TW455573B - Process for preparing 0-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides - Google Patents

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455573 經"部屮夾標沭扃另工消费合作·杜印裝 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明係關於一種製備式（I )之0 -（ 3 -胺基一 2 —務基一两基）-柄酸鹵化物的新穎方法，其中 R 1係苯甚，批Η定基，噻嗯基或經取代之苯基，其中該 一個或多個取代基可爲_ ’及/或鹵烷基，及/或硝基， X係鹵， R 2和R 3係各別獨立地爲直鏈或支鏈低級烷基，或 r 2和R 3與其連結之氮形成一個飽和之5至7節環雜 環基，其係可含有額外之雜原子且可被取代。 本發明亦關於製備上述化合物之酸加成鹽和光學活性 型式的方法。 先前技藝 已知通式（I )之〇 _ ( 3 —胺基—2 —艘基一丙基 )-肟酸鹵化物係充作活性物質以治療與糖尿病，特別是 糖尿病性血管病相連結之血管系統的病理變化。該等化合 物係詳細地描述於，例如，匈牙利專利No-20 7 · 9 8 8 中。 通式（I )之〇 -（ 3 -胺基—2 -羥基-丙基）一 肟酸鹵化物可以許多不同之方法加以製備’其中某些方法 亦描述於匈牙利專利N 〇 ‘ 2 0 7 · 9 8 8中。 雖然用於製備之已知合成途徑係能夠製備式（I )化 合物，但該途徑並不適於產業上之規模以製備該化合物。 其缺點係在於其所需之反應劑係不易處理’或不易製備， 本紙張尺度適川中國S家標_iT"「NS ) Λ4現格（210Χ·297公釐） ' '~~~ I----(^^1 ^pn —^1* -- !: -] —^ϋ I (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 455573 輕"部十次標準局負工消費合作社印^· A7 __________B7 五、發明説明（2 ) 或由於產生可能之副反應，造成非令人滿意之產率的不利 反應。式（I )化合物之迫切需要導致需要一種新穎之方 法，其係爲安全的’具有令人滿意的產率，及可於產業條 件下進行。 發明敘1 本發明之目標係提供一種於產業規模上能製備〇 -（ 3 —胺基一 2 —羥基一丙基）一肟酸鹵化物之方法。 本發明係提供一種產業上可應用之方法，以製備式（ ί )化合物，該方法係藉ώ ί )於鹼性醇基質中，令式π之偕胺肟化合物與式（ 皿）之3 -羥基氮雜環丁烷（azetidinium )鹽（其中，R 2 和R 3係如上述所定義者，且Y 係形成鹽之陰離子）反應 ϋ )中和該混合物且除去該有機溶劑， ΰΐ )於水性基質中，在氫氯酸之存在下，令殘餘物與 亞硝酸鈉反應， iv )分解所獲致之重氮鹽 > 及 v )自該混合物中分離式（I )之粗產物。 式Π偕胺化合物與適當經取代之3 -肢基- 2 -羥基 一丙烷衍生物（通常係1 一鹵一或1 ’ 2 -環氧衍生物） 的反應，係描述於諸如匈牙利專利N 〇 . 1 7 7 . 5 7 8 中。然而，該式（II ) 3 —羥基氮雜環丁烷鹽係比已知反 應所使用之1 -鹵一或1 ，2 —環氧衍生物爲較適當之反 本紙乐尺度適川中1¾因家棉準（CNS )八4現格（2I0X 297公漤）-5 - (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) *π 4 5 5 5 7 3 A7 B7 五、發明说明（3 ) , 應劑。即，式（1Π)化合物爲固體物質，其係易於製備， 分離及貯存；相對地，先前所使用之反應劑係不易分離或 處理，且通常係爲液體物質。使用該固體物質由匈牙利專 利N 〇 . 2 0 7 . 3 0 5之說明書的揭不係爲已知，但於 該匈牙利專利N 〇 . 2 0 7 · 3 0 5所描述之方法中，該 固體物質或其他2種反應劑皆未直接地與式（Π )化合物 反應，而是與偕胺肟複合物（於含有二甲基甲醯胺之基質 中，由偕胺肟化合物與鹼性氫氧化物或鹼，及二印1基甲醯 胺醇化物或1 ’ 3 —二甲基- 2 —咪唑啉二酮之反應而得 )反應。因此，係分離〇 -經取代之偕胺肟衍生物；然而 ，於本發明之反應序列中，該◦-經取代之偕胺肟衍生物 僅爲未經分離之中間產物。 柯濟部屮央榡^而^^消费合作社印^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 基於吾人之觀察，先前所做之努力係爲了除去自該方 法中所生成之技術上爲困難的複合物 '以及避免使用二甲 基甲醯胺充作溶劑。二甲基甲醯胺係有害於健康’因爲其 會導致癌症的產生，進一步二甲基甲醯胺不易再生或純化 ，且極爲困難地完全不含有水。此點係特別重要的，因爲 如匈牙利專利N 〇 . 2 0 7 . 3 0 5所指出’二甲丛甲醯 胺之不純物必須達到最少。進一步’較適宜的是該溶劑含 有僅非常少量的水，實際上係低於1 %的水，以達成適當 之產率。使用二甲基甲醯胺之另一缺點係當二甲基甲醯胺 曝露於光線下會分解’因而會因所產生之毒性化合物而被 污染。經發現藉由於鹼性醇基質（亦可含有水）中’令式 (Π )和（EI )之化合物直接反應1可安全地和輕易地進 本紙張尺度適川中國國家椋隼（CNS ) ΛΊ規格（2丨〇乂 297公1 ) - 6 - ^ 55 7 3 A7 —____B7 五、發明説明（4 ) 行該反應。關於合成之結果，非常有用的是該◦一經取代 之羧醯胺肟中問產物並未自反應混合物中加以分離，而是 於中和該混合物且除去該有機溶劑後，直接地進行下一步 反應。亦經發現可藉由一適當之分離步驟，除去於該收縮 步驟中所生成之所有副產物；因此，該合成係適於製備所 欲純度之產物。 基於上述之觀察，本發明提一種製備式（I )化合物 &其酸加成鹽和光學活性型式之方法，其中 R 1係苯基，吡啶基，噻嗯基或經取代之苯越，其中該 個或多個取代基可爲鹵，及/或鹵烷基，及/或硝基， X係鹵， R 2和R 3係各別獨立地爲直鏈或支鏈低級烷蕋，或 R 2和R 3與其連結之氮形成一個5至7節飽和雜環基 ’其係可含有額外之雜原子且可被取代， 該方法係藉由令式（Π )之羧醯胺肟（其中R 1係如前述所 定義者）與反應性之3 —胺基一 2 _羥基-丙烷衍生物反 應，於鹵化氫之存在下利用亞硝酸鈉重氮化所生成之0 -輕取代之羧醯胺肟.，分解該重氮鹽’分離所獲致之產物， 且如有需要，分離其光學活性之對映異構物及/或令所生 成之鹼與有機酸或無機酸反應，其係包含於低級酵基質中 ’較適宜地於乙醇基質中，該基質係以鹼性氫氧化物使其 呈麵性且可選擇地含有水’令式（11 )之羧醯胺肟與式（ 1U )之3 -羥基氮雜環丁烷鹽（其中R 2和R 3係如前述所 定義者，且Y 係形成鹽之陰離子）反應’ 1於重氮化所獲 I I II 1^— - - «^^1 ^^1 t1*^. - t^i.- 二 —^i I . I. Λ·ν 、νβ (請先閱請背vg之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適州中_固家棍準（CNS ) Μ规格（210 X 297公t ) -7 - 455573 A7 ____ B7 __ 五、發明説明（5 ) 致之該0 -經取代之羧醯胺肟中間產物之前，中和該反應 混合物J1除去該有機溶劑。 . 1 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 實施本發明之最{丰體系 實施本發明之方法的較佳體系係如下所述： 令化學計量比例之式（π )羧醯胺肟與式（m ) 3 -羥基氮雜環丁烷鹽反應；然而，使用些微過量之式（111 ) 化合物係適宜的。任何次序添加該反應劑皆可進行該反應 ，較適宜地係將式（π )化合物加入至式（m )化合物之 .鹸性醇溶液中。使用c 1 烷醇，較適宜地乙醇以充作溶 劑，且適宜地於加熱下，最適宜地於該溶劑之沸點下’進 行該反應•當該反應終止後，冷卻該反應混合物’以無機 酸（較適宜者爲氤氯酸）進行中和’且於低壓下蒸餾除去 該醇。經除去溶劑後’以水稀釋該反應混合物’加入重氮 化所需之濃鹽酸，冷卻該混合物至重氮化所需之溫度’且 於冷卻至0 - 5 °C之溫度下’藉由加入亞硝酸鈉進行重氮 化該重.氮鹽原位（1 n s i t u )分解成其相對應之羥肟基鹵化 物衍生物。爲分離粗產物’利用無機鹸化合物使該反應混 合物呈鹼性，以與水不可谘混之有機溶劑（較適宜者爲醋 酸乙酯）萃取該反應混合物’乾燥並濃縮該萃取液’或藉 由加入適當之酸至該反應混合物中並藉由過濾分離該酸加 成鹽，自該產·物直接地生成酸加成鹽。經由再結晶析出或 任何其他已知之方法’可進行該粗產物之純化。 利用上述之方法，可製備具經濟上令人滿意之產率的 ϋ恨尺度適.丨fl 標嗥（CNS ) M規格（210 X 297公漦） _ 8 - 455573 A7 經滴部中夾掠卑，工消资合作社印製 __B7_五、發明説明（6 ) 適當純化之產物。 本發明方法之優點係在於經由安全和簡單之步驟及產 業條件下，可製備0 -（ 3 —胺基一 2 -羥基一丙基）一 肟酸鹵化物。 本發明進一步係以下述之實施例加以說明： 實施例1 N -〔2 —羥基一3— ( 1 -吡啶基）—丙氧基〕—3 — 吡啶一羧亞醯胺氯化物（Z ) — 2 —丁烯二酸酯 於攪拌下，將5 0 · 4 kg 2 —羥基—4 一偶氮寧螺 一〔3，5〕一壬烷氯化物溶解於28 <水中。加入 1 1 . 4 kg氫氧化鈉，且攪拌所生成之乳狀混合物達1小 時。於攪拌下，加入4 2 Ο ί乙醇和3 5 kg 3 -吡啶— 羧醯胺肟，並於迴流下加熱該混合物達1 · 5小時，隨後 冷卻該反應混合物•蒸餾除去270 — 290 <乙醇，加 入1 1 0 <去離子水和4 5 · 5 <濃鹽酸’隨後蒸餾除去 殘餘之乙醇。對該油狀殘餘物1於冷卻條件下加入1 6 0 <濃鹽酸，該冷卻係使溫度保持低於3 0 t。冷卻該溶液 至◦ °C，且爲進行重氮化，於持續攪拌及冷卻（保持該反 應混合物之溫度介於0至5 °C之間）下，加入1 7 7 kg 亞硝酸鈉和6 0 z去離子水之混合液°當加入完成後’於 該溫度下攪拌該反應混合物達1小時，並爲進行分解亞硝 酸鹽，加入過量之1 . 5 kg尿素。當該亞硝酸鹽完全分解 後（約1 . 5小時）’將3 5 0 <醋酸乙酯加入至該反應 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公漦）-9 - A7 4 5 55 7 3 B7 — ----- ·~ ....... 五、發明説明（7 ) 混合物中，隨後於攪拌和強勁冷卻下，藉由加入1 5 0 -

2 〇 〇 <濃氫氧化鈉溶液進行驗化。分離相層’以2 X (請先閲请背liJ之注意事項再填寫本瓦) 7 水冲洗有機相層’且將其置於1 5 kg無水 N a 2 S 0 ,,上進行乾燥。過濾除去乾燥劑’以2 0 <醋酸 乙酯進行冲洗，結合有機相層，且測定N -〔 2 -羥魅- 3 —(吡啶一 1 一基）一丙氧基〕一 3 —吡啶一羧亞醯胺 氯化物鹼之量。加入計量之馬來酸（2 1 — 2 2 kg )，並 攪拌該混合物達4小時。離心分離產物，以3 0 <丙酮進 行冲洗，並將所生成之粗產物溶解於7 0 <溫丙_中，且 進行再結晶。離心分離產物，並以3 0 <丙酮進行冲洗。 經再經晶後，生成5 0 - 5 5 kg粉紅灰褐色結晶之N -〔 2 —羥基一 3 -（1 一吡啶基）—丙氧基〕—3 —吡啶一 羧亞醯胺氯化物（Z ) - 2 -丁烯二酸酯（1 : 1 )( m · p 1 2 3 — 1 2 4 ，丙酮，產率：5 3 % )。 I R (u’KBr/cm 】）：3350，2941， 1580，1480，1350，1022，982， 8 6 7，7 0 2 ° 辦漭部中夾楮洚扃負工消费合作社印製 1 Η - N M R (250MHz >DMS〇-de； re f . :DMS〇一d6 二 2，5.d(ppm) :9.00 (lH’s) ； 8 . 7 4 ( 1 H > d ) - 8 · 1 8 ( 1 H 1 d ) ，7-56(1 H，dd) ;6.〇3(2H，s );5. 85 — 6.0〇(iH，s/br) :4.21 木紙張尺度適Jf]中國國表樣4*· ( C. NS ) Ad規格（2丨〇 X 297公楚） -10- 5 55 73 A7 B7 五、發明説明（8 ) -4.37(3H，m) ;3.2-3.33(2H，m ):2 . 4 9 — 2 - 5 5 ( 4 Η，m ) ； 1 .54- „"-- (誚先閲讀背而之注意事項再禎寫本頁) 1 · 7 7 ( 6 Η，m )。 13 C 一 N M R ( 6 3 Μ Η ζ ，溶齊J : D Μ S Ο — d 6 ; ref :DMSO — ds=39 . 3 . 5 (ppm): 16 7 . 0 ( C Ο Ο Η ) :151.4，127.9， 1 3 4 . 3，1 2 3 . 5，1 4 7 . 2 (吡啶 2-3-4-5-6) ； 1 3 5 . 4 ( C Η - C Η ): 13 4-9(C/C1=N0) ;77.2(NOCH2) ;6 3 .5 ( C Η Ο H 5 8 . 3 ( N C H 2 ) ； 52.9 ，2 2 . 1 ，2 1 . 2 (哌啶）。 依據實施例1之方法，製備下述之化合物： 實施例2 N —〔2 —羥基—3_ (1— i娘啶基）一丙氧基〕— 苯亞醯胺氯化物鹽酸化物 (m . p . : 1 4 0 - 1 4 4 T：，異丙醇，產率：6 6 % ) I R ( K B r ) :3234，2951-1504， 1448，1 389，1289，1119，1059， 972，768，690° 木紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐）-11- 45 5573 A7 B7 五、發明説明（9 ) 實施例3 N — { 2 —羥基一 3 — 〔 1 一 （ 4 —甲基）_嗪基〕一丙 氧基} 一 3 -吡啶一羧亞醯胺氯化物（Z ) — 2 - 丁烯二 酸酯（1 : 2 ) (m . p . : 1 7 4 - 1 7 5 °C -乙醇，產率：4 8 % ) I R (KBr) :3207-1693，1578， 1456，1358，1304，1020，97 4， 8 6 4，7 0 2。 實施例4 N -〔 2 —羥基一 3 -（二乙胺基）—丙氧基〕一 3 -吡 啶-羧亞醯胺氯化物鹽酸化物 (m · p . : 1 1 8 — 1 1 9 °C，丙酮，產率：6 7 % ) I R (KBr) :3425 '3289，2951， 2667，18 18，1443，1337-1238, 1178'1 115，1078，1049，997， 910 ，804，781，696，683c m 1 I - H-— II --- ^^^1 - -- m^i J^—^ϋ ml ____ Ύ *T (誚先閱讀背面之注意事項再填苟本頁) 經滴郎中央標準局1-只工消贽合作牡印裝

4 - 3 i 羥 I 5 2 例 C 施 i 實 N 基 啉 f- s 氧 丙 3 症 嗽 11

% 2 5 酯率 酸產 二， 烯醇 丁丙 I 異 2 ， I P ) 8 Z 3 ( 1 物一 化 7 氯 3 醯： 亞 . 羧 P

Γ B K /ΐ\ R ο 1-^ 3 3 ο 8 5 3 8 4 本紙张尺度適用中國阀家標单（C'NS ) Μ規格（210X297公犛） _ 12 - 455573 A7 B7五、發明説明（1〇 ) 1464，1443，1354，1072，1024， 9 8 2 實施例6 N -〔 2 -羥基—3 -（ 1 —吡啶基）—丙氧基〕一 2 — 噻吩一羧亞醯胺氯化物鹽酸化物 (m . p . :115 — 123t，異丙醇—己烷，產率： 3 8%) 1 Η - N M R (250MHz，DMSO— ds; ref . ：DMSO-dfi=2 - 55 (ppm) :10.2(1 H ，s/br) ;7·81，7.63，7.20(1Η， lH，lH，d，d，dd) :5.98(1 H，s/b ):4. 42(1 H，s/b) - 4 . 3 5 ( 2 H - d ) ;3.6〇-2.90(6H，m) ； 1 . 9 5 - 1 . 6 0 ( 4 H，m ) ; 1 . 4 5 - 1 . 2 ◦ ( 2 H，m )° 13 C - N M R (63MHz，DMS〇— dG; ref . ：DMSO-de-39 35 (ppm) : 133.8〔 C ( C 1 ) = N ] ;132.1，130.3， 130.1，127.6(噻吩 3 — 2 — 5 — 4)； 7 6 · 8 ( N 0 C H a ) :63.2 (CH〇H)； 5 8 5 ( C H 2 N ) ; 5 3 . 3，5 1 8 (哌啶 2 x C X H 2 ) 2 2 0，2 1 . 9 ，2 1 . 0 (哌啶 3 x C H 2 )。 l - - l^i n^i •^― I'- ^^^1 V 士 i -, ! - I I --3 (請先閲讀背面之注意事項再填、"本頁) 本紙張尺度適州中國國家標卑（CNS ) Λ4规格（2K1X297公嫠） -13- 45 55 7 3 ί!ί·"部屮央搢準局is：工消贽合作权印說 A7 B7五、發明説明（11 ) 實施例7 N…[2 -控基—3 —（ 1 — 丨定基）—丙氧基〕一 2 — 三氟甲基苯亞醯胺氯化物鹽酸化物 (m . p . : 1 1 9 — 1 2 3 °C，醋酸乙酯，產率：3 0 % ) I R ( K B r ) :3366，2937，2854， 2737，2673，2538，1616，1570' 1439，404，1337，1290，1236， 1199，1165，1129，1101，1074, 1030，984，972'933-901，829, 804，788，717 -699，685，646 cm 1 實施例8 N —〔 2 —羥基—3 — ( 1 -哌啶基）—丙氧基〕一 2 / -硝越苯亞醯胺氯化物鹽酸化物 (m . p . : 1 5 9 — 1 6 2 t：，異丙醇，產率：4 3 % ) I R ( K B r ) :3298，2983，2932， 2746，1593，1574，1535，1445’ 1391，1354，1317，1288，1242, 1198-1117，1092，1069，1020, 968，947，914，852，793，756， I LI— I- -I- - - I - i - ^^1 — 士卜]^i - __ _ \—- "V ,va (請先閲讀背而之注意事項再填寫本I ) 本紙張尺度诮川中國國家標;1M CNS ) Λ4規格（210X297公釐）-14 - 45557 3 A7 _B7__ 五、發明説明（12 ) ' 7 0 8 - 5 7 7 cm1 實施例9 (+ ) N -〔 2 —羥基一3 -（ 1 —吡啶 _ 1 —越）—丙 氧基〕一 3 -吡啶一羧亞醯胺氯化物（Z ) — 2 — 丁烯二 酸酯（1 : 1 ) 依據實施例1之方法，令2 -羥基一 4 -偶氮寧螺〔 3 ，5〕壬烷氯化物與3 -吡啶-羧醯胺肟反應’隨後依 其反應，隨後依其反應步驟至利用醋酸乙酯分離N -〔 2 一羥基一 3 -（ 1 一吡啶一 1 —基）—丙氧基〕一 3 —吡 啶-羧亞醯胺氯化物前爲止。藉由本身已習知之方法’技丨 溶於二氯甲烷中之5 . 0 4氯甲酸乙酯和1 3 . 5 2 g ( 5 0 mmoi ) N —（特_ 丁氧羰基）—L 一苯基丙氨酸製備 混合之酐，將1 5 g ( 5 0 m m ο 1 ) N -〔 2 —趣基一 3 -(1 —毗啶—1 —基）-丙氧基〕—3 —吡啶一羧亞醯胺 氯化物之醋酸乙酯溶液逐滴地加入至該混合酐中，且於室 溫下攪拌該混合物達1小時。爲分離所獲致之酯，利用2 X 2 0 0 d水溶性醋酸溶液（1 0 % )和1 X 2 0 0 d水 萃取該溶液，將有機層置於無水N a 2 S 0 4上進行乾燥並 加以濃縮。將該油狀殘餘物溶解於1 4 0 W丙酮中，並加 入3 .〇g馬來酸。因此，獲致5 · 2 g ( 7 . 8 mmol， 16%) (― ) N — ( 2 ~ (N 一 BOC— /L/ —苯 基丙氨醯氧基）—3 -（ 1 一 _啶基）—丙氧基〕—3 — 吡啶—羧亞醯胺氯化物（Ζ ) - 2 -丁烯二酸酯（1 : 1 本紙張尺度適川中國國家榡卑（OVS } Λ4规格（2ΙΟΧ297公宠） -L----------'策-----1 _ »_* *1τ (#先閲讀背而之注意事項再填轉本頁) 經滅部中次標隼局吳工消贽合作社印" -15- 經"部中央枵净局負工消费合作社印^ 455573 A7 B7 !______**-— -.. . .—... ' ------ 五、發明説明（13 ) )鹽（m , p . 1 4 6 . 5 - 1 4 8 t )。 將5 . 2 g上述所製備之鹽置於甲醇中沸騰達1小時 。蒸餾該溶液至乾燥狀態，且令其殘餘物自5 0 ^醋酸乙 醋中再結晶析出，生成3.18g(98%) ( + )N - 〔2 -羥基_ 3 — ( 1 -吡啶一 1 —基）_丙氧基〕一 3 一吡啶一羧亞醯胺氯化物（Z ) — 2 — 丁烯二酸酯（1 : 1 )鹽（m . p 1 3 6 — 1 3 7 °C )。該化合物之 I R 和N M R光譜係相對應於消旋化合物之I R和N M R光譜 。依據對掌移動光譜（chiral shift spectroscopy)，該化合

I 物係均相之對映異構物。可以類似之方式製備（-）異構 物，但其係使用η -（特一 丁氧羰基）- D -苯基丙氨酸 充作反應劑。 比較本發明之方法與上述先前技藝所描述之方法。於 無水醇基質中，令3 -吡啶一羧醯胺肟與3 - I帳啶基一 2 一羥基一 1 一氯丙烷（以匈牙利專利Ν 〇 . 1 7 7 . 5 7 8所描述之方法加以製備）反應。當該反應 終止後，令該溶液呈鹼性，以苯萃取產物，且利用氫氯酸 氣體生成該鹼之二氫氯化物。依據匈牙利專利Ν 〇 . 2 ◦ 7 . 9 8 8所描述之方法，重氮化所獲致之◦ — ( 3 —丨抵[丨定基一 2 -經基一 1 一丙基）一 3 —批丨丨定一竣醯胺月弓 鹽酸化物，分解該重氮鹽，且令所生成之產物與馬來酸反 應，產生實施例1之產物。該方法之最終產率（以起始物 爲基底計）爲3 8 %，而實施例1之方法的最終產率爲 5 3 %，即於商業化量產上提高6 0 %。 本紙?長尺度適用十阐囤家標爭（（?NS ) Μ規精（2Ι0Χ 297公釐）.-|g _ (請先閱讀背而之注意事項再垠寫本頁) ,1Τ 4 5 55 7 3 A7 B7 五、發明説明（14 ) ' 本發明之方法比先前技藝之方法提供較高產率之式（ I )化合物。木發明之方法的另一優點係節省溶劑使用之 可能性。依據本發明之方法，製備1 kg產物僅需要使用 1 7 kg溶劑，而依據先前技藝已知方法，製備1 kg產物需 使用4 0 kg溶劑。於產業規模上，本發明之方法另一優點 係製備式（I )化合物所需之時間較少。爲產製1個批量 之產物）利用3 in3反應槽體積），本發明之方法需要工作 人員換班4次（4 consecutive shifts )，而先前技藝之方法 需要工作人員換班8次。 簡言之，本發明之方法係製備較高產率◦一（ 3 -胺 基- 2 -羥基-丙基）-肟酸鹵化物，且本質上較先前技 藝之方法能降低技術上的成本。 -IT n —L. n n I - - I n - ! n I— T ^-έ (請先閱讀背而之注意事項#填寫本页) M部中央榡嗥局負工消贽合作社印絜 -17- 本紙張尺度適川屮囚阀家標隼（CNS〉Λ4現格（210X297公漦） 455573 A7 B7 五、發明説明（

X

R1 — C N ~ 0 _ CH2 — CH _ CH2 — N, R2' R3； (I)

0H NH·, (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

R1 — C

N—OH (Π)

'1T

HO R3,

I Y (III) 經浐部中央榡準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐h

Claims (1)

1. 45557 3 止 > 8888 ABCD Λ- 6 1 申請專利範圍 附件（A ):第87 1 05087號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年6月修正 種製備式（I )之〇 _ ( 胺基—2 —羥基 _丙基）-肟酸鹵化物及其酸加成鹽和光學活性型式的方 法， X R-C % N — 〇 ~ CH2 — CH ~ CH2 — N (I) ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再漆寫本頁) OH 其中 R 1係苯基’吡啶基，噻嗯基或經取代之苯基，其中該 取代基係鹵一 C 院基或硝基 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 X係鹵， R2和R3係各別獨立地爲直鏈或支鏈C R 2和R 3與其連結之氮形成哌啶基，C 啶基或嗎啉基1 該方法係藉由令式（Π )之羧醯胺月亏 烷基，或 烷基-哌 NH, R丨一C N-OH (Π) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐> 4 5 5 5 7 3 8888 ARCD 六、申請專利範圍 其中R1係如上述所定義者，與反應性3 —胺基一 2 -羥基 -丙烷衍生物反應’於鹵化氫之存在下利吊亞硝酸鈉重氮 化所生成之〇 一經取代之羧醯胺肟’分解該重氮鹽並可選 擇地分離該光學活性之對映異構物及/或令所生成之鹼與 有機酸或無機酸反應，其中係於C 醇基質中，該基質 係可選擇地含有水並利用鹼性氫氧化物使其呈爲鹼性，令 式〔Π )之羧醯胺肟與式（瓜）之3 -羥基氮雜環丁烷鹽 反應 HO-C ^ (III) 其中R2和R3係如上述所定義者且Y—係形成鹽之陰離子 ，且於重氮化所獲致之該◦_經取代之羧醯胺肟中間產物 之前，利用無機酸中和該反應混合物且除去該醇溶劑。 ---— II11III— , I ]11111 [11!111 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 .2 - 45557 3 止 > 8888 ABCD Λ- 6 1 申請專利範圍 附件（A ):第87 1 05087號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年6月修正 種製備式（I )之〇 _ ( 胺基—2 —羥基 _丙基）-肟酸鹵化物及其酸加成鹽和光學活性型式的方 法， X R-C % N — 〇 ~ CH2 — CH ~ CH2 — N (I) ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再漆寫本頁) OH 其中 R 1係苯基’吡啶基，噻嗯基或經取代之苯基，其中該 取代基係鹵一 C 院基或硝基 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 X係鹵， R2和R3係各別獨立地爲直鏈或支鏈C R 2和R 3與其連結之氮形成哌啶基，C 啶基或嗎啉基1 該方法係藉由令式（Π )之羧醯胺月亏 烷基，或 烷基-哌 NH, R丨一C N-OH (Π) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐>