CN111138303A - 一种盐酸布酚宁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸布酚宁的制备方法，包括制备中间体IV和盐酸布酚宁。本发明方法操作简便、适合于工业化生产，产物纯度较高，质量达到人用药物制剂的使用标准。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，特别涉及一种盐酸布酚宁的制备方法。
背景技术
式Ⅰ化合物(盐酸布酚宁)是一种拟肾上腺素药物，主要是兴奋β-肾上腺素受体，具有扩张毛细血管的作用。其扩张支气管和兴奋心脏的作用明显弱于异丙肾上腺素，只保留较强的血管扩张作用。动物实验证明，盐酸布酚宁增加周围血流量的作用主要是由于直接舒张小动脉和骨胳肌肉微血管所致；对脑血管和冠状血管也有扩张作用，可以增加脑及冠脉血流量。
目前，在法国专利(FR968273A)中，公开了一种盐酸布酚宁的制备方法，但是需要使用到易制毒品溴素和235-237℃的高温，生产的安全性和和环境友好性不足。
因此，急需寻找一种更为操作简便、产物纯度较高，适合于工业化生产盐酸布酚宁的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸布酚宁的制备方法，该方法克服了现有技术的缺陷，使之适合于工业化大生产，且纯度较现有方法有所提高，质量达到人用药物制剂的使用标准。
本发明提供了一种盐酸布酚宁的制备方法，包括：
(1)将原料II
或其盐和原料III
加入到反应体系中，经过反应得到中间体IV
其中，X为离去基团，Pro为苄基、苯环上有取代的苄基、酯基、烷基、硅基中的一种或几种(优选苄基)；
(2)中间体IV经过还原和脱保护剂，得到布酚宁，最后在盐酸中成盐得到盐酸布酚宁；
或者中间体IV经过成盐，得到IV的盐；中间体IV的盐经过还原和脱保护剂，得到布酚宁的盐或者直接得到盐酸布酚宁；其中，所述布酚宁的盐再经过与碱反应，游离得到布酚宁，最后在盐酸中成盐得到盐酸布酚宁。
所述步骤(1)和(2)中的盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、膦酸盐甲基磺酸盐、芳基磺酸盐中的一种或几种，优选盐酸盐。
所述步骤(1)中的离去基团为氯、溴、碘、甲基磺酸或芳基磺酸，优选溴。
所述步骤(1)中的原料II与原料III的摩尔比为1:1。
所述步骤(1)中的反应体系中的三乙胺与原料III的摩尔比为0.8-10:1，；反应体系与原料III的重量比为1-100:1。
所述步骤(1)中的反应温度为10℃-80℃，优选反应温度为70℃-80℃；反应时间为4-6h。
所述步骤(2)中的还原为钯炭加氢，于室温反应5-8h；钯炭与中间体IV的质量比为1:50-500，优选1:100。
有益效果
本发明方法操作简便、适合于工业化生产，产物纯度较高，质量达到人用药物制剂的使用标准。
附图说明
图1为本发明反应方程式一；
图2为本发明反应方程式二；
图3为中间体IV盐酸盐的核磁图谱；
图4为中间体IV盐酸盐的质谱；
图5为盐酸布酚宁的核磁图谱；
图6为盐酸布酚宁的红外图谱；
图7为盐酸布酚宁的质谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)中间体IV的盐酸盐制备
1-苯基-3-氨基正丁烷(II，购自南通宏慈药业，149g，1.0mol)、1-(4-苄氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-甲基磺酸酯(III,334g，1.0mol)、三乙胺(630ml)和乙酸乙酯(3000ml)加入反应瓶，搅拌溶解制得溶液。然后加热至回流反应5小时，降温至室温。加入水洗2次，干燥后减压蒸馏得到中间体IV。
将中间体IV溶解于丙酮，滴加盐酸成盐，然后过滤得到IV的盐酸盐(380g，收率90％)。核磁图谱如图3所示。
反应方程式如图2所示。
或者1-苯基-3-氨基正丁烷(II，购自南通宏慈药业，149g，1.0mol)、1-(4-苄氧基苯基)-2-溴代丙烷-1-酮(III,318g，1.0mol)、三乙胺(630ml)和乙酸乙酯(3000ml)加入反应瓶，搅拌溶解制得溶液。然后加热至回流反应5小时，降温至室温。加入水洗2次，干燥后减压蒸馏得到中间体IV。
将中间体IV溶解于丙酮，滴加盐酸成盐，然后过滤得到IV的盐酸盐(380g，收率90％)。核磁图谱如图3所示，质谱如图4所示。
(2)盐酸布酚宁的制备
中间体IV盐酸盐(423g)、钯碳(3％，10g)和甲醇(2000ml)加入反应瓶，搅拌状态下通入氢气。反应物在氢气氛围下于室温反应5-8小时。反应完成后，过滤去除钯碳，然后减压蒸馏得到粗品。往粗品中滴加甲基叔丁基醚，滴加完毕后继续搅拌1小时，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到盐酸布酚宁成品(318g，收率95％)。核磁图谱如图5所示，红外图谱如图6所示，质谱如图7所示。
Claims (7)
1.一种盐酸布酚宁的制备方法，包括：
(1)将原料II
或其盐和原料III
加入到反应体系中，经过反应得到中间体IV
其中，X为离去基团，Pro为苄基、苯环上有取代的苄基、酯基、烷基、硅基中的一种或几种；
(2)中间体IV经过还原和脱保护剂，得到布酚宁，最后在盐酸中成盐得到盐酸布酚宁；
或者中间体IV经过成盐，得到IV的盐；中间体IV的盐经过还原和脱保护剂，得到布酚宁的盐或者直接得到盐酸布酚宁；其中，所述布酚宁的盐再经过与碱反应，游离得到布酚宁，最后在盐酸中成盐得到盐酸布酚宁。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)和(2)中的盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、膦酸盐、甲基磺酸盐、芳基磺酸盐中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的离去基团为氯、溴、碘、甲基磺酸或芳基磺酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的原料II与原料III的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的反应体系中的三乙胺与原料III的摩尔比为0.8-10:1；反应体系与原料III的重量比为1-100:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的反应温度为10℃-80℃，反应时间为4-6h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的还原为钯炭加氢，于室温反应5-8h。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200512 |
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