HRP980175A2 - Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides - Google Patents
Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halidesInfo
- Publication number
- HRP980175A2 HRP980175A2 HRP9700699A HRP980175A HRP980175A2 HR P980175 A2 HRP980175 A2 HR P980175A2 HR P9700699 A HRP9700699 A HR P9700699A HR P980175 A HRP980175 A HR P980175A HR P980175 A2 HRP980175 A2 HR P980175A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- reaction
- amino
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- -1 carboxamide oxime Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 5
- 150000001989 diazonium salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPNGOMBXNOMBCG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 RPNGOMBXNOMBCG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1CCCCC1 IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYAJBRQELLCANX-UHFFFAOYSA-N acetic acid acetylene Chemical compound C#C.CC(O)=O KYAJBRQELLCANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- JZHARKPIZHJQHA-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-2-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JZHARKPIZHJQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Polje tehnike
Sadašnji izum se odnosi na novi postupak priprave halida O-(3-amino-2-hidroksi-propil)hidroksimske kiseline formule (I) gdje
R1 je fenil, piridil ili tienil ili supstituirani fenil, gdje jedan ili više supstituenata može biti halo i/ili haloalakil i/ili nitro,
X je halo
R2 i R3 su neovisno jedan od drugoga ravni ili razgranati ili različiti niži alkil ili
R2 i R3 skupa s dušikom koji ih povezuje tvore zasićenu 5-ero do 7-ero članu heterocikličku skupinu koja može sadržavati dodatni hetero atom i može biti supstituirana.
Izum se također odnosi na postupak priprave kiselinskih adicijskih soli i optički aktivnih oblika gornjih spojeva.
Prethodna saznanja
Halidi O-(3-amino-2-hidroksi-propil)hidroksimske kiseline općenite formule (I) su dobro poznati kao djelotvorne tvari kod tretiranja patoloških promjena u žilnom sustavu povezanih s dijabetes melitus, osobito s dijabetskom anginopatijom. Ovi spojevi su detaljno opisani na primjeru mađarskom patentnu br. 207.988.
Halidi O-(3-amino-2-hidroksi-propil)hidroksimske kiseline općenite formule (I) se mogu pripraviti na mnogo različitih načina, od kojih su neki također opisani u mađarskom patentu br. 207.988.
Premda su poznati sintetski putovi za proizvodnju pogodni i dozvoljavaju pripravu spojeva formule (I), oni nisu dovoljni za pripravu rečenih spojeva na industrijskoj skali. Njihova nepogodnost je u tome što trebaju reagense koji su teški za rukovanje ili pripravu ili obuhvaćaju neželjene reakcije s nezadovoljavajućim iskorištenjem radi mogućnosti sporednih reakcija. Hitna potreba za spojevima formule (I) zahtjeva novi postupak koji je siguran, ima zadovoljavajuće iskorištenje i može se provesti kod industrijskih uvjeta.
Otkriće izuma
Cilj sadašnjeg izuma je osiguranje postupka priprave halida O-(3-amino-2-hidroksi-propil)hidroksimske kiseline na industrijskoj skali.
Sadašnji izum osigurava industrijski primjenljiv postupak priprave spojeva formule (I)
i) reakcijom nekog amidoksimskog spoja formule II s 3-hidroksi-azetidinijevom soli formule (III), gdje
R2 i R3 imaju značenja kako je gore navedeno i
Y- anion tvori sol u lužnato-alkalnoj sredini,
ii) neutralizacijom smjese i uklanjanjem organskog otapala,
iii) reakcijom ostataka s natrijevim nitritom u vodenoj sredini u nazočnosti klorovodične kiseline
iv) razgradnjom tako dobivene diazonijeve soli i
v) izolacijom sirovog produkta formule (I) iz smjese.
Reakcije amidoksimskih spojeva formule II i pogodno supstituiranih derivata 3-amino-2-hidroksi-propana (obično 1-halo ili 1,2-epoksi derivata) su opisane u na primjer mađarskom patentnu br. 207.988. Međutim 3-hidroksi azetidinijeve soli formule (III) su pogodniji reagensi od 1-halo ili 1,2-epoksi derivata upotrebljenih u poznatim reakcijama. Poimence, spojevi formule (III) su krute tvari koje se mogu lako pripraviti, izolirati i čuvati, za razliku od reagenasa ranije upotrebljenih koje je teško izolirati i rukovati s njima i općenito su tekućine. Njihova upotreba je postala poznata iz mađarske patentne specifikacije br. 207.988, ali u postupku tamo opisanom, niti ovi, a ni ostala dva reagensa nisu izravno reagirali sa spojevima formule (II), nego s nekim amidoksimskim kompleksom tamo priređenom s alkalnim hidroksidom ili alkalom i dimetilformamid alkoholatom ili 1,3-dimetil-2-imidazolidinom u sredini koja sadržava dimetilformamid. toga O-supstituirani derivati amidoksima koji su izolirani, se međutim pojavljuju samo kao neizolirani međuspojevi u reakcijskom slijedu prema sadašnjem izumu.
Temeljem naših zapažanja načinjeni su napori za eliminiranje tehnološki teškog nastajanja kompleksa iz postupka i izbjegavanje upotrebe dimetilformamida kao otapala. Dimetilformamid je opisan za zdravlje jer uzrokuje rak, nadalje je težak za regeneraciju i čišćenje i izuzetno težak za pripravu bezvodnog.
Ovo je osobito važno jer se nečistoće u dimetilformamidu moraju minimalizirati kako je naglašeno u mađarskom patentu br. 207.988. Štoviše, poželjno je da otapalo sadrži samo vrlo male količine vode, praktički manje od 1% da bi se postiglo dobro iskorištenje. Dodatna nepogodnost upotrebe dimetilformamida je što se raspada kada je izložen svjetlosti i tako postaje zagađen otrovnim spojevima. Nađeno je da se reakcija može sigurno i lako provesti reakcijom spojeva formule (II) i (III) izravno u lužnato-alkalnoj sredini koja također može sadržavati i vodu. S obzirom na rezultat sinteze, veoma je korisno da se O-supstituirani karboksamidni oksimski međuspoj ne izolira iz reakcijske smjese, nego izravno reagira dalje nakon neutralizacije smjese i uklanjanja organskog otapala. Također je nađeno da se sporedni produkti, koji su nastali tijekom provedenih stupnjeva, mogu svi ukloniti s jednim pogodnim izolacijskim stupnjem i stoga je sinteza odgovarajuća za proizvodnju produkta u željenoj čistoći.
Temeljeno na ovim opažanjima, izum osigurava postupak priprave spojeva formule (I), gdje
R1 je fenil, piridil ili tienil ili supstituirani fenil, gdje jedan ili više supstituenata može biti halo i/ili haloalkil i/ili nitro,
X je halo
R2 i R3 su neovisno jedan od duroga ravni ili razgranati niži alkil ili
R2 i R3 skupa s dušikom koji ih povezuje tvore zasićenu 5-ero do 7-ero članu heterocikličku skupinu koja može sadržavati dodatni hetero atom i može biti supstituirana.
i njihove kiselinske adicijske soli i njihove optičke aktivne oblike reakcijom karboksamidskog oksima formule (II) gdje je značenje R1 kako je specificirano gore s reaktivnim derivatom 3-amino-2-hidroksi-propana, diazotacijom nastalog O-supstituiranog karboksamidnog oksima s natrijevim nitritom u nazočnosti halidovodika, raspadom diazonijeve soli, izolacijom dobivenog produkta i, ukoliko se želi, odijeljivanjem optički aktivnih enantiomera i/ili reakcijom nastale lužine s organsko ili anorganskom kiselinom; što obuhvaća reakciju karboksamidnog oksima formule (II) s 3-hidroksi azetidinijevom soli formule (III) gdje R2 i R3 imaju isto značenje kako je gore specificirano i Y- je anion koji stvara sol u nižem alkoholu, poželjno etanolnoj sredini koja je zalužena s nekim alkalnim hidroksidom, rečena sredina po izboru sadržava vodu dok se reakcijska smjesa neutralizira i uklanja organsko otapalo iz nje prije diazotiranja nastalog O-supstituiranog karboksamidnog oksimskog međuspoja.
Najbolji način za provedbu izuma
Poželjni način provedbe postupka prema izumu je kako slijedi:
Karboksamidski oksim formule (II) i 3-hidroksi azetidinijeva sol formule (III) reagiraju u stehiometrijskom omjeru, međutim, prednost može biti kada se primjeni spoj formule (III) u malom suvišku. Reakcija se može provesti s bilo kojim redoslijedom dodavanja reagensa, poželjno se spoj formule (II) dodaje lužnato-alkoholnoj otopini spoja formule (III). Kao otapalo je poželjan C1-4 alkanol, poželjno etanol i reakcija se poželjno provodi uz grijanje, najpoželjnije kod točke ključanja otapala. Nakon okončanja reakcije, smjesa je ohlađena i neutralizirana s anorganskom kiselinom, poželjno klorovodičnom kiselinom, a alkohol je oddestiliran pogodno kod nižeg tlaka. Nakon uklanjanja otapala, reakcijska smjesa je razrijeđena s vodom, dodana je koncentrirana klorovodična kiselina neophodna za diazotaciju, ohlađeno je na temperaturu diazotacije i diazotirano je dodatkom natrijevog nitrata uz hlađenje kod temperature od 0 do +5°C. Diazonijeva sol se raspada in situ u odgovarajući derivat hidroksimoil-halida. Radi izoliranja sirovog produkta, reakcijska smjesa je zalužena s anorganskim alkalnim spojem, ekstrahirana s nekim organskim otapalom koje se ne miješa s vodom, poželjno etilni acetat, ekstrakt se suši i koncentrira, ili izravno nastaje adicijska sol iz produkta dodavanjem pogodne kiseline smjesi i odijeljivanjem adicijske soli filtracijom. Sirovi produkt se može pročistiti prekristaliazcijom ili bilo kojim drugim poznatim načinom u području.
Upotrebom gornjeg postupka se može pripraviti pristojno čisti produkt s ekonomski zadovoljavajućim iskorištenjem.
Prednost sadašnjeg izuma leži u činjenici da omogućava proizvodnju O-(3-amino-2-hidroksi-propil)hidroksimske kiseline na siguran i jednostavan način, također pod industrijskim uvjetima.
Izum je nadalje prikazan u slijedećim primjerima:
Primjer 1.
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]-3-piridin-karboksimidoil klorid (Z)-2-butendioat
50,4 kg 1-hidroksi-4-azoniaspiro-[3,5]nonan klorida je otopljeno u 28 l vode uz miješanje. Otopini je dodano 11,4 kg natrijevog hidroksida i nastala smjesa nalik na mlijeko je miješana kroz dodatni sat. Uz miješanje je dodano 420 l etanola i 35 kg 3-piridin-karboksamid oksima i smjesa je grijana uz refluks kroz 1,5 sat, nakon čega slijedi hlađenje smjese. 270-290 l alkohola je oddestilirano i dodano je 110 l deionizirane vode i 45,5 l koncentrirane klorovodične kiseline, nakon čega slijedi uklanjanje preostalog alkohola. Uljastom ostatku je dodano 160 l koncentrirane klorovodične kiseline uz hlađenje tako da je temperatura ostala ispod 30°C. Otopina je tada hlađena na 0°C i radi diazotacije je dodana smjesa od 17,7 kg natrijevog nitrita i 60 l deionizirane vode uz stalno miješanje i hlađenje, održavajući temperaturu reakcijske smjese između 0 i +5°C. Nakon dodatka, smjesa je miješana dodatni sat kod iste temperature i radi raspada suviška nitrita je dodano 1,5 kg uree. Nakon potpunog raspada nitrita (približno 1,5 sat), reakcijskoj smjesi je dodano 350 l etilnog acetata, nakon čega slijedi zaluživanje dodatkom 150-200 l koncentriranog natrijevog hidroksida uz miješanje i snažno hlađenje. Slojevi su odijeljeni, organski dio je ispran s 2 x 70 l vode i sušen nad 15 kg bezvodnog Na2SO4. Sredstvo za sušenje je odfiltrirano, isprano s 20 l etilnog acetata, organski dijelovi su spojeni i određena je količina baze N-[2-hidroksi-3-(piperidin-1-il)propoksi]-3-piridin-karboksimidoil klorida. Maleinska kiselina u izračunatoj količini (21-22 kg) je dodana i smjesa je miješana 4 sata. Produkt je odijeljen u centrifugi, ispran s 30 l acetona i nastali sirovi produkt je otopljen u 70 l toplog acetona i prekristaliziran. Produkt je odijeljen u centrifugi i ispran s 30 l acetona. Nakon prekristalizacije, 50-55 kg N-[2-hidroksi-3-(piperidin-1-il)propoksi]-3-piridin-karboksimidoil klorida (Z)-2-butendioata (1:1) je dobiveno kao ružičasto bež kristali (t.t. 123-124°C, aceton, iskorištenje: 53%).
IR(v,KBr/cm-1) : 3350, 2941, 1580, 1480, 1350, 1022, 982, 867, 702.
1H-NMR(250 MHz, DMSO-d6=2,5 δ(ppm): 9,00 (1H, s); 8,74 (1H, d); 8,18 (1H, d); 7,65 (1H, dd); 6,03 (2H, s); 5,85-6,00 (1H, s/šir.); 4,21-4,37 (3H, m); 3,2-d,33 (2H, m); 2,49-2,55 (4H, m); 1,54-1,77 (6H, m).
13C-NMR(63 MHz, DMSO-d6 = 39,3 δ(ppm): 167,0 (COOH); 151,4, 127,9, 134,3, 123,5, 147,2 (piridin 2-3-4-5-6); 135,4 (CH=CH); 136,9 (C/Cl/=NO); 77,2 (NOCH2); 63,5 (CHOH); 58,3 (NCH2); 52,9, 22,1, 21,2 (piperidin).
Prema Primjeru 1 su pripravljeni slijedeći spojevi:
Primjer 2
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)propoksi]benzimidoil klorid hidroklorid
(t.t.: 140-144°C, izopropanol, iskorištenje: 66%)
IR(KBr): 3234, 2951, 1504, 1448, 1389, 1289, 1119, 1059, 972, 768, 690.
Primjer 3
N-{2-hidroksi-3-[1-(4-metil)-piperazinil]propoksi}3-piridin-karboksimidoil klorid (Z)-2-butendioat (1:2)
(t.t.: 174-175°C, etanol, iskorištenje: 48%)
IR(KBr): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864, 702.
Primjer 4
N-[2-hidroksi-3-(1-dietilamino)-propoksi]-3-piridin-karboksimidoil klorid hidroklorid
(t.t. 118-119°C, aceton, iskorištenje: 67%)
IR(KBr): 33425, 3289, 2951, 2667, 1818, 1443, 1337, 1238, 1178, 1115, 1078, 1049, 997, 910, 804, 696, 683 cm-1
Primjer 5
N-[2-hidroksi-3-(4-moroflinil)-propoksi]-3-piridin-karboksimidoil klorid (Z)-2-butendioat
(t.t. 137-138°C, izoprpanol, iskorištenje: 52%)
IR(KBr): 3310, 1580, 1483, 1464, 1443, 1354, 1072, 1024, 982
Primjer 6
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-2-tiofen-karboksimidoil klorid hidroklorid
(t.t.: 115-123°C, izopropanol-heksan, iskorištenje: 38%)
1H-NMR(250 MHz, DMSO-d6=2,5 δ(ppm): 10,2 (1H, s/šir); 7,81, 7,63, 7,20, (1H, 1H, 1H, d,d, dd); 5,98 (1H, s/šir); 4,42 (1H, s/šir).); 4,35 (2H, d); 3,60-2,90 (6Hm m); 1,95-1,60 (4H, m); 1,45-1,20 (2H, m).
13C-NMR(63 MHz, DMSO-d6; ref.: DMSO-d6= 39, δ(ppm): 133,8 [C(Cl)=N]; 132,1, 130,3, 130,1, 127,6 (tiofen 3-2-5-4); 76,8 (NOCH2); 6,2 (CHOH); 58,5 (NCH2); 53,3, 51,8 (piperidin 2 x NCH2), 22,0, 21,9, 21,0 (piperidin 3 x CH2);
Primjer 7
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-2-trifluorometil benzimidoil klorid hidroklorid
(t.t.: 119-123°C, etilni acetat, iskorištenje: 30%)
IR(KBr): 3366, 2937, 2854, 2737, 2673, 2538, 1616, 1570, 1430, 1404, 1337, 1290, 1236, 1199, 1165, 1129, 1101, 1074, 1030, 984, 972, 933, 901, 829, 804, 788, 717, 699, 685, 646 cm-1
Primjer 8
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-2'-nitrobenzmidoil klorid hidroklorid
(t.t.: 159-162°C, izopropanol, iskorištenje 43%)
IR(KBr):3298, 2983, 2932, 2746, 1593, 1574, 1535, 1445, 1391, 1354, 1317, 1288, 1242, 1198, 1117, 1092, 1069, 1020, 968, 947, 914, 852, 793, 756, 708, 577 cm-1
Primjer 9
(+) N-[2-hidroksi-3-(1-piperidin-1-il)-propoksi]-3-piridin-karboksimidoil klorid (Z)-2-butendioat (1:1)
2-Hiroksi-4-azoniaspiro-[3,5]nonan klorid i 3-piridin-karboksamidni oksim su reagirali prema Primjeru 1 slijedeći reakcijske stupove sve do odijeljivanja N-[2-hidroksi-3-(1-piperidin-1-il)-propoksi]-3-piridin-karboksimidoil klorida s etilnim acetatom. 15 g (50 mmola) N-[2-hidroksi-3-(1-piperidin-1-il)-propoksi]-3-piridin-karboksimidoil klorida u etinom acetatu je dokapano u mješoviti anhidrid pripravljen iz 13,52 g (50 mmola) N-(t-butoksikarbonil)-L-fenilalanina i 5,0 ml etilnog kloroformijata u diklorometanu na način poznat sam po sebi i smjesa je miješana kroz jedan sat kod sobne temperature. Radi izolacije tako dobivenog estera, otopina je ekstrahirana s 2 x 200 ml vodene otopine octene kiseline (10%) i 1 x 200 ml vode, organski dio je sušen nad bezvodnim Na2SO4 i koncentriran. Uljasti ostatak je otopljen u 140 ml acetona i otopini je dodano 3,0 g maleinske kiseline. Tako je dobiveno 5,2 g (7,8 mmola, 16%) (-) N-[2-N'-BOC-/L/-fenilalaniloksi)-3-(1-piperidinil)-propoksi]-3-piridin-karboksimidoul klorid (Z)-2-butendioatne (1:1) soli (t.t.: 146,5-148°C).
5,2 g kao gore pripravljane soli je vrilo u metanolu kroz 1 sat. Otopina je destilirana do suhog i ostatak je kristaliziran iz 50 ml etilnog acetata dajući 3,18 g (98%) (+) N-[2-hidroksi-3-(1-piperidin-1-il)-propoksi]-3-piridin-karboksimidoil klorida (Z)-2-butendioatne (1:1) soli (t.t.: 136-137°C). IR i NMR spektri spoja su odgovarali onima od racemičnog spoja. Prema spektrokopiji kiralnog pomaka spoj je bio homogeni enantiomer. (-) Izomer se može pripraviti na analogan način, ali upotrebom N-(t-butoksikarbonil)-[D]-fenilalanina kao reagensa.
Metoda prema izumu je uspoređena s metodom iz ranijih saznanja spomenutih gore. 3-Piridin-karboksamidni oksim je reagirao s 3-piperidino-2-hidroksi-1-kloropropanom pripravljenim prema metodi opisanoj u mađarskom patentu br. 177.578 u sredini apsolutnog alkohola. Nakon okončanja reakcije, otopina je zalužena, produkt je ekstrahiran s benzenom i iz baze je načinjen dihidroklorid s plinovitim hidrokloridom. O-(3 -Piperidino-2-hidroksi-1- propil)-3- piridin- karboksamidni oksim hidroklorid tako dobiven je diazotiran prema načinu opisanom u mađarskom patentu br. 207.988, diazonijeva sol je raspadnuta i nastali produkti je reagirao s maleinskom kiselinom dajući produkt prema Primjeru 1. Konačno iskorištenje postupka temeljeno na početnom produktu je bilo 38%, dok je isto u Primjeru 1 bilo 53%, koje je povišeno do 60% tijekom trgovačke proizvodnje.
Može se ustvrditi da postupak prema izumu osigurava spojeve formule (I) uz više iskorištenje u usporedbi s postupcima iz ranijih saznanja. Slijedeća prednost postupka prema izumu je mogućnost uštede otapala. Za pripravu 1 kg produkta prema postupku opisanom u sadašnjem izumu treba samo 17 kg otapala, dok je isto prema ranije poznatom postupku količina od 40 kg. Slijedeća prednost postupka prema izumu na industrijskoj skali je to što je potrebno tehnološko vrijeme potrebno za pripravu spojeva formule (I) kraće. Za proizvodnju 1 količine produkta u odnosu prema reaktoru volumena 3 m3 prema izumu treba 4 uzastopne smjese dok postupak iz ranijeg saznanja treba 8 smjesa.
Zbrojeno, postupak prema sadašnjem izumu osigurava način priprave halida O-(3-amino-2-hidroksi-propil)-hidroksimske kiseline s višim iskorištenjem i s bitno smanjenim industrijskim troškovima nego ranije poznati postupak.
Claims (1)
1. Postupak za pripravu halida O-(3-amino-2-hidroksi-propil)hidroksimske kiseline formule (I) gdje
R1 je fenil, piridil ili tienil ili supstituirani fenil, gdje jedan ili više supstituenata može biti halo i/ili haloalakil i/ili nitro,
X je halo
R2 i R3 su neovisno jedan od drugoga ravni ili razgranati ili različiti niži alkil ili
R2 i R3 skupa s dušikom koji ih povezuje tvore zasićenu 5-ero do 7-ero članu heterocikličku skupinu koja može sadržavati dodatni hetero atom i može biti supstituirana i njihove kiselinske akdicijske soli i njihovi optički aktivni oblici, naznačen time, što obuhvaća reakciju karboksamidskog oksima formule (II), gdje je značenje R1 kako je specificirano gore, s reaktivnim derivatom 3-amino-2-hidroksi-propana, diazotaciju nastalog O-supstituiranog karboksamidnog oksima s natrijevim nitritom u nazočnosti halidovodika, razlaganje diazonijeve soli, izolaciju dobivenog produkta i, ukoliko se želi, odijeljivanje optički aktivnih enantiomera i/ili reakciju nastade lužine s organskom kiselinom; što obuhvaća reakciju karboksamidnog oksima formule (II) s 3-hidroksi azetidinijevom soli formule (III) gdje R2 i R3 imaju isto značenje kako je gore specificirano i Y- je anion koji stvara sol u nižem alkoholu, poželjno etanolnoj sredini koja po izboru sadrži vodu i koja je zalužena s nekim alkalnim hidroksidom, i prije diazotiranja nastalog O-supstituiranog karboksamidnog oksimskog međuspoja, reakcijska smjesa je neutralizirana i organsko otapalo je uklonjeno.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700699A HU220971B1 (hu) | 1997-04-03 | 1997-04-03 | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980175A2 true HRP980175A2 (en) | 1999-06-30 |
Family
ID=89994956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP9700699A HRP980175A2 (en) | 1997-04-03 | 1998-04-03 | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180787B1 (hr) |
| EP (1) | EP0975585A1 (hr) |
| JP (1) | JP2001521498A (hr) |
| KR (1) | KR20010005943A (hr) |
| CN (1) | CN1251574A (hr) |
| AP (1) | AP9901646A0 (hr) |
| AR (1) | AR012308A1 (hr) |
| AU (1) | AU737994B2 (hr) |
| BG (1) | BG63116B1 (hr) |
| BR (1) | BR9714717A (hr) |
| CA (1) | CA2285360A1 (hr) |
| CO (1) | CO4940491A1 (hr) |
| EA (1) | EA199900899A1 (hr) |
| EE (1) | EE03868B1 (hr) |
| EG (1) | EG22104A (hr) |
| HR (1) | HRP980175A2 (hr) |
| HU (1) | HU220971B1 (hr) |
| ID (1) | ID20016A (hr) |
| IL (1) | IL132048A0 (hr) |
| IS (1) | IS5174A (hr) |
| MA (1) | MA26143A1 (hr) |
| NO (1) | NO312027B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ500020A (hr) |
| PE (1) | PE83299A1 (hr) |
| PL (1) | PL336072A1 (hr) |
| SK (1) | SK134899A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN98046A1 (hr) |
| TR (1) | TR199902207T2 (hr) |
| TW (1) | TW455573B (hr) |
| UY (1) | UY24945A1 (hr) |
| WO (1) | WO1998043948A1 (hr) |
| YU (1) | YU49499A (hr) |
| ZA (1) | ZA982755B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| AU2003202104B8 (en) | 2002-01-11 | 2008-10-02 | Cytrx Corporation | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| CA2859469A1 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Akzo Nobel Chemicals International B.V. | Chemical compounds |
| KR102051174B1 (ko) * | 2012-06-14 | 2019-12-02 | 노파르티스 아게 | 아제티디늄-함유 공중합체 및 그의 용도 |
| CN103804309B (zh) * | 2012-11-09 | 2019-08-02 | 广州喜鹊医药有限公司 | 一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
| US20230416224A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-12-28 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207305B (en) * | 1988-03-23 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoxime derivatives |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
-
1997
- 1997-04-03 HU HU9700699A patent/HU220971B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 KR KR1019997009020A patent/KR20010005943A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 WO PCT/HU1997/000082 patent/WO1998043948A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 CN CN97182087A patent/CN1251574A/zh active Pending
- 1997-12-05 EP EP97947819A patent/EP0975585A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-05 AP APAP/P/1999/001646A patent/AP9901646A0/en unknown
- 1997-12-05 BR BR9714717-6A patent/BR9714717A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 TR TR1999/02207T patent/TR199902207T2/xx unknown
- 1997-12-05 JP JP54132298A patent/JP2001521498A/ja active Pending
- 1997-12-05 AU AU54055/98A patent/AU737994B2/en not_active Ceased
- 1997-12-05 PL PL97336072A patent/PL336072A1/xx unknown
- 1997-12-05 SK SK1348-99A patent/SK134899A3/sk unknown
- 1997-12-05 EA EA199900899A patent/EA199900899A1/ru unknown
- 1997-12-05 EE EEP199900438A patent/EE03868B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 NZ NZ500020A patent/NZ500020A/en unknown
- 1997-12-05 CA CA002285360A patent/CA2285360A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-05 US US09/402,267 patent/US6180787B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-15 YU YU49499A patent/YU49499A/sh unknown
-
1998
- 1998-03-30 MA MA25016A patent/MA26143A1/fr unknown
- 1998-03-31 EG EG36098A patent/EG22104A/xx active
- 1998-04-01 ZA ZA982755A patent/ZA982755B/xx unknown
- 1998-04-02 AR ARP980101495A patent/AR012308A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 PE PE1998000247A patent/PE83299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 TN TNTNSN98046A patent/TNSN98046A1/fr unknown
- 1998-04-02 UY UY24945A patent/UY24945A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 CO CO98018891A patent/CO4940491A1/es unknown
- 1998-04-03 ID IDP980507A patent/ID20016A/id unknown
- 1998-04-03 HR HRP9700699A patent/HRP980175A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-04-07 TW TW087105087A patent/TW455573B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-10 IS IS5174A patent/IS5174A/is unknown
- 1999-09-23 NO NO19994628A patent/NO312027B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 IL IL13204899A patent/IL132048A0/xx unknown
- 1999-11-02 BG BG103847A patent/BG63116B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6811717B2 (ja) | トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法 | |
| Coates et al. | Thioimidate N-oxides: nitrones of thio esters | |
| HRP980175A2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| US5183903A (en) | Urea fusion process for the synthesis of 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| US4540794A (en) | Method for preparing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salts | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| CZ336399A3 (cs) | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny | |
| US4118501A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| CA1052383A (en) | Process for the production of 1,2,4-triazole derivatives | |
| MXPA99009046A (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| KR100252462B1 (ko) | ο-(클로로메틸)벤조산에스테르유도체의제조방법 | |
| US20020010340A1 (en) | Process for preparation of 2-aminothiazolecarboxamide derivatives | |
| US4162264A (en) | Process for preparing diphenylphosphinylacetic acid hydrazide | |
| US4091033A (en) | Method of making 2-alkoxy-2,3-dihydro-benzofuran-5-ols and their alkyl sulfonic acid esters | |
| JPH0253764A (ja) | ジチオビスフェノールの製造方法 | |
| SU523634A3 (ru) | Способ получени производных бензиламина или их солей | |
| JPH023672A (ja) | ２，６‐ジエチルアニリン誘導体およびその製法 | |
| JPS5862166A (ja) | ５−シアノオロチン酸エステム類およびその製法 | |
| EP0058070A2 (en) | Process for preparing pirbuterol | |
| EP0259140A1 (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
| JPH0415233B2 (hr) | ||
| KR20060097504A (ko) | 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 신규한 제조방법 | |
| JPH06157454A (ja) | イソチオシアナート類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |