CN102850244A - 一种3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸的制备方法 - Google Patents
一种3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属医药技术领域，具体涉及了一种抗肿瘤药物Belinostat关键杂质(II)的制备方法，该方法使用化合物3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸R酯为原料，在无机碱作用下进行水解而得。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸的制备方法。
背景技术
[0002] 抗肿瘤药物Belinostat化学名为：N-羟基-3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酰胺，又名：PXD-101、PXD101等。目前国外处于三期临床阶段，原研商为TopoTarget公司(丹麦)。它是一种脱乙酰基组蛋白抑制剂，治疗领域包括复发和难治的外周T-细胞淋巴瘤。其结构式如下：
3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸(II)是合成抗肿瘤药物Belinostat非常关键的一个杂质，同时也是合成抗肿瘤药物Belinostat的一个重要的中间体，其结构式见上图。
发明内容
综合相关文献工艺，结合相应数据，我公司探索并开发出了一套制备抗肿瘤药物Belinostat关键杂质化合物3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸(II)的方法。该方法所用试剂简单易得，操作方法简单。
本发明以我公司自己制备生产的中间体3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸R酯为原料，合成关键杂质(II)，根据相关文献，尝试采用甲醇和水的混合溶液，通过控制所使用碱的用量、反应时间、反应温度来制备抗肿瘤药物Belinostat研发中一个关键杂质3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸(II)。实际试验操作验证可以制备得到相应杂质，制备路线如下：
R基团为碳数为C1~C5的烷氧基或者为Cl元素。
该反应路线使用醇类和水的混合溶剂，将原料3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸R酯加入后，滴加碱性水溶液，在室温或者回流温度下水解反应，通过薄层色谱(TLC)监测反应进度。
其中所用的醇类为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或他们的混合溶剂，其中优选甲醇与水、乙醇与水的混合溶剂。
所控制的温度为0℃至反应体系的回流温度，优选60-70℃。
4.具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例：3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸(II)的合成。
实施实例一
于250 mL三口瓶中分别加入3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯5.0 g、甲醇120 mL、蒸馏水10 mL，室温滴加2 mol.L-1 NaOH水溶液19.7 mL，加热至回流，通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度，反应6 h后，通过TLC监测原料3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯消失，反应结束，停止反应，冷却至室温，旋蒸浓缩除掉部分溶剂，用2 mol.L-1盐酸溶液调节pH=2~3，析出大量的白色固体，抽滤，用蒸馏水洗涤滤饼，TLC监测为单点，在45℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重4.63 g，收率：97%，M.p. 213.5-214.2℃，1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.31(s, 1H), 12.62 (s, 1H)。1H NMR (D2O and DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H)。MS: 302.1 [M-H]-。
实施实例二
于250 mL三口瓶中分别加入3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯5.0 g、甲醇120 mL、蒸馏水10 mL，室温滴加2 mol.L-1 NaOH水溶液27.6 mL，室温搅拌，通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度，反应12 h后，通过TLC监测原料3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯消失，反应结束，停止反应，旋蒸浓缩除掉部分溶剂，用2 mol.L-1盐酸溶液调节pH=2~3，析出大量的白色固体，抽滤，用蒸馏水洗涤滤饼，TLC监测为单点，在45℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重4.54 g，收率：95%，M.p. 213.5-214.2℃，1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.31(s, 1H), 12.62 (s, 1H)。1H NMR (D2O and DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H)。MS: 302.1 [M-H]-。
实施实例三
于250 mL三口瓶中分别加入3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯5.0 g、乙醇100 mL、蒸馏水10 mL，室温滴加2 mol.L-1 NaOH水溶液23.6 mL，加热至回流，通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度，反应6.5 h后，通过TLC监测原料3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯消失，反应结束，停止反应，冷却至室温，旋蒸浓缩除掉部分溶剂，用2 mol.L-1盐酸溶液调节pH=2~3，析出大量的白色固体，抽滤，用蒸馏水洗涤滤饼，TLC监测为单点，在45℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重4.61 g，收率：96.5%，M.p. 213.5-214.2℃，1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.31(s, 1H), 12.62 (s, 1H)。1H NMR (D2O and DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H)。MS: 302.1 [M-H]-。
实施实例四
于250 mL三口瓶中分别加入3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯5.0 g、乙醇100 mL、蒸馏水10 mL，室温滴加2 mol.L-1 NaOH水溶液31.5 mL，室温搅拌，通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度，反应6.5 h后，通过TLC监测原料3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯消失，反应结束，停止反应，旋蒸浓缩除掉部分溶剂，用2 mol.L-1盐酸溶液调节pH=2~3，析出大量的白色固体，抽滤，用蒸馏水洗涤滤饼，TLC监测为单点，在45℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重4.55 g，收率：95.2%，M.p. 213.5-214.2℃，1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.31(s, 1H), 12.62 (s, 1H)。1H NMR (D2O and DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H)。MS: 302.1 [M-H]-。
实施实例五
于250 mL三口瓶中分别加入3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸乙酯5.0 g、乙醇100 mL、蒸馏水10 mL，室温滴加2 mol.L-1 NaOH水溶液18.9 mL，加热到60℃搅拌，通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度，反应6.5 h后，通过TLC监测原料3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯消失，反应结束，停止反应，冷却至室温，旋蒸浓缩除掉部分溶剂，用2 mol.L-1盐酸溶液调节pH=2~3，析出大量的白色固体，抽滤，用蒸馏水洗涤滤饼，TLC监测为单点，在45℃真空干燥箱中干燥至恒重，称重4.45 g，收率：97.3%，M.p. 213.5-214.2℃，1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.31(s, 1H), 12.62 (s, 1H)。1H NMR (D2O and DMSO-d 6 ) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H)。MS: 302.1 [M-H]-。
Claims (10)
1.一种抗肿瘤药物Belinostat关键杂质(II)的制备方法，及其特征是使用化合物3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸R酯(I)为原料，在无机碱作用下进行水解，并对该化合物进行了相应的结构表征，具体路线见下式：
R基团为碳数C1~C5的烷氧基或者为Cl。
2.根据权利要求1的方法，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，其中的一种或几种。
3.根据权利要求2中，无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾。
4.根据权利要求1的方法，其中水解的溶剂为水或者有机溶剂与水的混合溶剂。
5.根据权利要求4的方法，与水混合的有机溶剂为醇类。
6.根据权利要求5中，有机溶剂优选为甲醇、乙醇。
7.根据权利要求1的方法，水解的反应温度为0℃至反应体系的回流温度。
8.根据权利要求1的方法，化合物(I)与碱的用量摩尔比例为1:1.5~5。
9.根据权利要求6、7的方法，水解的反应温度优选甲醇与水混合溶液的回流温度、乙醇与水混合溶液的回流温度。
10.根据权利要求1的方法，表征方法为核磁共振氢谱、质谱，核磁共振氢谱数据为1H NMR (DMSO-d6) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.31(s, 1H), 12.62 (s, 1H)；1H NMR (D2O and DMSO-d6) δ 6.50 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H)；MS: 302.1 [M-H]-。
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|---|---|---|---|---|
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