BG63116B1 - Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди - Google Patents

Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди Download PDF

Info

Publication number
BG63116B1
BG63116B1 BG103847A BG10384799A BG63116B1 BG 63116 B1 BG63116 B1 BG 63116B1 BG 103847 A BG103847 A BG 103847A BG 10384799 A BG10384799 A BG 10384799A BG 63116 B1 BG63116 B1 BG 63116B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
hydroxy
reaction
carboxamide oxime
salt
Prior art date
Application number
BG103847A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103847A (bg
Inventor
Laszlo Uroegdi
Mihaly Barabas
Ede Marvanyos
Magdolna Torok
Zita Csakai
Original Assignee
Biorex Kutato Es Fejlesztoe Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutato Es Fejlesztoe Rt. filed Critical Biorex Kutato Es Fejlesztoe Rt.
Publication of BG103847A publication Critical patent/BG103847A/bg
Publication of BG63116B1 publication Critical patent/BG63116B1/bg

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/12Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/02Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

По метода се получават 0-(3-амино- 2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди с формула@@чрез реакция на карбоксамид оксим с формула@@в която значението на R1 е посочено в описанието, с реакционноспособното 3-амино-2- хидрокси- пропаново производно. Следва диазотиране на получения 0- заместенкарбоксамиден оксим с натриев нитрит в присъствиена халогеноводород, разлагане на диазониевата сол, изолиране на получения продукт и, по желание, разделяне на оптично активните енантиомери и/или реакция на получената база с органична или минерална киселина. Методът включва реакция на карбоксамид оксим с формула II с 3-хидроксиазетидиниева сол с формула@@в която значенията на R2 и R3 са посоченив описанието и Y- e солеобразуващ анион, в средаот нисши алкохоли, най-добре етанол, която се алкализира с алкален хидроксид, като средата може да съдържа вода. При неутрализиране на реакционната смес и отделяне на органичния разтворител преди диазотирането се получава 0-з аместен карбоксамиден оксим като междинно съединение. По метода се получават съединения с формула I с повишени добиви.

Description

(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 0-(3-АМИНО-2-ХИДРОКСИ-ПРОПИЛ) -ХИДРОКСИМОВИ АЦИЛХАЛОГЕНИДИ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на 0-(3-амино-2-хидроксипропил)-хидроксимови ацилхалогениди с формула (I):
R1сС ,r2, — о — СН2 — CH— СН2— N' J I (I)
OH в която
R1 е фенил, пиридил или тиенил или заместен фенил, в който един или повече заместител (и) могат да бъдат халоген и/или халогеноалкил и/или нитро група,
X е халоген,
R2 и R3 са независимо един от друг прави или разклонени нисши алкилни групи или
R2 и R3 заедно със свързващия азотен атом образуват 5 до 7 членна хетероциклена група, която може да съдържа допълнителен хетероатом и може да има заместители.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на соли с киселини и оптично активни форми на горните съединения.
Предшестващо състояние на техниката
0- (З-амино-2-хидрокси-пропил) -хидроксимовите халогениди с обща формула (I) са добре известни като активни субстанции за лечение на патологични промени в кръвоносната система, свързани със захарния диабет, особено с диабетната ангиопатия. По-специално, тези съединения са описани в WO-A- 90/04584.
0- (З-амино-2-хидрокси-пропил) -хидроксимовите халогениди с обща формула (I) могат да се получат по много различни начини, някои от които също са описани в WO-D-90/ 04584.
Въпреки че за получаването на съединения с формула (I) известните синтетични пътища са подходящи, те не са достатъчно добри за получаването им в индустриален мащаб. Недостатъците им се състоят в това, че при тях са необходими реагенти, с които се работи трудно или трудно се получават, или пък участват реакции, които протичат незадоволител но и имат ниски добиви поради възможности за протичане на странични реакции. Неотложната потребност от съединенията с формула (I) изисква създаването на нов метод, който да бъде сигурен, да има задоволителни добиви и да протича добре при индустриални условия.
Техническа същност на изобретението
Задача на изобретението е да създаде метод за получаване на 0-(3-амино-2-хидрокси-пропил)-хидроксимови ацилхалогениди в индустриален мащаб.
Задачата се решава с индустриално приложим метод за получаване на съединенията с формула (I) чрез
i) реакция на амидоксимно съединение с формула (II) с 3-хидрокси-азетидиниева сол с формула (II) h0-<vn^r/y· <Ш) в която R2 и R3 имат същото значение, както по-горе и Υ’ е солеобраузващ анион, в базична алкохолна среда;
Н) неутрализиране на сместа от отделяне на органичния разтворител;
iii) реакция на остатъка с натриев нитрит във водна среда в присъствие на солна киселина;
iv) разлагане на получената диазониева сол;
ν) изолиране на суровия продукт с формула (I) от сместа.
Реакциите на амидоксимните съединения с формула (II) подходящо заместени 3-аминохидрокси-пропанови производни (обикновено 1-халоген- или 1,2-епокси производни) са описани, например в GB 2 582 029. 3-хидроксиазетидиниевите соли с формула (III), обаче, са по-подходящи реагенти от 1-халоген- или 1,2епокси производните, използвани в известните реакции.По-конкретно, съединенията с формула (III) са твърди вещества, които се поучават, изолират и съхраняват лесно, за разлика от досега използваните, които се изолират трудно и с които се работи трудно. Те обикновено са течности. Тяхното използване е известно от WO-A-90/08131, но в описания там метод нито, те нито другите два реагента могат да реагират директно със съединенията с формула (II), а те реагират с един амидоксимен комплекс, получен от тях с алкален хидроксид или алкална основа и диметилформамиден алкохолат или 1,3-диметил-2-имидазолинон в среда, съдържаща диметилформамид. В резултат на това се изолират О-заместени амидоксимни производни, които, обаче, съгласно изобретението участват в синтеза като междинни продукти и не е необходимо тяхното изолиране.
Правени са опити да се елиминира от метода технологично трудният етап на комплексообразуването и да се избегне използването на диметилформамид. Диметилформамидът е опасен за здравето, тъй като е канцерогенен, освен това, неговото регенериране и пречистване е трудно, и е изключително трудно неговото пълно обезводняване. Това е много важно, тъй като онечистванията от диметилформамид трябва да бъдат минимални, както е посочено в WO-A-90/08131.Нещо повече, разтворителят трябва да съдържа само много малко вода, практически по-малко от 1 %, за да се постигне приемлив добив. Друг недостатък на използването на симетилформамид е това, че той се разлага при излагане на светлина, при което се замърсява с образуваните при това токсични съединения. Реакцията може да протече сигурно и лесно чрез взаимодействие на съединенията с формули (II) и (III) директно в алкален алкохолен разтвор, в който може да има вода. По отношение на резултата от протичане на целия синтез е много полезно, че междинното съединение О-заместен карбоксамиден оксим не се изолира от реакционната смес, а директно реагира по-нататък след неутрализиране на сместа и отделяне на органичния разтворител. Всички странични продукти, образувани по време на този съкратен етап на синтеза, могат да се отстранят с един подходящ начин на изолиране и така синтезът става много удобен за производство на продукт с желаната чистота.
Въз основа на тези наблюдения изобретението предлага метод за получаване на съединения с формула (I), в която
R1 е фенил, пиридил или тиенил или заместен фенил, в който един или повече заместител (и) могат да бъдат халоген и/или хало геналкил и/или нитро група,
X е халоген,
R2 и R3 са независимо един от друг прави или разклонени нисши алкилни групи или
R2 и R3 заедно със свързващия азотен атом образуват от 5 до 7 - членна хетероциклена група, която може да съдържа допълнителен хетероатом и може да има заместители и на соли с присъединяване на киселина и техни оптично активни форми чрез реакция на карбоксамид оксима с формула (II), в която R1 е, както е дадено по-горе с реакционноспособното З-амино-2-хидрокси-пропаново производно, диазотиране на получения О-заместен карбоксамиден оксим с натриев нитрит в присъствие на халогеноводород, разлагане на диазониевата сол, изолиране на получения продукт и, по желание, разделяне на оптично активните енантиомери и/или реакция на получената база с органична или минерална киселина.
Методът включва реакция на карбоксамид оксима с формула (II) с-3-хидрокси азетидиниева сол с формула (III), в която R2 и R3 имат значението, дадено по-горе, и Y’ е солеобраузващият анион, в С алкохолна или етанолна среда, която се алкализира с алкален хидроксид, като споменатата среда може да съдържа вода. При неутрализиарне на реакционната смес и отделяне на органичния разтворител и последващо диазотиране се получава О-заместен карбоксамиден оксим като междинно съединение.
Примерно изпълнение на изобретението
Предпочетеният начин за провеждане на процеса съгласно изобретението е, както следва:
карбоксамид оксимът с формула (II) и 3-хидрокси азетидиниевата сол с формула (III) реагират в стехиометрично съотношение, но е възможно също съединението с формула (III) да бъде в малък излишък. Редът на прибавяне на реагентите е без значение за протичане на реакцията, но е за предпочитане съединението с формула (II) да се прибави към базичния алкохолен разтвор на съединението с формула (III). Като разтворител се използват С алканоли, най-добре етанол и реакцията се провежда при нагряване, най-добре при температурата на кипене на разтворителя. След завършване на реакцията сместа се охлажда и неутрализира с минерална киселина, най-добре солна киселина, и алкохолът се отдестилира при понижено налягане. След отстраняване на разтворителя реакционната смес се разрежда с вода, добавя се концентрирана солна киселина, необходима за диазотирането, охлажда се до температура за диазотиране и се диазотира чрез прибавяне на натриев нитрит при охлаждане до температури от 0 до 5°С. Диазониевата сол се разлага in situ до съответното хидроксимоил-халогенидно производно. За да се изолира суровия продукт, реакционната смес се алкализира с подходящо алкално съединение, екстрахира се с разтворител, който не се смесва с вода, най-добре етилацетат, екстрактът се суши и концентрира, или директно се получава присъединиетлна сол от продукта чрез прибавяне на подходяща киселина към екстракта и отделяне на получената сол чрез филтруване. Суровият продукт може да се пречисти чрез прекристализация или по други известни на специалистите в областта методи.
При използване на горния метод се получава достатъчно чист продукт със задоволителен от икономическа гледна точка добив. Предимството на изобретението е в това, че то позволява получаването на О-(3-амино-2-хидроксипропил)-хидроксимови ацилхалогениди по сигурен и прост метод, приложим и при индустриални условия.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението може да се илюстрира със следните примери:
Пример 1. 50,4 kg 2-хидрокси-4-азониаспиро- [3,5] -нонан хлорид се разтварят в 28 1 вода при разбъркване. Към разтвора се прибавят 11.4 kg натриев хидроксид и получената млякоподобна смес се разбърква още 1 h. При разбъркване към тази смес се добавят 420 1 етанол и 35 kg 3-пиридин-карбоксамид оксим, след което сместа се нагрява на обратен хладник при кипене на разтворителя в продължение на 1.5 h и след това се охлажда.Отдестилират се 270-290 1 етанол, след което се прибавят 100 1 дейонизирана вода и 45.5 1 концентрирана солна киселина и се отдестилира останалият етанол. Към масловидния остатък се добавят още 160 1 концентрирана солна киселина при охлаждане, така че температурата да бъде под 30°С. След това разтворът се ох лажда до О°С и се диазотира чрез прибавяне на 17,7 kg натриев нитрит и 60 1 дейонизирана вода при непрекъснато разбъркване и охлаждане, така че температурата на реакционната смес се поддържа между 0 и +5С. След приключване на добавянето сместа се разбърква още 1 h при тази температура и след това за разлагане на нитрита се добавя излишък от 1.5 kg карбамид. След пълното разлагане на нитрита (около 1.5 h) към реакционната смес се добавят 350 1 етилацетат, последвано от алкализиране чрез прибавяне на 150-2001 концентриран натриев хидроксид при разбъркване и интензивно охлаждане. Двата слоя се разделят и органичната фаза се промива с 2 пъти по 70 1 вода и се суши над 15 kg безводен Na,SO4. Сушилният агент се филтрува, измива се с 20 1 етилацетат, фракциите се събират и се определя количеството на 14-[2-хидрокси-3(пиперидин-1-ил)-пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил] хлоридна база. Прибавя се изчислено количество малеинова киселина (21-22 kg) и сместа се разбърква в продължение на 4 h. Продуктът се отделя чрез центрофугиране, измива се с 30 1 ацетон и полученият суров про- . дукт се разтваря в 70 I горещ ацетон за прекристализация. Отново продуктът се отделя чрез _ центрофугиране и се измива с 30 1 ацетон. След прекристализацията се получават 50-55 kg N- [2-хидрокси-3-(пиперидин-1-ил)-пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z) -2бутендиоат (1:1) като розово- бежови кристали (т.т. 123-124°С, ацетон, добив: 53%).
ИЧ (V, КВг/спг1): 3350, 2941, 1580, 1480, 1350, 1022, 982, 867, 702.
Н-ЯМР (250 MHz, DMSO-d6; ref.:DMSOd=2.5 δ (ppm): 9.00 (lH,s); 8.74(lH,d); 8.18 (lH,d); 7.56(1 H,dd); 6.03 (2H,s); 5.85-6.00 (lH,s/br); 4.21-4.37 (3H,m); 3.2-3.33 (2H,m); 2.49-2.55 (4H,m); 1.54-1.77 (6H,m).
“C-ЯМР (63MHz, DMSO-d6; ref.DMSOd =39.3 δ (ppm): 167.0(COOH);
151.4, 127.9,134.3,123.5,147.2 (пиридин 2-3-4-5-6);
135.4 (CH=CH); 134.9(C/C1/=NO); 77.2 (NOCH2); 63.5 (CHOH, 58.3 (NCH2); 52.9,22.1,
21.2 (пиперидин).
Съгласно пример 1 са получени следните съединения:
Пример 2.14-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси] -бензимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.:140-144°С, изопропанол, добив: 66%)
ИЧ(КВг): 3234, 2951, 1504, 1448, 1389, 1289, 1119, 1059, 972,768, 690.
Пример 3. N-{2-XH4pokcH-3- [ 1 - (4-метил) пиперазинил]-пропокси}-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:2)
т.т.:174-175°С, етанол, добив: 48%)
ИЧ (КВг): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864,702.
Пример 4. N- [2-хидрокси-З-(диетиламино)-пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.: 118-119°С, ацетон, добив: 67%)
ИЧ(КВг): 3425, 3289, 2951, 2667, 1818, 1443, 1337, 1238, 1178,1115,1078, 10439, 997, 910, 804, 781, 696, 683 cm1.
Пример 5. N-[2-хидрокси-З-(4-морфолинил) -пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z) -2-бутендиоат (т.т.: 137-138°С, изопропанол, добив: 52%)
ИЧ(КВг): 3310, 1580, 1483, 1464,1443, 1354, 1072, 1024, 982.
Пример 6. N- [2-хидрокси-З-(1 -пиперидинил) -пропокси] -2-тиофенкарбоксимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.: 115:123°С, изопропанол-хексан, добив: 38%)
1Н-ЯМР (250MHz, DMSO-d6; ref.:DMSOd6 =2.5 8 (ppm): 10.2 (lH,s/br);
7.81, 7.63,7.20 (1H, 1H, 1H, d, d, dd); 5.98 (lH,s/b);
4.42 (lH,s/b); 4.35 (2H,d); 3.60-2.90 (6H,m); 1.95-1.60 (4H,m);
1.45-1.20(2H,m).
13С-ЯМР (63MHz, DMSO-d6; ref.:DMSOd =39.3 δ (ppm): 133.8 [C(C1)=N] 132.1, 130.3, 130.1, 127.6 (тиофен 3-2-5-4); 76.8 (NOCH2);
63.2 (CHOH); 58.5 (CH2N); 53.3, 51.8 (пиперидин 2 x NCH2); 22.0, 21.9, 21.0 (пиперидин 3 x CH2).
Пример 7.N-[2-хидрокси-З-(1 -пиперидинил) -пропокси\-2-трифлуорометил-карбоксимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.: 119-123°С, етилацетат, добив: 38%)
ИЧ(КВг): 3366, 2937, 2854, 2737, 2673. 2538, 1616, 1579, 1439,1404,1337, 1290, 1236, 1199, 1165, 2229, 1101, 1074, 1030, 984, 972 933, 901, 829, 804, 788, 717, 699, 685, 646 cm1.
Пример 8. N-[2-хидрокси-З-) 1 -пиперидинил) -пропокси\-2’-нитробензимидоил хлорид хидрохлорид (т.т.: 159-162°С, изопропанол, добив:
43%)
ИЧ(КВг): 3298, 2983, 2932, 2746, 1593, 1574, 1535,1445, 1391, 1354, 1317, 1288, 1242, 1198, 1117, 1092, 1069, 1020, 968,947, 914, 852, 793, 756, 708, 577 cm1.
Пример 9. (+Ж-[2-хидрокси-3-(1-пиперидин-1 -ил) -пропокси\-3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1)
2-хидрокси-З-азониаспиро [3.5] нонан хлорид и 3-пиридинкарбоксамид оксим реагират съгласно пример 1, следвайки реакционните етапи до отделянето на N-[2-хидрокси-З-(пиперидин-1 -ил) -пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорида с етилацетат. 15 g (50 mmol) N(2-хидрокси-З- (пиперидина-1 -ил) -пропокси) -3пиридин-карбоксимидоил хлорид в еталацетат се прибавя на капки към смесен анхидрид, получен от 13.52 g (50 mmol) N-(t-6yTokcHkapбонил) -L-фенилаланин и 5.0 ml етил хлорформиат в дихлорометан по метод, сам по себе си известен, и сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. За да се изолира полученият естер разтворът се акстрахира с 2 х 200 ml воден разтвор на оцетна киселина (10%) и 1 х 200 ml вода. Органичният слой се суши над безводен Na2SO4 и се концентрира. Масловидният остатък се разтваря в 140 ml ацетон и към разтвора се прибавят 3.0 g малеинова киселина. По този начин се получават 5.2 g (7.8 mmol, 16%) от солта (+)N[2-М’-ВОС-/1У-фенилаланилокси(-3-(1-пиперидинил) -пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (т.т.: 146.5148°С).
5,2 g от получената сол се кипят в метанол в продължение на 1 h. Разтворителят се отдестилира до сухо и остатъкът се прекристализира из 50 ml етилацетат, при което се получават 3.18 g (98%) сол (+)1Ч-[2-хидрокси-3(пиперидин-1 -ил) -пропокси] -3-пиридин-карбоксимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (т.т.: 136-137°С). ИЧ и ЯМР спектрите на това съединение съответстват на тези на рацемичното съединение.Според спектроскопското изследване на дисперсията на оптичното въртене съединението е хомогенен енантиомер.
(-) Изомерът може да бъде получен по аналогичен начин, но с М-О-бутоксикарбонил)/О/-фенилаланин.
Методът съгласно изобретението е сравнен с метод, описан в предишни патенти, споменати по-горе. 3-пиридин-карбоксамид оксим реагира с 3-пиперидино-2-хидрокси-1-хлоропропан, получен по метода, описан в GB 1 582 029 в среда на абсолютен алкохол. След завършване на реакцията разтворът се алкализира, продуктът се екстрахира с бензен и ба- 5 зата се превръща в дихидрохлорид с газообразен хлороводород. Така полученият 0-(3-пиперидино-2-хидрокси-1 -пропил) -3-пиридин-карбоксамид оксим хидрохлорид се диазотира по метода, описан в HU 207 988, диазониевата сол се разлага и полученият продукт реагира с малеинова киселина, при което се получава краен продукт съгласно пример 1. Крайният добив от синтеза спрямо изходният продукт е 38%, докато същия добив в пример 1 е 53%, който при промишленото производство може да достигне 60%.
Оттук може да се установи, че по метода съгласно изобретението се получават съединения с формула (I) с по-високи добиви, отколкото по досега известните методи. Друго предимство на метода съгласно изобретението е възможността да се икономисва разтворител. За получаването на 1 kg продукт по метода съгласно изобретението са необходими само 17 kg разтворител, докато при досега известните методи това количество достига до 40 kg. Още едно предимство на метода съгласно изобретението в индустриален мащаб е по-краткото технологично време за получаване на съединенията с формула (I). Произвеждането на една доза (шарж) продукт в реактор с вместимост 3 т3 съгласно изобретението става за 4 последователни работни смени, докато при досега известните методи са необходими 8 работни смени.
Методът съгласно изобретението предлага технология за производство на 0-(3-амино-2-хидрокси-1 -пропил) -хидроксимови ацилхалогениди с по-високи добиви и със съществено намалени технологични разходи в сравнение с досега известните методи.

Claims (2)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на О-(3-амино2-хидрокси-пропил)-хидроксимови ацилхалогениди с формула (I), в която R1 е фенил, или пиридил или тиенил или заместен фенил, в който един или повече заместител (и) могат да бъдат халоген и/или халогеналкил и/или нитро група.
    X е халоген,
    R2 и R3 заедно със свързващия азотен атом образуват 5 до 7 членна наситена хетероциклена група, която може да съдържа допълнителен хетероатом и може да има заместители, и на соли чрез присъединяване на киселина, и на техни оптично активни форми чрез реакция на карбоксамид оксима с формула (II), в която R1 е както е дадено по-горе, с реакционноспособното З-амино-2-хидрокси-пропаново производно, диазотиране на получения О-заместен карбоксамиден оксим с натриев нитрит в присъствие на халогенводород, разлагане на диазониевата сол, изолиране на получения продукт и, по желание, разделяне на оптично активните енантиомери и/или реакция на получената база с органична или минерална киселина, характеризиращ се с това, че се включва реакция на карбоксамид оксима с формула (II) с 3-хидрокси азетидиниева сол с формула (III) , в която R2 и R3 имат значението, дадено по-горе, и Y’ е солеобразуващият анион, в Салкохолна среда, която се алкализира с алкален хидроксид, като споменатата среда може да съдържа вода; при неутрализиране на реакционната смес и отделяне на органичния разтворител преди диазотирането се получава Озаместен карбоксамиден оксим като междинно съединение.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като См алкохол се използва етанол.
BG103847A 1997-04-03 1999-11-02 Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди BG63116B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9700699A HU220971B1 (hu) 1997-04-03 1997-04-03 Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
PCT/HU1997/000082 WO1998043948A1 (en) 1997-04-03 1997-12-05 Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103847A BG103847A (bg) 2000-07-31
BG63116B1 true BG63116B1 (bg) 2001-04-30

Family

ID=89994956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103847A BG63116B1 (bg) 1997-04-03 1999-11-02 Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6180787B1 (bg)
EP (1) EP0975585A1 (bg)
JP (1) JP2001521498A (bg)
KR (1) KR20010005943A (bg)
CN (1) CN1251574A (bg)
AP (1) AP9901646A0 (bg)
AR (1) AR012308A1 (bg)
AU (1) AU737994B2 (bg)
BG (1) BG63116B1 (bg)
BR (1) BR9714717A (bg)
CA (1) CA2285360A1 (bg)
CO (1) CO4940491A1 (bg)
EA (1) EA199900899A1 (bg)
EE (1) EE03868B1 (bg)
EG (1) EG22104A (bg)
HR (1) HRP980175A2 (bg)
HU (1) HU220971B1 (bg)
ID (1) ID20016A (bg)
IL (1) IL132048A0 (bg)
IS (1) IS5174A (bg)
MA (1) MA26143A1 (bg)
NO (1) NO312027B1 (bg)
NZ (1) NZ500020A (bg)
PE (1) PE83299A1 (bg)
PL (1) PL336072A1 (bg)
SK (1) SK134899A3 (bg)
TN (1) TNSN98046A1 (bg)
TR (1) TR199902207T2 (bg)
TW (1) TW455573B (bg)
UY (1) UY24945A1 (bg)
WO (1) WO1998043948A1 (bg)
YU (1) YU49499A (bg)
ZA (1) ZA982755B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9900475D0 (en) * 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
WO2003057664A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Biorex Kutató És Fejlesztö Rt. Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
DK2794559T3 (en) * 2011-12-23 2016-06-13 Akzo Nobel Chemicals Int Bv NITROGEN CONNECTIONS USED FOR PAPER MAKING
BR112014028700B1 (pt) * 2012-06-14 2021-01-05 Alcon Inc. copolímero e monômero vinílico contendo azetidínio, lente de contato de silicone hidrogel e métodos de produção da mesma
CN103804309B (zh) * 2012-11-09 2019-08-02 广州喜鹊医药有限公司 一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用
KR20230128462A (ko) 2020-11-19 2023-09-05 제브라 덴마크 에이/에스 아리모클로몰 시트레이트 및 이의 중간체를 제조하기 위한 공정

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207305B (en) * 1988-03-23 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoxime derivatives
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes

Also Published As

Publication number Publication date
EA199900899A1 (ru) 2000-04-24
AP9901646A0 (en) 1999-09-30
EE03868B1 (et) 2002-10-15
NO994628L (no) 1999-09-23
UY24945A1 (es) 1998-09-28
BR9714717A (pt) 2000-06-20
CN1251574A (zh) 2000-04-26
CA2285360A1 (en) 1998-10-08
TW455573B (en) 2001-09-21
HRP980175A2 (en) 1999-06-30
US6180787B1 (en) 2001-01-30
HUP9700699A3 (en) 1999-04-28
TR199902207T2 (xx) 2000-02-21
WO1998043948A1 (en) 1998-10-08
AU5405598A (en) 1998-10-22
AU737994B2 (en) 2001-09-06
ZA982755B (en) 1998-10-01
AR012308A1 (es) 2000-10-18
KR20010005943A (ko) 2001-01-15
BG103847A (bg) 2000-07-31
EG22104A (en) 2002-07-31
PE83299A1 (es) 1999-09-01
IL132048A0 (en) 2001-03-19
NZ500020A (en) 2001-09-28
TNSN98046A1 (fr) 2005-03-15
HU220971B1 (hu) 2002-07-29
IS5174A (is) 1999-09-10
MA26143A1 (fr) 2004-07-01
JP2001521498A (ja) 2001-11-06
EE9900438A (et) 2000-04-17
CO4940491A1 (es) 2000-07-24
ID20016A (id) 1998-09-10
HUP9700699A2 (hu) 1999-01-28
PL336072A1 (en) 2000-06-05
SK134899A3 (en) 2000-06-12
EP0975585A1 (en) 2000-02-02
NO312027B1 (no) 2002-03-04
YU49499A (sh) 2001-09-28
NO994628D0 (no) 1999-09-23
HU9700699D0 (en) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3107672B2 (ja) 5−(置換メチル)−2,3−ピリジンジカルボン酸の製造に有用な5,6−ジ置換−3−ピリジルメチルアンモニウムハライド化合物
EP0023097B1 (en) De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity
BG63116B1 (bg) Метод за получаване на о-(3-амино-2-хидрокси-пропил)- хидроксимови ацилхалогениди
US4032559A (en) N,2-dicyanoacetimidates
US4587356A (en) Process for the production of nuclear substituted cinnamoylanthranilic acid derivatives
US4292431A (en) Process for the production of hydroxymethylimidazoles
CN108727323B (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
US2981735A (en) New piperazine derivatives
MXPA99009046A (en) Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides
CZ336399A3 (cs) Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny
JP2612161B2 (ja) ジベンゾチエピン誘導体の製造法
SU561513A3 (ru) Способ получени производных пиперазина или их солей
JPH01207276A (ja) 新規なプロパン誘導体
KR100252462B1 (ko) ο-(클로로메틸)벤조산에스테르유도체의제조방법
JPH023672A (ja) 2,6‐ジエチルアニリン誘導体およびその製法
CA1120493A (en) Process for producing 4&#39;-(2-carboxy-ethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate or the acid-addition salts thereof and intermediates for producing the same
KR880001850B1 (ko) 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법
CA1207796A (en) Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3- benzodiazepins and methods for preparing the intermediates
US6127537A (en) Method for preparing 3-amino-1,2-propandiol derivatives
JPH03200747A (ja) N−メチル−4−t−ブチルベンジルアミンの製造法
JPS63216861A (ja) 4−ハイドロオキシインドリン類の製造法
JPH0150219B2 (bg)
JPH041736B2 (bg)
IL120964A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALKYL 4, 5-DIHYDRO -gamma, 5-DIOXO-2-ARYL -4- OXAZOLEBUTANOATES AND THEIR USE AS PRECURSORS FOR delta-AMINOLEVULINIC ACID HYDROCHLORIDE (ALA) PRODUCTION
JPS61204189A (ja) 新規なペナム環を有する化合物の製造法