BG63116B1 - Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди - Google Patents
Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди Download PDFInfo
- Publication number
- BG63116B1 BG63116B1 BG103847A BG10384799A BG63116B1 BG 63116 B1 BG63116 B1 BG 63116B1 BG 103847 A BG103847 A BG 103847A BG 10384799 A BG10384799 A BG 10384799A BG 63116 B1 BG63116 B1 BG 63116B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- reaction
- carboxamide oxime
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- -1 carboxamide oxime Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical class C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- RPNGOMBXNOMBCG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 RPNGOMBXNOMBCG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidin-4-one Chemical compound CN1CN(C)C(=O)C1 YJUUZFWMKJBVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1CCCCC1 IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMWZDLWQNWEOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound OC(COC1=NC=CC=C1C(=N)Cl)CN1CCCCC1 CBMWZDLWQNWEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical class NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFAFWRGJORGNKN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropoxy]pyridine-3-carboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 UFAFWRGJORGNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
По метода се получават 0-(3-амино- 2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди с формула@@чрез реакция на карбоксамид оксим с формула@@в която значението на R1 е посочено в описанието, с реакционноспособното 3-амино-2- хидрокси- пропаново производно. Следва диазотиране на получения 0- заместенкарбоксамиден оксим с натриев нитрит в присъствиена халогеноводород, разлагане на диазониевата сол, изолиране на получения продукт и, по желание, разделяне на оптично активните енантиомери и/или реакция на получената база с органична или минерална киселина. Методът включва реакция на карбоксамид оксим с формула II с 3-хидроксиазетидиниева сол с формула@@в която значенията на R2 и R3 са посоченив описанието и Y- e солеобразуващ анион, в средаот нисши алкохоли, най-добре етанол, която се алкализира с алкален хидроксид, като средата може да съдържа вода. При неутрализиране на реакционната смес и отделяне на органичния разтворител преди диазотирането се получава 0-з аместен карбоксамиден оксим като междинно съединение. По метода се получават съединения с формула I с повишени добиви.
Description
(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 0-(3-АМИНО-2-ХИДРОКСИ-ПРОПИЛ) -ХИДРОКСИМОВИ АЦИЛХАЛОГЕНИДИ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на 0-(3-амино-2-хидроксипропил)-хидроксимови ацилхалогениди с формула (I):
R1 —сС ,r2, — о — СН2 — CH— СН2— N' J I (I)
OH в която
R1 е фенил, пиридил или тиенил или заместен фенил, в който един или повече заместител (и) могат да бъдат халоген и/или халогеноалкил и/или нитро група,
X е халоген,
R2 и R3 са независимо един от друг прави или разклонени нисши алкилни групи или
R2 и R3 заедно със свързващия азотен атом образуват 5 до 7 членна хетероциклена група, която може да съдържа допълнителен хетероатом и може да има заместители.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на соли с киселини и оптично активни форми на горните съединения.
Предшестващо състояние на техниката
0- (З-амино-2-хидрокси-пропил) -хидроксимовите халогениди с обща формула (I) са добре известни като активни субстанции за лечение на патологични промени в кръвоносната система, свързани със захарния диабет, особено с диабетната ангиопатия. По-специално, тези съединения са описани в WO-A- 90/04584.
0- (З-амино-2-хидрокси-пропил) -хидроксимовите халогениди с обща формула (I) могат да се получат по много различни начини, някои от които също са описани в WO-D-90/ 04584.
Въпреки че за получаването на съединения с формула (I) известните синтетични пътища са подходящи, те не са достатъчно добри за получаването им в индустриален мащаб. Недостатъците им се състоят в това, че при тях са необходими реагенти, с които се работи трудно или трудно се получават, или пък участват реакции, които протичат незадоволител но и имат ниски добиви поради възможности за протичане на странични реакции. Неотложната потребност от съединенията с формула (I) изисква създаването на нов метод, който да бъде сигурен, да има задоволителни добиви и да протича добре при индустриални условия.
Техническа същност на изобретението
Задача на изобретението е да създаде метод за получаване на 0-(3-амино-2-хидрокси-пропил)-хидроксимови ацилхалогениди в индустриален мащаб.
Задачата се решава с индустриално приложим метод за получаване на съединенията с формула (I) чрез
i) реакция на амидоксимно съединение с формула (II) с 3-хидрокси-азетидиниева сол с формула (II) h0-<vn^r/y· <Ш) в която R2 и R3 имат същото значение, както по-горе и Υ’ е солеобраузващ анион, в базична алкохолна среда;
Н) неутрализиране на сместа от отделяне на органичния разтворител;
iii) реакция на остатъка с натриев нитрит във водна среда в присъствие на солна киселина;
iv) разлагане на получената диазониева сол;
ν) изолиране на суровия продукт с формула (I) от сместа.
Реакциите на амидоксимните съединения с формула (II) подходящо заместени 3-аминохидрокси-пропанови производни (обикновено 1-халоген- или 1,2-епокси производни) са описани, например в GB 2 582 029. 3-хидроксиазетидиниевите соли с формула (III), обаче, са по-подходящи реагенти от 1-халоген- или 1,2епокси производните, използвани в известните реакции.По-конкретно, съединенията с формула (III) са твърди вещества, които се поучават, изолират и съхраняват лесно, за разлика от досега използваните, които се изолират трудно и с които се работи трудно. Те обикновено са течности. Тяхното използване е известно от WO-A-90/08131, но в описания там метод нито, те нито другите два реагента могат да реагират директно със съединенията с формула (II), а те реагират с един амидоксимен комплекс, получен от тях с алкален хидроксид или алкална основа и диметилформамиден алкохолат или 1,3-диметил-2-имидазолинон в среда, съдържаща диметилформамид. В резултат на това се изолират О-заместени амидоксимни производни, които, обаче, съгласно изобретението участват в синтеза като междинни продукти и не е необходимо тяхното изолиране.
Правени са опити да се елиминира от метода технологично трудният етап на комплексообразуването и да се избегне използването на диметилформамид. Диметилформамидът е опасен за здравето, тъй като е канцерогенен, освен това, неговото регенериране и пречистване е трудно, и е изключително трудно неговото пълно обезводняване. Това е много важно, тъй като онечистванията от диметилформамид трябва да бъдат минимални, както е посочено в WO-A-90/08131.Нещо повече, разтворителят трябва да съдържа само много малко вода, практически по-малко от 1 %, за да се постигне приемлив добив. Друг недостатък на използването на симетилформамид е това, че той се разлага при излагане на светлина, при което се замърсява с образуваните при това токсични съединения. Реакцията може да протече сигурно и лесно чрез взаимодействие на съединенията с формули (II) и (III) директно в алкален алкохолен разтвор, в който може да има вода. По отношение на резултата от протичане на целия синтез е много полезно, че междинното съединение О-заместен карбоксамиден оксим не се изолира от реакционната смес, а директно реагира по-нататък след неутрализиране на сместа и отделяне на органичния разтворител. Всички странични продукти, образувани по време на този съкратен етап на синтеза, могат да се отстранят с един подходящ начин на изолиране и така синтезът става много удобен за производство на продукт с желаната чистота.
Въз основа на тези наблюдения изобретението предлага метод за получаване на съединения с формула (I), в която
R1 е фенил, пиридил или тиенил или заместен фенил, в който един или повече заместител (и) могат да бъдат халоген и/или хало геналкил и/или нитро група,
X е халоген,
R2 и R3 са независимо един от друг прави или разклонени нисши алкилни групи или
R2 и R3 заедно със свързващия азотен атом образуват от 5 до 7 - членна хетероциклена група, която може да съдържа допълнителен хетероатом и може да има заместители и на соли с присъединяване на киселина и техни оптично активни форми чрез реакция на карбоксамид оксима с формула (II), в която R1 е, както е дадено по-горе с реакционноспособното З-амино-2-хидрокси-пропаново производно, диазотиране на получения О-заместен карбоксамиден оксим с натриев нитрит в присъствие на халогеноводород, разлагане на диазониевата сол, изолиране на получения продукт и, по желание, разделяне на оптично активните енантиомери и/или реакция на получената база с органична или минерална киселина.
Методът включва реакция на карбоксамид оксима с формула (II) с-3-хидрокси азетидиниева сол с формула (III), в която R2 и R3 имат значението, дадено по-горе, и Y’ е солеобраузващият анион, в С1и алкохолна или етанолна среда, която се алкализира с алкален хидроксид, като споменатата среда може да съдържа вода. При неутрализиарне на реакционната смес и отделяне на органичния разтворител и последващо диазотиране се получава О-заместен карбоксамиден оксим като междинно съединение.
Примерно изпълнение на изобретението
Предпочетеният начин за провеждане на процеса съгласно изобретението е, както следва:
карбоксамид оксимът с формула (II) и 3-хидрокси азетидиниевата сол с формула (III) реагират в стехиометрично съотношение, но е възможно също съединението с формула (III) да бъде в малък излишък. Редът на прибавяне на реагентите е без значение за протичане на реакцията, но е за предпочитане съединението с формула (II) да се прибави към базичния алкохолен разтвор на съединението с формула (III). Като разтворител се използват С|Ч алканоли, най-добре етанол и реакцията се провежда при нагряване, най-добре при температурата на кипене на разтворителя. След завършване на реакцията сместа се охлажда и неутрализира с минерална киселина, най-добре солна киселина, и алкохолът се отдестилира при понижено налягане. След отстраняване на разтворителя реакционната смес се разрежда с вода, добавя се концентрирана солна киселина, необходима за диазотирането, охлажда се до температура за диазотиране и се диазотира чрез прибавяне на натриев нитрит при охлаждане до температури от 0 до 5°С. Диазониевата сол се разлага in situ до съответното хидроксимоил-халогенидно производно. За да се изолира суровия продукт, реакционната смес се алкализира с подходящо алкално съединение, екстрахира се с разтворител, който не се смесва с вода, най-добре етилацетат, екстрактът се суши и концентрира, или директно се получава присъединиетлна сол от продукта чрез прибавяне на подходяща киселина към екстракта и отделяне на получената сол чрез филтруване. Суровият продукт може да се пречисти чрез прекристализация или по други известни на специалистите в областта методи.
При използване на горния метод се получава достатъчно чист продукт със задоволителен от икономическа гледна точка добив. Предимството на изобретението е в това, че то позволява получаването на О-(3-амино-2-хидроксипропил)-хидроксимови ацилхалогениди по сигурен и прост метод, приложим и при индустриални условия.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението може да се илюстрира със следните примери:
Пример 1. 50,4 kg 2-хидрокси-4-азониаспиро- [3,5] -нонан хлорид се разтварят в 28 1 вода при разбъркване. Към разтвора се прибавят 11.4 kg натриев хидроксид и получената млякоподобна смес се разбърква още 1 h. При разбъркване към тази смес се добавят 420 1 етанол и 35 kg 3-пиридин-карбоксамид оксим, след което сместа се нагрява на обратен хладник при кипене на разтворителя в продължение на 1.5 h и след това се охлажда.Отдестилират се 270-290 1 етанол, след което се прибавят 100 1 дейонизирана вода и 45.5 1 концентрирана солна киселина и се отдестилира останалият етанол. Към масловидния остатък се добавят още 160 1 концентрирана солна киселина при охлаждане, така че температурата да бъде под 30°С. След това разтворът се ох лажда до О°С и се диазотира чрез прибавяне на 17,7 kg натриев нитрит и 60 1 дейонизирана вода при непрекъснато разбъркване и охлаждане, така че температурата на реакционната смес се поддържа между 0 и +5С. След приключване на добавянето сместа се разбърква още 1 h при тази температура и след това за разлагане на нитрита се добавя излишък от 1.5 kg карбамид. След пълното разлагане на нитрита (около 1.5 h) към реакционната смес се добавят 350 1 етилацетат, последвано от алкализиране чрез прибавяне на 150-2001 концентриран натриев хидроксид при разбъркване и интензивно охлаждане. Двата слоя се разделят и органичната фаза се промива с 2 пъти по 70 1 вода и се суши над 15 kg безводен Na,SO4. Сушилният агент се филтрува, измива се с 20 1 етилацетат, фракциите се събират и се определя количеството на 14-[2-хидрокси-3(пиперидин-1-ил)-пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил] хлоридна база. Прибавя се изчислено количество малеинова киселина (21-22 kg) и сместа се разбърква в продължение на 4 h. Продуктът се отделя чрез центрофугиране, измива се с 30 1 ацетон и полученият суров про- . дукт се разтваря в 70 I горещ ацетон за прекристализация. Отново продуктът се отделя чрез _ центрофугиране и се измива с 30 1 ацетон. След прекристализацията се получават 50-55 kg N- [2-хидрокси-3-(пиперидин-1-ил)-пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z) -2бутендиоат (1:1) като розово- бежови кристали (т.т. 123-124°С, ацетон, добив: 53%).
ИЧ (V, КВг/спг1): 3350, 2941, 1580, 1480, 1350, 1022, 982, 867, 702.
Н-ЯМР (250 MHz, DMSO-d6; ref.:DMSOd=2.5 δ (ppm): 9.00 (lH,s); 8.74(lH,d); 8.18 (lH,d); 7.56(1 H,dd); 6.03 (2H,s); 5.85-6.00 (lH,s/br); 4.21-4.37 (3H,m); 3.2-3.33 (2H,m); 2.49-2.55 (4H,m); 1.54-1.77 (6H,m).
“C-ЯМР (63MHz, DMSO-d6; ref.DMSOd =39.3 δ (ppm): 167.0(COOH);
151.4, 127.9,134.3,123.5,147.2 (пиридин 2-3-4-5-6);
135.4 (CH=CH); 134.9(C/C1/=NO); 77.2 (NOCH2); 63.5 (CHOH, 58.3 (NCH2); 52.9,22.1,
21.2 (пиперидин).
Съгласно пример 1 са получени следните съединения:
Пример 2.14-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси] -бензимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.:140-144°С, изопропанол, добив: 66%)
ИЧ(КВг): 3234, 2951, 1504, 1448, 1389, 1289, 1119, 1059, 972,768, 690.
Пример 3. N-{2-XH4pokcH-3- [ 1 - (4-метил) пиперазинил]-пропокси}-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:2)
т.т.:174-175°С, етанол, добив: 48%)
ИЧ (КВг): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864,702.
Пример 4. N- [2-хидрокси-З-(диетиламино)-пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.: 118-119°С, ацетон, добив: 67%)
ИЧ(КВг): 3425, 3289, 2951, 2667, 1818, 1443, 1337, 1238, 1178,1115,1078, 10439, 997, 910, 804, 781, 696, 683 cm1.
Пример 5. N-[2-хидрокси-З-(4-морфолинил) -пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z) -2-бутендиоат (т.т.: 137-138°С, изопропанол, добив: 52%)
ИЧ(КВг): 3310, 1580, 1483, 1464,1443, 1354, 1072, 1024, 982.
Пример 6. N- [2-хидрокси-З-(1 -пиперидинил) -пропокси] -2-тиофенкарбоксимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.: 115:123°С, изопропанол-хексан, добив: 38%)
1Н-ЯМР (250MHz, DMSO-d6; ref.:DMSOd6 =2.5 8 (ppm): 10.2 (lH,s/br);
7.81, 7.63,7.20 (1H, 1H, 1H, d, d, dd); 5.98 (lH,s/b);
4.42 (lH,s/b); 4.35 (2H,d); 3.60-2.90 (6H,m); 1.95-1.60 (4H,m);
1.45-1.20(2H,m).
13С-ЯМР (63MHz, DMSO-d6; ref.:DMSOd =39.3 δ (ppm): 133.8 [C(C1)=N] 132.1, 130.3, 130.1, 127.6 (тиофен 3-2-5-4); 76.8 (NOCH2);
63.2 (CHOH); 58.5 (CH2N); 53.3, 51.8 (пиперидин 2 x NCH2); 22.0, 21.9, 21.0 (пиперидин 3 x CH2).
Пример 7.N-[2-хидрокси-З-(1 -пиперидинил) -пропокси\-2-трифлуорометил-карбоксимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.: 119-123°С, етилацетат, добив: 38%)
ИЧ(КВг): 3366, 2937, 2854, 2737, 2673. 2538, 1616, 1579, 1439,1404,1337, 1290, 1236, 1199, 1165, 2229, 1101, 1074, 1030, 984, 972 933, 901, 829, 804, 788, 717, 699, 685, 646 cm1.
Пример 8. N-[2-хидрокси-З-) 1 -пиперидинил) -пропокси\-2’-нитробензимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.: 159-162°С, изопропанол, добив:
43%)
ИЧ(КВг): 3298, 2983, 2932, 2746, 1593, 1574, 1535,1445, 1391, 1354, 1317, 1288, 1242, 1198, 1117, 1092, 1069, 1020, 968,947, 914, 852, 793, 756, 708, 577 cm1.
Пример 9. (+Ж-[2-хидрокси-3-(1-пиперидин-1 -ил) -пропокси\-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1)
2-хидрокси-З-азониаспиро [3.5] нонан хлорид и 3-пиридинкарбоксамид оксим реагират съгласно пример 1, следвайки реакционните етапи до отделянето на N-[2-хидрокси-З-(пиперидин-1 -ил) -пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорида с етилацетат. 15 g (50 mmol) N(2-хидрокси-З- (пиперидина-1 -ил) -пропокси) -3пиридин-карбоксимидоил хлорид в еталацетат се прибавя на капки към смесен анхидрид, получен от 13.52 g (50 mmol) N-(t-6yTokcHkapбонил) -L-фенилаланин и 5.0 ml етил хлорформиат в дихлорометан по метод, сам по себе си известен, и сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. За да се изолира полученият естер разтворът се акстрахира с 2 х 200 ml воден разтвор на оцетна киселина (10%) и 1 х 200 ml вода. Органичният слой се суши над безводен Na2SO4 и се концентрира. Масловидният остатък се разтваря в 140 ml ацетон и към разтвора се прибавят 3.0 g малеинова киселина. По този начин се получават 5.2 g (7.8 mmol, 16%) от солта (+)N[2-М’-ВОС-/1У-фенилаланилокси(-3-(1-пиперидинил) -пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (т.т.: 146.5148°С).
5,2 g от получената сол се кипят в метанол в продължение на 1 h. Разтворителят се отдестилира до сухо и остатъкът се прекристализира из 50 ml етилацетат, при което се получават 3.18 g (98%) сол (+)1Ч-[2-хидрокси-3(пиперидин-1 -ил) -пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (т.т.: 136-137°С). ИЧ и ЯМР спектрите на това съединение съответстват на тези на рацемичното съединение.Според спектроскопското изследване на дисперсията на оптичното въртене съединението е хомогенен енантиомер.
(-) Изомерът може да бъде получен по аналогичен начин, но с М-О-бутоксикарбонил)/О/-фенилаланин.
Методът съгласно изобретението е сравнен с метод, описан в предишни патенти, споменати по-горе. 3-пиридин-карбоксамид оксим реагира с 3-пиперидино-2-хидрокси-1-хлоропропан, получен по метода, описан в GB 1 582 029 в среда на абсолютен алкохол. След завършване на реакцията разтворът се алкализира, продуктът се екстрахира с бензен и ба- 5 зата се превръща в дихидрохлорид с газообразен хлороводород. Така полученият 0-(3-пиперидино-2-хидрокси-1 -пропил) -3-пиридин-карбоксамид оксим хидрохлорид се диазотира по метода, описан в HU 207 988, диазониевата сол се разлага и полученият продукт реагира с малеинова киселина, при което се получава краен продукт съгласно пример 1. Крайният добив от синтеза спрямо изходният продукт е 38%, докато същия добив в пример 1 е 53%, който при промишленото производство може да достигне 60%.
Оттук може да се установи, че по метода съгласно изобретението се получават съединения с формула (I) с по-високи добиви, отколкото по досега известните методи. Друго предимство на метода съгласно изобретението е възможността да се икономисва разтворител. За получаването на 1 kg продукт по метода съгласно изобретението са необходими само 17 kg разтворител, докато при досега известните методи това количество достига до 40 kg. Още едно предимство на метода съгласно изобретението в индустриален мащаб е по-краткото технологично време за получаване на съединенията с формула (I). Произвеждането на една доза (шарж) продукт в реактор с вместимост 3 т3 съгласно изобретението става за 4 последователни работни смени, докато при досега известните методи са необходими 8 работни смени.
Методът съгласно изобретението предлага технология за производство на 0-(3-амино-2-хидрокси-1 -пропил) -хидроксимови ацилхалогениди с по-високи добиви и със съществено намалени технологични разходи в сравнение с досега известните методи.
Claims (2)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на О-(3-амино2-хидрокси-пропил)-хидроксимови ацилхалогениди с формула (I), в която R1 е фенил, или пиридил или тиенил или заместен фенил, в който един или повече заместител (и) могат да бъдат халоген и/или халогеналкил и/или нитро група.X е халоген,R2 и R3 заедно със свързващия азотен атом образуват 5 до 7 членна наситена хетероциклена група, която може да съдържа допълнителен хетероатом и може да има заместители, и на соли чрез присъединяване на киселина, и на техни оптично активни форми чрез реакция на карбоксамид оксима с формула (II), в която R1 е както е дадено по-горе, с реакционноспособното З-амино-2-хидрокси-пропаново производно, диазотиране на получения О-заместен карбоксамиден оксим с натриев нитрит в присъствие на халогенводород, разлагане на диазониевата сол, изолиране на получения продукт и, по желание, разделяне на оптично активните енантиомери и/или реакция на получената база с органична или минерална киселина, характеризиращ се с това, че се включва реакция на карбоксамид оксима с формула (II) с 3-хидрокси азетидиниева сол с формула (III) , в която R2 и R3 имат значението, дадено по-горе, и Y’ е солеобразуващият анион, в С1Ч алкохолна среда, която се алкализира с алкален хидроксид, като споменатата среда може да съдържа вода; при неутрализиране на реакционната смес и отделяне на органичния разтворител преди диазотирането се получава Озаместен карбоксамиден оксим като междинно съединение.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като См алкохол се използва етанол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700699A HU220971B1 (hu) | 1997-04-03 | 1997-04-03 | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| PCT/HU1997/000082 WO1998043948A1 (en) | 1997-04-03 | 1997-12-05 | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103847A BG103847A (bg) | 2000-07-31 |
| BG63116B1 true BG63116B1 (bg) | 2001-04-30 |
Family
ID=89994956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103847A BG63116B1 (bg) | 1997-04-03 | 1999-11-02 | Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180787B1 (bg) |
| EP (1) | EP0975585A1 (bg) |
| JP (1) | JP2001521498A (bg) |
| KR (1) | KR20010005943A (bg) |
| CN (1) | CN1251574A (bg) |
| AP (1) | AP9901646A0 (bg) |
| AR (1) | AR012308A1 (bg) |
| AU (1) | AU737994B2 (bg) |
| BG (1) | BG63116B1 (bg) |
| BR (1) | BR9714717A (bg) |
| CA (1) | CA2285360A1 (bg) |
| CO (1) | CO4940491A1 (bg) |
| EA (1) | EA199900899A1 (bg) |
| EE (1) | EE03868B1 (bg) |
| EG (1) | EG22104A (bg) |
| HR (1) | HRP980175A2 (bg) |
| HU (1) | HU220971B1 (bg) |
| ID (1) | ID20016A (bg) |
| IL (1) | IL132048A0 (bg) |
| IS (1) | IS5174A (bg) |
| MA (1) | MA26143A1 (bg) |
| NO (1) | NO312027B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ500020A (bg) |
| PE (1) | PE83299A1 (bg) |
| PL (1) | PL336072A1 (bg) |
| SK (1) | SK134899A3 (bg) |
| TN (1) | TNSN98046A1 (bg) |
| TR (1) | TR199902207T2 (bg) |
| TW (1) | TW455573B (bg) |
| UY (1) | UY24945A1 (bg) |
| WO (1) | WO1998043948A1 (bg) |
| YU (1) | YU49499A (bg) |
| ZA (1) | ZA982755B (bg) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| KR20040089102A (ko) | 2002-01-11 | 2004-10-20 | 비오렉스 쿠타토 에쉬 훼레스테 에르테 | 카르복사미딘 유도체 및 혈관 질환의 치료에서의 이들 용도 |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| JP5995988B2 (ja) * | 2011-12-23 | 2016-09-21 | アクゾ ノーベル ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フエンノートシャップＡｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂ．Ｖ． | 化合物 |
| BR112014028700B1 (pt) * | 2012-06-14 | 2021-01-05 | Alcon Inc. | copolímero e monômero vinílico contendo azetidínio, lente de contato de silicone hidrogel e métodos de produção da mesma |
| CN103804309B (zh) * | 2012-11-09 | 2019-08-02 | 广州喜鹊医药有限公司 | 一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
| IL303026A (en) | 2020-11-19 | 2023-07-01 | Zevra Denmark As | Processes for preparing arimoclomol citrate and its intermediates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207305B (en) * | 1988-03-23 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoxime derivatives |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
-
1997
- 1997-04-03 HU HU9700699A patent/HU220971B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 WO PCT/HU1997/000082 patent/WO1998043948A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 KR KR1019997009020A patent/KR20010005943A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 BR BR9714717-6A patent/BR9714717A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 CA CA002285360A patent/CA2285360A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-05 AU AU54055/98A patent/AU737994B2/en not_active Ceased
- 1997-12-05 PL PL97336072A patent/PL336072A1/xx unknown
- 1997-12-05 TR TR1999/02207T patent/TR199902207T2/xx unknown
- 1997-12-05 JP JP54132298A patent/JP2001521498A/ja active Pending
- 1997-12-05 EP EP97947819A patent/EP0975585A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-05 CN CN97182087A patent/CN1251574A/zh active Pending
- 1997-12-05 SK SK1348-99A patent/SK134899A3/sk unknown
- 1997-12-05 EA EA199900899A patent/EA199900899A1/ru unknown
- 1997-12-05 EE EEP199900438A patent/EE03868B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 NZ NZ500020A patent/NZ500020A/en unknown
- 1997-12-05 US US09/402,267 patent/US6180787B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 AP APAP/P/1999/001646A patent/AP9901646A0/en unknown
- 1997-12-15 YU YU49499A patent/YU49499A/sh unknown
-
1998
- 1998-03-30 MA MA25016A patent/MA26143A1/fr unknown
- 1998-03-31 EG EG36098A patent/EG22104A/xx active
- 1998-04-01 ZA ZA982755A patent/ZA982755B/xx unknown
- 1998-04-02 AR ARP980101495A patent/AR012308A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 TN TNTNSN98046A patent/TNSN98046A1/fr unknown
- 1998-04-02 UY UY24945A patent/UY24945A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 PE PE1998000247A patent/PE83299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-03 CO CO98018891A patent/CO4940491A1/es unknown
- 1998-04-03 HR HRP9700699A patent/HRP980175A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-04-03 ID IDP980507A patent/ID20016A/id unknown
- 1998-04-07 TW TW087105087A patent/TW455573B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-10 IS IS5174A patent/IS5174A/is unknown
- 1999-09-23 IL IL13204899A patent/IL132048A0/xx unknown
- 1999-09-23 NO NO19994628A patent/NO312027B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-02 BG BG103847A patent/BG63116B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3107672B2 (ja) | ５−（置換メチル）−２，３−ピリジンジカルボン酸の製造に有用な５，６−ジ置換−３−ピリジルメチルアンモニウムハライド化合物 | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| BG63116B1 (bg) | Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| US4587356A (en) | Process for the production of nuclear substituted cinnamoylanthranilic acid derivatives | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| CN108727323B (zh) | 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法 | |
| US4091095A (en) | Phosphinyl compounds | |
| US2981735A (en) | New piperazine derivatives | |
| MXPA99009046A (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| CZ336399A3 (cs) | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny | |
| JP2612161B2 (ja) | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 | |
| SU561513A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их солей | |
| JPH01207276A (ja) | 新規なプロパン誘導体 | |
| KR100252462B1 (ko) | ο-(클로로메틸)벤조산에스테르유도체의제조방법 | |
| JPH023672A (ja) | ２，６‐ジエチルアニリン誘導体およびその製法 | |
| CA1120493A (en) | Process for producing 4'-(2-carboxy-ethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate or the acid-addition salts thereof and intermediates for producing the same | |
| KR880001850B1 (ko) | 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법 | |
| CA1207796A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3- benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| US6127537A (en) | Method for preparing 3-amino-1,2-propandiol derivatives | |
| JPH03200747A (ja) | Ｎ−メチル−４−ｔ−ブチルベンジルアミンの製造法 | |
| JPS63216861A (ja) | ４−ハイドロオキシインドリン類の製造法 | |
| JPH0150219B2 (bg) | ||
| JPH041736B2 (bg) | ||
| IL120964A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALKYL 4, 5-DIHYDRO -gamma, 5-DIOXO-2-ARYL -4- OXAZOLEBUTANOATES AND THEIR USE AS PRECURSORS FOR delta-AMINOLEVULINIC ACID HYDROCHLORIDE (ALA) PRODUCTION |