CZ336399A3 - Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny - Google Patents
Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ336399A3 CZ336399A3 CZ19993363A CZ336399A CZ336399A3 CZ 336399 A3 CZ336399 A3 CZ 336399A3 CZ 19993363 A CZ19993363 A CZ 19993363A CZ 336399 A CZ336399 A CZ 336399A CZ 336399 A3 CZ336399 A3 CZ 336399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carboxamidoxime
- substituted
- amino
- salt
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy halogenidů O-/3-amino-2-
hydroxypropyl/hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde R1
je fenyl, pyridyl nebo thienyl nebo substituovaný fenyl, ve kterém
jeden nebo více substituentůmůže být halogen a/nebo haloalkyl
a/nebo nitroskupina, Xje halogen, R2 aR3 jsou nezávisle na sobě
lineární nebo rozvětvené nižší alkylové skupinynebo R2 aR3
spolu s atomemdusíku, ktetýje spojuje, tvoří nasycenou 5 až 7
člennou heterocyklickou skupinu, kterámůže obsahovat další
heteroatomamůže být substituována, reakcí karboxamidoximu
obecného vzorce Π, ve kterémR1 mávýše uvedený význam, s
reaktivnímderivátem3-amino-2-hydroxypropanu, diazotací takto
získaného O· substituovaného karboxamidoximupomocí dusitanu
sodného vpřítomnosti kyseliny halogenovodíkové, rozkladu
diazoniové soli a, pokudje to žádoucí, separací opticky aktivních
enantiomerů a/nebo reakcí výsledné báze s organickou nebo
minerální kyselinou, při které karboxamidoximobecného vzoce Π
reaguje s 3-hydroxyazetidiniovou solí obecného vzorce ΙΠ, ve
kteréR2 aR3 mají shorauvedený významaYje sůl tvořící anion,
vprostředí nižšího alkoholu, nejlépe ethanolu, volitelně
obsahujícímvoduazalkalizovanémalkalickýmhydroxidem, a kdy
před diazotací získaného O- substituovaného
karboxamidoximového meziproduktuje směs neutralizována a
organické rozpouštědlo odstraněno. Způsob poskytuje sloučeniny
obecného vzorce I ve vyššímvýtěžku vporovnáníse známými
postupy.
Description
Způsob přípravy halogenidů O-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy halogenidů O-(3-amino-2-hydroxypropyl) hydroxamové kyseliny obecného vzorce I
R—Cz
λ. A
N—o—ch2-ch-ch2-n , !
OH K (I) kde R1 je fenyl, pyridyl nebo thienyl nebo substituovaný fenyl, ve kterém jeden nebo více substituentů může být halogen a/nebo haloalkyl a/nebo nitroskupina,
Xje halogen,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě lineární nebo rozvětvené nižší alkylové skupiny nebo R2 a R3 spolu s atomem dusíku, který je spojuje, tvoří nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat další heteroatom a může být substituována.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy adičních solí a opticky aktivních forem výše uvedených látek.
Dosavadní stav techniky
Halogenidy 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny obecného vzorce I jsou dobře známé jako aktivní látky pro léčbu patologických změn vaskulámího systému spojených s diabetes mellitus, zvláště pak s diabetickou angiopatií. Tyto látky jsou podrobně popsány například ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO-A-90/04584.
Halogenidy O-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny obecného vzorce I lze připravit mnoha různými způsoby, z nichž některé jsou rovněž popsané ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO-A-90/04584.
• *
9 9
9999 9 • · ·
9 9
999 • · ·* 99 ·« • · · · • 9 9 9
999 999
9
99
Ačkoli známé způsoby syntézy jsou vhodné pro přípravu látek obecného vzorce I, nejsou dostatečné pro přípravu těchto látek v průmyslovém měřítku. Nevýhodou těchto způsobů je, že se při nich využívají reakční činidla, se kterými se obtížně manipuluje nebo která se obtížně připravují nebo v sobě tyto způsoby zahrnují nevýhodné reakce s neuspokojivými výtěžky díky vedlejším reakcím. Naléhavá potřeba látek obecného vzorce I vyžaduje nový způsob přípravy, který je bezpečný, má uspokojivý výtěžek a lze jej provádět v průmyslových podmínkách.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za cíl poskytnout způsob přípravy halogenidů O-(3-amino-2hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny v průmyslovém měřítku.
Předmětný vynález poskytuje průmyslově využitelný způsob přípravy látek obecného vzorce I
R—C o,
N—O—CH2-CH-CH2-N OH (I) kde R1 je fenyl, pyridyl nebo thienyl nebo substituovaný fenyl, ve kterém jeden nebo více substituentů může být halogen a/nebo haloalkyl a/nebo nitroskupina,
Xje halogen,
R a R jsou nezávisle na sobě lineární nebo rozvětvené nižší alkylové řetězce nebo R a R spolu s atomem dusíku, který je spojuje, tvoří nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat další heteroatom a může být substituována, spočívající v
i. reakci amidoximu obecného vzorce II
R—C znh2 *N—OH (Π) s 3-hydroxyacetidiniovou solí obecného vzorce ΙΠ • ·
kde R2 a R3 mají výše uvedený význam
V je anion tvořící sůl v bazickém alkoholickém prostředí, ii. neutralizaci směsi a odstranění organického rozpouštědla, iii. reakci zbytku s dusitanem sodným ve vodném prostředí za chlorovodíkové iv. rozkladu takto získané diazoniové soli a
v. izolaci surového produktu obecného vzorce I ze směsi.
Reakce amidoximu obecného vzorce II s vhodně substituovanými deriváty 3-amino-2hydroxy-propanu (obvykle 1-halo- nebo 1, 2-epoxyderiváty) jsou popsané například v britském patentu číslo 1 582 029. Avšak 3-hydroxyazetidiniové soli obecného vzorce ΙΠ jsou vhodnějšími reagenty než 1-halo nebo 1, 2-epoxyderiváty používané při známých reakcích. Konkrétně látky obecného vzorce III jsou pevné materiály, které lze snadno připravit, izolovat a skladovat na rozdíl od dříve používaných reakčních činidel, které se obtížně izolují, obtížně se snimi manipuluje a obecně jsou kapalné. Použití těchto reakčních činidel se stalo známým ze zveřejněné mezinárodní patentové přihlášky WO-A-90/08131, ale ve zde popsaném způsobu ani tyto ani jiná dvě reakční činidla nereagují přímo s látkami obecného vzorce H, ale s amidoximovým komplexem připraveným z těchto látek pomocí alkalického hydroxidu nebo směsi alkalického alkoholátu a dimethylformamidu nebo l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu v prostředí obsahujícím dimethylformamid. Takto byly izolovány O-substituované deriváty amidoximu, které se však v reakční sekvenci popsané v tomto vynálezu vyskytují jen jako neizolované meziprodukty.
Na základě našich pozorování jsme vyvinuli úsilí abychom eliminovali technologicky obtížnou tvorbu komplexu z výrobního procesu a abychom vyloučili použití dimethylformamidu jako rozpouštědla. Dimethylformamid je zdraví nebezpečná látka, protože způsobuje rakovinu, dále je obtížné jej regenerovat a čistit a dále je extrémně obtížné jej zcela zbavit vlhkosti. Toto je zvlášť důležité, protože, jak je zdůrazněno ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WOA-90/08131, je zvlášť důležité minimalizovat množství nečistot obsažených v dimethylformamidu. Dále je pro dosažení správného výtěžku třeba, aby rozpouštědlo obsahovalo jen velmi malé množství vody, prakticky méně než 1 %. Další nevýhodou použití přítomnosti kyseliny ·· • · · • t »· «· »· • » · · 4 4 9
4 4 4 9 4 9
449 · ··· ··«
4 9 9 4
49 49 49
9»»t 9 dimethylformamidu je, že se rozkládá na světle a tím dochází kjeho kontaminaci uvolněnými toxickými látkami. Bylo zjištěno, že reakci lze bezpečně a snadno provést tak, že látky obecných vzorců II a III spolu reagují přímo v zásaditém alkoholickém prostředí, které může rovněž obsahovat vodu. S ohledem na výsledek syntézy je velmi užitečné, že O - substituovaný karboxamidoximový meziprodukt není izolován z reakční směsi, ale po neutralizaci směsi a odstranění organického rozpouštědla přímo podroben další reakci. Bylo rovněž zjištěno, že vedlejší produkty vytvořené během těchto zkrácených kroků je možné odstranit jedním vhodným izolačním krokem a tak je syntéza vhodná pro výrobu produktu v požadované čistotě.
Na základě těchto pozorování vynález poskytuje způsob přípravy látek obecného vzorce I,
R—C x*
O— C H2-C H-C H2—N
OH
(I) kde
R1 je fenyl, pyridyl nebo thienyl nebo substituovaný fenyl, ve kterém jeden nebo více substituentů může být halogen a/nebo haloalkyl a/nebo nitroskupina,
Xje halogen,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě lineární nebo rozvětvené nižší alkylové skupiny nebo R2 a R3 spolu s atomem dusíku, který je spojuje, tvoří nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat další heteroatom a může být substituována.
a adičních solí a opticky aktivních forem těchto látek reakcí karboxamidoximu obecného vzorce II, kde R1 má výše uvedený význam, s reaktivním derivátem 3-amino-2-hydroxypropanu, diazotací vzniklého O-substituovaného karboxamidoximu pomocí dusitanu sodného v přítomnosti kyseliny halogenovodíkové, rozkladu diazoniové soli, izolací získaného produktu a, pokud je to cílem, separací opticky aktivních enantiomerů a/nebo reakcí vzniklé báze s organickou nebo minerální kyselinou; což zahrnuje reakci karboxamidoximu obecného vzorce II s 3-hydroxyacetidiniovou solí obecného vzorce ΙΠ, kde R2 a R3 mají shora uvedený význam a V je sůl tvořící anion, v prostředí Cm alkoholu, nejlépe ethanolu, zalkalizovaném alkalickým hydroxidem, kdy zmíněné prostředí libovolně obsahuje vodu při neutralizaci reakční směsi a odstraňování organického rozpouštědla z této směsi před diazotací vzniklého O-substituovaného karboxamidoximového meziproduktu.
• 9 «
• 9 «99 • 9 • 9
9
999 • · • 99 • 9 • 9 •
··*·
9«
9 9 · 9 • ·«· · • 9
9»
Příklady provedení vynálezu
Preferovaný způsob provedení způsobu přípravy podle předloženého vynálezu je následující:
Karboxamidoxim obecného vzorce II a 3-hydroxyazetidiniová sůl obecného vzorce III spolu reagují ve stechiometrickém poměru, avšak může být výhodné použít mírný přebytek látky obecného vzorce III. Reakci lze provést v jakémkoli pořadí přidávání reakčních činidel, nejlépe je přidávat látku obecného vzorce Π k bazickému alkoholickému roztoku látky obecného vzorce
III. Jako rozpouštědlo se používá Cm alkanol, nejlépe ethanol a reakce probíhá nejlépe při zahřívání, úplně nejlépe při teplotě varu rozpouštědla. Po ukončení reakce je směs ochlazena a neutralizována minerální kyselinou, nejlépe kyselinou chlorovodíkovou, a alkohol je oddestilován vhodným způsobem za sníženého tlaku. Po odstranění rozpouštědla je reakční směs rozmíchána ve vodě a ke směsi je přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková nezbytná pro diazotaci, směs se ochladí na teplotu diazotace a následně je diazotována přidáváním dusitanu sodného za současného chlazení na teplotu 0 až +5 °C. Diazoniová sůl se rozkládá in sítu na odpovídající hydroximidoylhalogenid. Pro izolaci surového produktu je směs zalkalizována anorganickou alkalickou sloučeninou, extrahována organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, nejlépe ethylacetátem, extrakt je vysušen a zahuštěn, neboje přímo z produktu přidáním vhodné kyseliny do reakční směsi vytvořena adiční sůl, která je oddělena filtrací. Surový produkt lze přečistit rekrystalízací nebo jakýmkoli jiným známým způsobem.
Pomocí výše uvedeného způsobu lze připravit vhodně čistý produkt v ekonomicky uspokojivém výtěžku.
Výhoda tohoto vynálezu spočívá ve skutečnosti, že umožňuje připravit halogenidy O-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny bezpečným a jednoduchým způsobem v průmyslových podmínkách.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady:
Příklad 1 (Z)-2-butendioát N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu
50,4 kg 2-hydroxy-4-azoniaspiro-[3,5]nonan chloridu bylo za míchání rozpuštěno ve 28 1 vody. K roztoku bylo přidáno 11,4 kg hydroxidu sodného a vzniklá mléčná směs byla míchána další hodinu. Během míchání bylo ke směsi přidáno 420 1 ethanolu a 35 kg 3·· · 44 ·4 ·· ·· «••4 4444 44·· • · ···· ···· • · · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· pyridinkarboxamidoximu a směs byla refluxována po dobu 1,5 hodiny a následně ochlazena. Bylo oddestilováno 270 - 290 1 alkoholu a ke směsi bylo přidáno 110 1 deionizované vody a 45,5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové a následně byl oddestilován zbývající ethanol. Kolejovitému zbytku bylo za chlazení přidáno 160 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové tak, aby teplota nepřekročila 30 °C. Poté byl roztok ochlazen na 0 °C a pro diazotaci k němu bylo přidáno 17,7 kg dusitanu sodného a 60 1 deionizované vody za nepřetržitého míchání a chlazení, aby teplota byla stále mezi 0 až 5 °C. Následně byla směs míchána další hodinu při této teplotě a přebytek dusitanu byl rozložen přídavkem 1,5 kg močoviny. Po úplném rozložení dusitanu (asi 1,5 hodiny) bylo k reakční směsi přidáno 350 1 ethylacetátu a následně byla směs zalkalizována přídavkem 150 - 200 1 koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného za intenzivního míchání a chlazení. Jednotlivé vrstvy byly odděleny, organická vrstva promyta 2 x 70 1 vody a vysušena nad 15 kg bezvodého síranu sodného (Na2SO4). Sušidlo bylo odfiltrováno, promyto 20 1 ethylacetátu, organické vrstvy byly spojeny a byl stanoven obsah N[2-hydroxy-3-(l-piperi-dinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridové báze. Bylo přidáno vypočítané množství kyseliny maleinové (21 - 22 kg) a směs byla míchána další 4 hodiny. Produkt byl oddělen v odstředivce, promyt 30 1 acetonu a výsledný surový produkt byl rozpuštěn v 70 1 horkého acetonu a rekrystalován. Po rekrystalizací bylo získáno 50 - 55 kg (Z)-2butendioátu
N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu ve formě růžových krystalů (b. t. 123 - 124 °C, aceton, výtěžek 53 %).
IČ (v, KBr/cm'1): 3350, 2941, 1580, 1480, 1350, 1022, 982, 867, 702.
'HNMR (250 MHz, DMSO - d6; ref.: DMSO - d6 = 2,5 δ (ppm)): 9,00 (IH, s); 8,74 (IH, d); 8,18 (IH, d), 7,56 (IH, dd); 6,03 (2H, s); 5,85 - 6,00 (IH, s/br); 4,21 - 4,37 (3H, m); 3,2 - 3,33 (2H, m); 2,49 - 2,55 (4H, m); 1,54 - 1,77 (6H, m).
13C NMR (63 MHz, DMSO - d6; ref: DMSO - d6 = 39,3 δ (ppm)): 167,0 (COOH); 151,4,
127,9, 134,3, 123,5, 147,2 (pyridin 2-3-4-5-Ó); 135,4 (CH=CH); 134,9 (C/C1/=NO); 77,2 (N0CH2); 63,5 (CHOH); 58,3 (NCH2); 52,9, 22,1, 21,2 (piperidin).
Podle příkladu 1 byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad 2 • · ···· ···· · · · · • · ···· · · · · 4 4444 444 4 444 444
4 4 4 4 4 4
4444 444 44 44 44 44
Hydrochlorid N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]benzimidoylchloridu (b. t.: 140 - 144 °C, isopropylalkohol, výtěžek: 66 %)
IČ (KBr): 3234, 2951, 1504, 1448, 1389, 1289, 1119, 1059, 972, 768, 690 cm'1.
Příklad 3 (Z)-2-butendioát N-{2-hydroxy-3-[l-(4-methyl)piperazinyl]propoxy}-3-pyridinkarboximidoylchloridu (1:2) (b. t.: 174 — 175 °C, ethanol, výtěžek: 48 %)
IČ (KBr): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864, 702 cm'1.
Příklad 4
Hydrochlorid N-[2-hydroxy-3-(diethylamino)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu (b. t.: 118 - 119 °C, aceton, výtěžek: 67 %)
IČ (KBr): 3425, 3289, 2951, 2667, 1818, 1443, 1337, 1238, 1178, 1115, 1078, 1049, 997, 910, 804, 781, 696, 683 cm'1.
Příklad 5 (Z)-2-butendioát N-[2-hydroxy-3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu (b. t.: 137 - 138 °C, isopropylalkohol, výtěžek: 52 %)
IČ (KBr): 3310, 1580, 1483, 1464, 1443, 1354, 1072, 1024, 982 cm'1.
Příklad 6
Hydrochlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidmyl)propoxy]-2-thiofenkarboximidoylchloridu (b. t.: 115-123 °C, isopropylalkohol - hexan, výtěžek: 38 %) ^NMR (250 MHz, DMSO - d6; ref.: DMSO - d6 = 2,5 5 (ppm)): 10,2 (ÍH, s); 7,81, 7,63, 7,20, (ΙΗ, ΙΗ, ÍH, d, d, dd); 5,98 (ÍH, s/br), 4,42 (ÍH, s/br); 4,35 (2H, s); 3,60 - 2,90 (6H, m); 1,95 1,60 (4H, m); 1,45 - 1,20 (2H, m).
13C NMR (63 MHz, DMSO - d6; ref.: DMSO - de = 39,3 δ (ppm)): 133,8 (C/C1/=N); 132,1 130,3, 130,1, 127,6, (thiofen 3-2-S-4); 76,8 (NOCH2); 63,2 (CHOH); 58,5 (CH2N); 53,3, 51,8, (piperidin 2 x NCH2) 22,0, 21,9, 21,0 (piperidin 3 x CH2).
Příklad 7
Hydrochlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidyl)propoxy]-3-trifluoromethylbenzÍmidoylchloridu (b. t.: 119 - 123 °C, ethylacetát, výtěžek: 30 %)
IČ (KBr): 3366, 2937, 2854, 2737, 2673, 2538, 1616, 1570, 1439, 1404, 1337, 1290, 1236, 1199, 1165, 1129, 1101, 1074, 1030, 984, 972, 933, 901, 829, 804, 788, 717, 699, 685, 646 cm’1.
Příklad 8
Hydrochlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidyl)propoxy]-2’-nitrobenzimidoylchloridu (b. t.: 159- 162 °C, isopropylalkohol, výtěžek: 43 %)
IČ (KBr): 3298, 2983, 2932, 2746, 1593, 1574, 1535, 1445,1391, 1354, 1317, 1288, 1242, 1198, 1117, 1092, 1069, 1020, 968, 947, 914, 852, 793, 756, 708, 577 cm'1.
Příklad 9 (+) (Z)-2-butendioát N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu (1:1)
Podle příkladu 1 byla provedena reakce mezi 2-hydroxy-4-azoniaspiro[3,5]nonan chloridem a 3-pyridinkarboxamidoximem až po oddělení N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidoylchloridu ethylacetátem. 15 g (50 mmol) N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]3-pyridinkarboximidoylchloridu rozpuštěného v ethylacetátu bylo přikapáno ke směsnému anhydridu připravenému z 13,52 g (50 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-L-fenylalaninu a 5,0 ml ethylchloroformiátu v dichlormethanu všeobecně známou metodou a směs byla míchána hodinu při teplotě místnosti. Takto získaný ester byl izolován ze směsi extrakcí 2 x 200 ml vodného roztoku kyseliny octové (10 %) a 1 x 200 ml vody, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným (Na2SC>4) a zahuštěna. Olejovitý zbytek byl rozpuštěn ve 140 ml acetonu a byl přidán, roztok 3 g kyseliny maleinové. Takto bylo získáno 5,2 g (7,8 mmol, 16 %) (-) (Z)-2-butendioátu N-[2-(N’-BOC-(L)-fenylalanyloxy)-3-( 1 -piperidinyl)propoxy]-3pyridinkarbamoylchloridu (1:1) (b. t.: 146,5 - 148 °C).
• · · · · · · · · · • · · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
5,2 g soli připravené shora uvedeným postupem bylo vařeno v methanolu po dobu 1 hodiny. Roztok byl odpařen do sucha, zbytek byl rekrystalován z 50 ml ethylacetátu a bylo získáno 3,18 g (98 %) (+) (Z)-2-butendioátu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarbamoyl-chloridu (1:1), (b. t.: 136 - 137 °C). IČ a NMR spektra této látky odpovídala spektrům racemátu. Podle spektroskopických měření chirálního posunu byla látka čistým enantiomerem. (-) isomer lze připravit analogickým způsobem, kdy se jako reakční činidlo použije N-(t-butoxykarbonyl)-D-fenylalaninu.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy podle tohoto vynálezu byl porovnán se způsoby známými ze stavu techniky, které byly zmíněny výše. 3-pyridinkarboxamidoxim reagoval s 3-piperidino-2hydroxy-l-chloropropanem připraveným způsobem popsaným v britském patentu číslo 1 582 029 v prostředí absolutního alkoholu. Po ukončení reakce byl roztok zalkalizován, produkt extrahován benzenem a pomocí plynného chlorovodíku byla báze převedena na dihydrochlorid. Takto získaný hydrochlorid O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridinkarboxamidoximu byl diazotován způsobem popsaným v maďarském patentu číslo 207 988, diazoniová sůl byla rozložena a reakcí výsledného produktu s kyselinou maleinovou byl získán produkt podle příkladu 1. Konečný výtěžek celého postupu odvozený od výchozích látek byl 38 %, zatímco podle příkladu 1 činil 53 %, který byl dále během průmyslové výroby zvýšen až na 60 %.
Lze potvrdit, že způsob podle předloženého vynálezu umožňuje získat látky obecného vzorce I ve vyšším výtěžku v porovnání s dříve známými způsoby. Další výhodou způsobu podle tohoto vynálezu je možnost úspory rozpouštědla. Pro přípravu 1 kg produktu způsobem popsaným v tomto vynálezu bylo potřeba pouze 17 kg rozpouštědla, zatímco na přípravu stejného množství produktu podle dříve popsaného způsobu bylo třeba 40 kg rozpouštědla. Další výhodou způsobu přípravy podle předloženého vynálezu v průmyslovém měřítku je, že doba potřebná pro přípravu látek obecného vzorce I je kratší. Na přípravu jedné šarže produktu vztažené na objem reaktoru 3 m3 podle tohoto vynálezu je třeba 4 po sobě jdoucích kroků, zatímco podle dříve popsaných způsobů 8.
V souhrnu, způsob přípravy podle tohoto vynálezu umožňuje přípravu halogenidů O-(3amino-2-hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny ve vyšším výtěžku a za podstatně snížených technologických nákladů než podle dříve popsaných způsobů.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY • · 0 · · 0 0 00 000 0 0000 0000 0 0 0 0 0 000 0 000 0000 0 0 0 0 0 0 000 0 000 00 00 00 001. Způsob přípravy halogenidů O-(3-amino-2-hydroxypropyl) hydroxamové kyseliny obecného vzorce IN—O2Λ-ch2-ch-ch2—N 3 5 OH K (i).kde R1 je fenyl, pyridyl nebo thienyl nebo substituovaný fenyl, ve kterém jeden nebo více substituentů může být halogen a/nebo haloalkyl á/nebo nitroskupina,Xje halogen,R2 a R3 jsou nezávisle na sobě lineární nebo rozvětvené nižší alkylové skupiny nebo R2 a R3 spolu s atomem dusíku, který je spojuje, tvoří nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat další heteroatom a může být substituována, adičních solí a opticky aktivních forem těchto látekzreakcí karboxamidoximu obecného vzorce IIR—C ζΝΗ2OH (II)/ kde R1 má výše uvedený význam, s reaktivním derivátem 3-amino-2-hydroxypropanu, diazotací takto získaného O-substituovaného karboxamidoximu pomocí dusitanu sodného v přítomnosti kyseliny halogenovodíkové, rozkladu diazoniové soli a, pokud je to žádoucí, separací opticky aktivních enantiomerů a/nebo reakcí výsledné báze s organickou nebo minerální kyselinou, vyznačující se tím, že karboxamidoxim obecného vzorce II reaguje s 3-hydroxyazetidiniovou solí obecného vzorce ΙΠY (ΠΙ)/ • · · · · · · · 9 fe· fe • · fefefe· fefefe· • · · 9 9 fefefe · fefefe fefefe • · · · · · · fe··· ··· ·· 99 99 fe· kde R1 a R2 mají shora uvedený význam a Y je sůl tvořící anion, v prostředí C1.4 alkoholu volitelně obsahujícím vodu a zalkalizovaném alkalickým hydroxidem a že před diazotací získaného O-substituovaného karboxamidoximového meziproduktu je směs neutralizována a organické rozpouštědla odstraněno.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako C1.4 alkohol je použit ethanol.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19993363A CZ336399A3 (cs) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19993363A CZ336399A3 (cs) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ336399A3 true CZ336399A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5466620
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19993363A CZ336399A3 (cs) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ336399A3 (cs) |
-
1997
- 1997-12-05 CZ CZ19993363A patent/CZ336399A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0421364B1 (en) | Pleuromutilins | |
EP3495347A1 (en) | New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine | |
AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
CZ336399A3 (cs) | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny | |
KR101603324B1 (ko) | 3-알킬티오-2-브로모피리딘 화합물의 제조방법 | |
US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
SU507239A3 (ru) | Способ получени 2-гидразинобензотиазолов | |
US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
US3455991A (en) | Methyl 2-methylene-cycloundecane-carboxylate | |
CA1052383A (en) | Process for the production of 1,2,4-triazole derivatives | |
MXPA99009046A (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
US20040116711A1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
US5405965A (en) | Processes for preparation of 5-pyrazolemercaptan derivatives and intermediates thereof | |
KR100252462B1 (ko) | ο-(클로로메틸)벤조산에스테르유도체의제조방법 | |
US4188343A (en) | Process for preparing anthranylaldehyde derivatives | |
KR880001850B1 (ko) | 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법 | |
CA1293263C (en) | Process for the preparation of substituted sulfonamidobenzamides and a novel intermediate thereto | |
PL138793B1 (en) | Method of obtqining nysatidine | |
SU269814A1 (cs) | ||
SU668596A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
JPH0283373A (ja) | 5員環の複素環化合物及びその製造方法 | |
EP0058070A2 (en) | Process for preparing pirbuterol | |
JPH0687787A (ja) | 芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 | |
EP0259140A1 (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
JPS5959676A (ja) | 新規なモルホリン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |