99.02％,核磁正确……。
实施例3
(1)在20-30℃下，将氢化后的V粗品(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(200g)与乙醇(1.12kg)进行混合溶清；
(2)将36％盐酸(349g)滴加至反应液中；
(3)60-75℃反应3h，反应结束后降温0-10℃保温搅拌3h，过滤淋洗，50℃烘干得300g粗品，但是结构不符。
图7为核磁图谱经核磁检测判断怀疑为开环化合物
实施例4
(1)在20-30℃下，将氢化后的V粗品(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(200g)与乙醇(1.12kg)进行混合溶清；
(2)将乙酸(206g)滴加至反应液中；
(3)60-75℃反应3h，TLC监控反应原料未反应，未有新物质出现：
| 成盐试剂 | 成品收率 | 备注 |
| 乙酸 | N/A | 未成盐 |
| 盐酸 | N/A | 产物开环，不适用 |
。
Claims (3)
1.GLP-1受体激动剂关键中间体的手性纯化方法，其特征在于，所述的纯化方法包括有如下步骤：
1)式Ⅴ化合物与成盐试剂成盐，形成Ⅵ化合物；所述的成盐试剂为D-酒石酸和/或D-扁桃酸；
2)式Ⅵ化合物在碱性条件下进行游离，得到式Ⅷ化合物；
2.如权利要求1所述的GLP-1受体激动剂关键中间体的手性纯化方法，其特征在于，所述的纯化方法包括有如下步骤：
1)向反应釜中加入成盐试剂、乙醇，后在氮气保护下升温到60-75℃，搅拌至溶清，保温滴加化合物V的乙醇溶液，滴加完毕，保温反应；
2)反应结束后降温至0-10℃，保温搅拌；
3)过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，干燥，制得式VI化合物；
4)向反应釜中加入式VI化合物和二氯甲烷，降温至10-20℃搅拌；
5)控温20℃以下，滴入碱溶液，滴毕，控温10-20℃搅拌；
6)反应完毕后，静置分液，水相用二氯甲烷萃取；
7)有机相浓缩得到式Ⅷ化合物。
3.如权利要求1所述的GLP-1受体激动剂关键中间体的手性纯化方法，其特征在于，所需的碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
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- 2023-02-22 CN CN202310150153.3A patent/CN116217522A/zh active Pending
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