CN102276567B - 一种苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法 - Google Patents
一种苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式II所示的苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法，其包含下列步骤：将化合物VIII进行分子内的亲核取代反应，关环得到化合物II；其中，化合物VIII为外消旋体或光学活性化合物，当其为光学活性化合物时，*表示手性碳，即R或S构型，式II中该碳的绝对构型与式VIII一致。L为本领域亲核反应常规的离去基团；R1、R2、R3和R4独立的为H、卤素或常用的对亲核取代反应惰性的取代基，如C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基等，但R4不为卤素、-OTs、-OMs或-OTf。本发明的制备方法原料易得，操作简单，成本低廉，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法。
背景技术
近年来的研究发现光学纯苯并二氢吡喃-3-胺类化合物作为DβH(dopamine-β-hydroxylase)抑制剂在治疗心血管疾病方面有着潜在的应用前景。WO9608489A1/(WO2004/033447)/(J.of Medicinal Chemistry，2006，49(3)，1191-1197)先后报道了一系列具有通式I结构化合物的合成及其药性。在其关键体合成方面WO99/59988报道了通过羧酸衍生物的拆分及Curtius重排来制备其关键母核，式II。由于采用化学拆分的方法得到手性母核，该方法成本高，经济效益低。葡萄牙的BIAL公司在WO2009/116883报道了一种其新的合成方法，以式III化合物为原料，利用不对称氢化技术，通过两步合成手性化合物II。虽然该方法合成效率高，但原料化合物III的合成较复杂且收率不高，参见文献Advanced Synthesis & Catalysis，2003，345(1+2)，230-238。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法中成本较高，操作复杂，条件苛刻，效益低等缺陷，而提供了一种苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法。本发明的制备方法原料易得，操作简单，成本低廉，易于实现工业化生产。
本发明人发现，利用一种原理易得的简单反应，可以实现苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的顺利关环，并且产率和纯度均很高。值得欣喜的是，当原料为光学活性化合物时，所述反应条件对手性中心没有任何影响，可保持高的光学活性。因此，本发明涉及一种如式II所示的苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法，其包含下列步骤：将化合物VIII进行分子内的亲核取代反应，关环得到化合物II；
其中，化合物VIII为外消旋体或光学活性化合物；当其为光学活性化合物时，*表示手性碳，即R或S构型，式II中该碳的绝对构型与式VIII一致。L为本领域亲核取代反应常规的离去基团，较佳的为F、Cl、-OTs、-OMs或-OTf，优选F；R1、R2、R3和R4独立的为H、卤素(优选F)或常用的对亲核取代反应惰性的取代基，如C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基等，但R4不为卤素、-OTs、-OMs或-OTf。
其中，“常用的对亲核取代反应惰性的取代基”是指本领域常规的不会参与到亲核取代反应中的惰性取代基，如烷基、烷氧基或芳基等等。按照本领域常识，所述的化合物VIII和II均可以是游离碱的形式，也可以是酸式盐的形式。这种形式上的区别完全可以按照本领域常识进行操作变换。
所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在强碱的作用下，将化合物VIII进行分子内的亲核取代反应，即可。其中，所述的强碱较佳的为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，更佳的为氢化钠和/或叔丁醇钾，最佳的为氢化钠。强碱的用量较佳的为化合物VIII的摩尔量的1.2～2倍，更佳的为1.2～1.5倍。所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、二甲亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或多种。当所用强碱为氢化钠时，溶剂优选四氢呋喃和/或二甲亚砜，最佳的为二甲亚砜。溶剂与化合物VIII的体积质量比较佳的为5～15ml/g。所述的反应的温度较佳的为0～70℃，可以在0～25℃反应0.5～2小时后，升温至50～70℃继续反应。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～10小时。
当该反应结束后，可采用常规的后处理方法进行处理，较佳的后处理步骤如下：将反应液加水淬灭，萃取，即可。其中，萃取的溶剂可为乙酸乙酯。为有利于纯化和保存，反应产物可制成盐，优选盐酸盐。
本发明中，所述的化合物VIII可由下列方法制得：将化合物VII进行将羧酸酯还原为醇的反应，即可；
其中，符号*、R1、R2、R3、R4和L的定义均同前所述；R6为C1～C10的烷基，较佳的为C1～C4烷基，更佳的为C1～C2烷基，如甲基。
其中，化合物VII和VIII的形式可以是游离碱或者与HX形成的铵盐，其中X为负离子，如卤素负离子或硫酸根等，卤素负离子优选氯离子或溴离子。实验过程中，常常以化合物VII与HX形成的铵盐作为反应物进行反应，在反应后可直接得到化合物VIII的游离碱形式，也可根据需要转化为其相应的铵盐。
所述的将羧酸酯还原为醇的反应的方法和条件均可为本领域这两类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在还原剂的作用下，将化合物VII进行将羧酸酯还原为醇的反应，即可。其中，所述的还原剂较佳的为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、硼烷、红铝或三乙基硼氢化锂中，更佳的为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氢化铝锂，最佳的为硼氢化钠。还原剂的用量较佳的为化合物VII的摩尔量的1～3.5倍。所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种；当用硼氢化钠做还原剂时，溶剂优选甲醇和/或水，进一步优选水。溶剂与化合物VII的体积质量比较佳的为5～15ml/g。所述的反应的温度较佳的为0～60℃，更佳的为0～40℃，最佳的为0～20℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～10小时。
该反应结束后，可采用常规的后处理方法进行处理，较佳的用有机溶剂萃取即可得到产物，所述的有机溶剂优选乙酸乙酯、苯、甲苯、氯仿和二氯甲烷中的一种或多种。
本发明中，所述的化合物VII可由下列方法制得：将化合物VI进行羧酸的酯化反应，即可；
其中，符号*、R1、R2、R3、R4、L和R6的定义均同前所述。
其中，化合物VI和VII的形式可以是游离碱或者与HX形成的铵盐，其中X为负离子，如卤素负离子或硫酸根等，卤素负离子优选氯离子或溴离子。实验过程中，常常以化合物VI与HX形成的铵盐作为反应物进行反应，在反应后可直接得到化合物VII与HX形成的铵盐，也可得到化合物VII的游离碱形式。
所述的酯化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在酰卤或无机酸的作用下，将化合物VI和醇进行酯化反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇、甲苯和乙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇。溶剂与化合物VI的体积质量比较佳的为5～15ml/g。所述的醇较佳的为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，更佳的为甲醇或乙醇，最佳的为甲醇。醇的用量较佳的为过量使用。所述的酰卤较佳的为二氯亚砜、草酰氯和乙酰氯中的一种或多种，更佳的为二氯亚砜和/或草酰氯，当使用酰卤时，酰卤的用量较佳的为化合物VI的摩尔量的1.2～3倍，更佳的为1.2～1.5倍，最佳的为1.5倍。所述的无机酸较佳的为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种，最佳的为盐酸。当使用无机酸时，无机酸的用量较佳的为化合物VI的摩尔量的10～30倍，更佳的为5～15倍，最佳的为10倍。加料的温度一般为0～5℃。反应的温度较佳的为室温至回流温度。反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～10小时。
上述酯化反应结束后，可采用常规的后处理方法进行处理，较佳的为将反应液浓缩后直接用于下一步反应，或者通过重结晶提纯，重结晶溶剂优选甲醇。
本发明中，所述的化合物VI可由下列方法中的任一种制得：
一、当R7为H时，将化合物V进行脱去氨基的酰基保护基反应，即可；
二、当R7不为H时，将化合物V进行酯的水解反应和脱去氨基的酰基保护基的反应，即可；
其中，符号*、R1、R2、R3、R4、L和R6的定义均同前所述，R5为本领域常规的氨基的酰基保护基，如乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基或芴甲氧甲酰基；R7为氢或C1～C4烷基，所述C1～C4烷基优选甲基。
其中，按照本领域常识，所述的化合物V和VI均可以是游离碱的形式，也可以是盐的形式。这种形式上的区别完全可以按照本领域常识进行操作变换。
其中，所述的酯的水解反应和脱去氨基的酰基保护基的反应的方法和条件均可为本领域这两类反应的常规方法和条件。本发明中，对于方法一或二，特别优选下述方法和条件：水中，在酸的存在下，将化合物V进行方法一或二中的反应，即可。其中，所述的水与化合物V的体积质量比较佳的为5～20ml/g。所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸和硫酸中的一种或多种，优选盐酸或氢溴酸，最佳的为盐酸。盐酸的浓度较佳的为2N～12N，更佳的为4N～8N，最佳的为4N～6N。盐酸的用量较佳的为化合物V摩尔量的5～20当量，更佳的为5～15当量，最佳的为8～11当量。反应的温度较佳的为60～100℃，更佳的为80～100℃，最佳的为90～100℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为6～20小时。
本发明中，所述的化合物V可以从市场直接购买，且其合成方法非常成熟，完全可参照现有方法合成得到。
本发明的制备方法中，上述各优选条件在不违背本领域常识的前提下，可任意组合，即得本发明的各较佳实例。
本发明中，室温是指20～30℃。
本发明中，-OTs、-OMs和-OTf均为本领域常规缩写方式，-OTs为对甲苯磺酰氧基，-OMs为甲磺酰氧基，-OTf为三氟甲磺酰氧基。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法原料易得，操作简单，成本低廉，适用范围广，产率和纯度都很高，易于实现工业化生产。并且，对于光学活性化合物的制备来说，其手性不受影响，产物的光学纯度较高。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
以下为各实施例的反应路线：
式V：L＝F，R5＝Ac 式VI：L＝F，HX＝HCl 式VII：L＝F，HX＝HCl，R6＝Me
Va：R1＝R2＝R3＝R4＝R7＝H VIa：R1＝R2＝R3＝R4＝H VIIa：R1＝R2＝R3＝R4＝H
Vb：R2＝F，R1＝R3＝R4＝R7＝H VIb：R2＝F，R1＝R3＝R4＝H VIIb：R2＝F，R1＝R3＝R4＝H
Vc：R3＝F，R1＝R2＝R4＝H，R7＝Me VIc：R3＝F，R1＝R2＝R4＝H VIIc：R3＝F，R1＝R2＝R4＝H，
式VIII：L＝F
VIIIa：R1＝R2＝R3＝R4＝H IIa：R1＝R2＝R3＝R4＝H
VIIIb：R2＝F，R1＝R3＝R4＝H IIb：R2＝F，R1＝R3＝R4＝H
VIIIc：R3＝F，R1＝R2＝R4＝H IIc：R3＝F，R1＝R2＝R4＝H
实施例1：化合物IIa盐酸盐的合成
在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，加入化合物(R)-VIIIa(4.7g，27.8mmol)和DMSO(45mL)。室温(20-25℃)下，向所得溶液中分批加入氢化钠(1.7g，60％，41.7mmol)。加完后，室温搅拌半小时，后升温到50-70℃，TLC跟踪检测，约3小时反应完全。冷却至室温(20-25℃)，小心加入水(90mL)淬灭。乙酸乙酯萃取(4x 60mL)，有机相水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至原来的五分之一体积。冷却至0℃下，向该溶液中加入浓盐酸(2.5mL，30.6mmol)，搅拌，过滤。固体用少量冷乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体(R)-IIa的盐酸盐3.4克。收率为65％，纯度98.5％(HPLC)。旋光度[α]D 25＝+60.72(C＝1.00，MeOH)。
1H NMR(D2O)δ：7.27-7.21(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)，6.95-6.93(m，1H)，4.39-4.36(m，1H)，4.28-4.26(m，1H)，4.03-4.02(m，1H)，3.39-3.34(m，1H)，2.97-2.93(m，1H).
实施例2：化合物IIb盐酸盐的合成
在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，加入化合物(R)-VIIIb(3.0g，16.0mmol)和DMSO(30mL)。室温(20-25℃)下，向所得溶液分批加入氢化钠(0.96g，60％，24.0mmol)。加完后，室温搅拌半小时，后将升温到50-70℃，TLC跟踪检测，约3小时反应完全。冷却至室温(20-25℃)，小心加入水(75mL)淬灭。乙酸乙酯萃取(4x40mL)。有机相用水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至原来的五分之一体积。冷却至0℃下，向该溶液中加入浓盐酸(1.4mL，17.6mmol)，搅拌，过滤。固体用少量冷乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体(R)-IIb的盐酸盐2.6克。收率为80％，纯度99.0％(HPLC)。旋光度[α]D 25＝+31.41(C＝0.996，MeOH)。
1H NMR(D2O)δ：7.12-7.06(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，6.62-6.59(m，1H)，4.29-4.24(m，1H)，4.18-4.14(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，2.83-2.78(m，1H).
实施例3：化合物IIc盐酸盐的合成
在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(20-25℃)下加入化合物(R)-VIIIc(2.0g，10.7mmol)和DMSO(20mL)。室温(20-25℃)下，向所得溶液小心加入氢化钠(0.7g，60％，17.5mmol)，加完后室温下继续搅拌半小时。然后将反应温度逐渐升高到50-70℃反应3小时。反应结束后，冷却至室温(20-25℃)，小心加入水(30mL)，然后用乙酸乙酯萃取(4x30mL)。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至原来的五分之一体积。于0℃下，向浓缩后的滤液中滴加浓盐酸(1.0mL，11.8mmol)，搅拌，过滤。所得固体用少量冷乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体(R)-IIc的盐酸盐1.6克。收率为75％，纯度99.2％(HPLC)。旋光度[α]D 25＝+9.62(C＝1.01，MeOH)。
1H NMR(D2O)δ：7.05-6.90(m，3H)，3.72-3.69(m，1H)，3.53-3.50(m，2H)，2.91-2.87(m，2H)。
实施例4：化合物VIII的合成
向装有温度计、搅拌器的三口反应瓶中加入化合物(R)-VII(7.8mmol)和水(120mL)，冷却到0℃左右。向该溶液中滴加硼氢化钠(9.7g，25.5mmol)溶于水(120mL)的溶液。加完后，室温搅拌过夜，TLC跟踪(EtOAc/MeOH＝2∶1)。反应完成后，乙酸乙酯萃取(3x75mL)，有机相分别用NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到化合物(R)-VIII，可直接用于下一步反应。
VIIIa：产率，75％，纯度99.1％(HPLC)。[α]D 25＝+27.16(C＝0.095，MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ：7.23-7.18(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，3.65-3.61(m，1H)，3.40-3.37(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.04(br，3H).
VIIIb：产率，77％，纯度99.0％(HPLC)。[α]D 25＝+15.76(C＝0.222，MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ：7.18-7.16(m，1H)，6.84-6.81(m，2H)，3.64-3.61(m，1H)，3.39-3.34(m，1H)，3.16-3.08(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，1.68(br，3H).
VIIIc：产率，75％，纯度99.2％(HPLC)。[α]D 25＝+17.69(C＝0.616，MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ：7.01-6.90(m，3H)，3.64-3.61(m，1H)，3.40-3.36(m，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.63-2.60(m，1H)，1.78(br，3H).
实施例5：化合物VII的合成
向装有温度计、搅拌器的三口反应瓶中，加入10mL甲醇，搅拌。于0-5℃，滴加二氯亚砜(1.79g，15mmol)。滴加完毕，升至室温。向该溶液中加入化合物(R)-VI(10mmol)的甲醇(10mL)溶液，于室温下搅拌2.5小时后，加热、回流1.5小时。冷却，浓缩得到粗产品，在甲醇/甲基叔丁基醚重结晶。
VIIa：产率，85％；纯度95.5％(HPLC)。[α]D 25＝-30.00(C＝0.800，MeOH)。1H NMR(D2O)δ：7.57-7.51(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.38-7.29(m，2H)，4.61-4.56(m，1H)，3.95(S，3H)，3.55-3.51(m，1H)，3.44-3.40(m，1H).[α]D 25＝-30.00(C＝0.800，MeOH)。
VIIb：产率，95％；纯度96.5％(HPLC)。[α]D 25＝-13.57(C＝0.294，MeOH)。1H NMR(D2O)δ：7.24-7.20(m，1H)，6.93-6.90(m，2H)，4.35-4.32(m，1H)，3.73(S，3H)，3.28-3.26(m，1H)，3.20-3.18(m，1H).
VIIc：产率，95％；纯度97％(HPLC)。[α]D 25＝-21.90(C＝0.402，MeOH)。1H NMR(D2O)δ：7.16-6.96(m，3H)，4.38-4.32(m，1H)，3.69(S，3H)，3.32-3.06(m，2H).
实施例6：化合物VI的合成
在装有温度计、搅拌器的三口反应瓶中，加入化合物(R)-V(10mmol)和10mL 6N盐酸，搅拌，加热回流。TLC或HPLC，跟踪检测，约8小时反应完全。冷却至0℃，过滤，得氨基酸盐酸盐，可直接用作下一步反应。
VIa：产率，97％，纯度99.2％(HPLC)。[α]D 25＝-11.19(C＝0.800，MeOH)。1H NMR(D2O)δ：7.53-7.44(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，4.46-4.44(m，1H)，3.54-3.50(m，1H)，3.38-3.34(m，1H).
VIb：产率，98％，纯度99.1％(HPLC)。1H NMR(D2O)δ：7.21-7.13(m，1H)，6.88-7.78(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.24-3.02(m，2H).
VIc：产率，97％，纯度99.3％(HPLC)。[α]D 25＝-15.10(C＝0.834，MeOH)。1H NMR(D2O)δ：6.98-6.82(m，3H)，4.20-4.12(m，1H)，3.24-2.98(m，2H).
Claims (11)
1.一种如式II所示的苯并二氢吡喃-3-胺类化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物VIII进行分子内的亲核取代反应，关环得到化合物II；所述的亲核取代反应包含下列步骤：溶剂中，在强碱的作用下，将化合物VIII进行分子内的亲核取代反应，即可；所述的强碱为氢化钠或叔丁醇钾；所述的溶剂为二甲亚砜；
其中，化合物VIII为外消旋体或光学活性化合物，当其为光学活性化合物时，*表示手性碳，即R或S构型，式II中该碳的绝对构型与式VIII一致；L为本领域亲核取代反应常规的离去基团；R1、R2和R3独立的为H、卤素或常用的对亲核取代反应惰性的取代基，R4为H或常用的对亲核取代反应惰性的取代基，所述常用的对亲核取代反应惰性的取代基为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：L为F、Cl、-OTs、-OMs或-OTf。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：强碱的用量为化合物VIII的摩尔量的1.2~2倍。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0~70℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的强碱为氢化钠或叔丁醇钾；强碱的用量为化合物VIII的摩尔量的1.2~1.5倍；当强碱为氢化钠时，溶剂为二甲亚砜；所述的反应的温度为0~20℃反应0.5~2小时后，升温至50~70℃继续反应。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VIII由下列方法制得：将化合物VII进行将羧酸酯还原为醇的反应，即可；
其中，符号*、R1、R2、R3、R4和L的定义均同权利要求1或2所述；R6为C1~C2烷基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的将羧酸酯还原为醇的反应包含下列步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将化合物VII进行将羧酸酯还原为醇的反应，即可；其中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、硼烷、红铝或三乙基硼氢化锂；还原剂的用量为化合物VII的摩尔量的1~3.5倍；当用硼氢化钠做还原剂时，溶剂为甲醇和/或水；所述的反应的温度为0~60℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VII由下列方法制得：将化合物VI进行羧酸的酯化反应，即可；
其中，符号*、R1、R2、R3、R4、L和R6的定义均同权利要求6所述。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的酯化反应包含下列步骤：溶剂中，在酰卤或无机酸的作用下，将化合物VI和醇进行酯化反应，即可；其中，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇、甲苯和乙醇中的一种或多种；所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，其用量为过量使用；所述的酰卤为二氯亚砜、草酰氯和乙酰氯中的一种或多种，当使用酰卤时，酰卤的用量为化合物VI的摩尔量的1.2~3倍；所述的无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；当使用无机酸时，无机酸的用量为化合物VI的摩尔量的10~30倍；加料的温度为0~5℃；反应的温度为室温至回流温度；反应的时间以检测反应完全为止。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物VI由下列方法中的任一种制得：
一、当R7为H时，将化合物V进行脱去氨基的酰基保护基的反应，即可；
二、当R7不为H时，将化合物V进行酯的水解反应和脱去氨基的酰基保护基的反应，即可；
其中，符号*、R1、R2、R3、R4、L和R6的定义均权利要求1或2所述，R5为乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基或芴甲氧甲酰基；R7为氢或C1~C4烷基。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：方法一或方法二包含下列步骤：水中，在酸的存在下，将化合物V进行方法一或方法二的反应，即可；其中，所述的酸为盐酸、氢溴酸和硫酸中的一种或多种；盐酸的浓度为2N~12N；盐酸的用量为化合物V摩尔量的5~20当量；反应的温度为60~100℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
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