CN103664780B - (1s)-1-苯基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-甲酸苯酯新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体提供了一种晶体形式的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯以及该晶体形式的制备方法，所获得的晶体晶型A在制备琥珀酸索利那新的过程中具有易于溶解、反应条件温和、稳定性良好的优点，不需要长期的高温回流条件，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。由于晶型A的稳定性良好，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存，极大地改善了现有琥珀酸索利那新生产工艺采用油状中间体的各项缺点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种索利那新中间体(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯新的晶体形式，并公开了制备该晶体形式的方法。
背景技术
琥珀酸索利那新（Solifenacinsuccinate）是由日本安斯泰来（Astellas）制药公司开发并上市的选择性M3受体拮抗剂，用于治疗膀胱过度活动症（OAB），2004年8月首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦同步上市，2004年11月获得美国FDA的上市许可，其具有如下的结构式：
现有文献中公开了多种制备索利那新的方法，如专利文献EP0801067、WO2005105795、WO2007147374、WO2009142522和WO2011086003报道了通过氯甲酰化异喹啉制备琥珀酸索利那新的方法，但氯甲酰化异喹啉中间体不稳定且在制备氯甲酰化异喹啉时收率低，杂质多且难以去除，还需要用到毒性较大的光气，不利于工业化大生产。
专利文献WO2012001481、WO2009139002、WO2009011844、WO2007076116和WO2008011462中则报道了采用乙氧基甲酰化异喹啉作为中间体制备琥珀酸索利那新的方法，但该路线中采用的氯甲酸乙酯毒性大，且乙氧基甲酰化异喹啉与喹宁醇进行酯交换需要长时间的高温回流，耗能大，收率低。
专利文献US20090203915A1对上述路线进行了改进，通过式I所示的化合物(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯在温和的条件下与喹宁醇发生酯交换反应生成索利那新，最后成盐得到琥珀酸索利那新，反应路线如下：
但该文献制备得到的式I所示化合物不是固体形式，而是淡黄色油状物，这种形式的中间体不利于杂质的去除、中间体分离和保存，也不利于产品的稳定，严重影响着产品的规模化生产和纯度。因此如何获得(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的固体形式物质对于琥珀酸索利那新而言，具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足和空白，本发明的发明人提供了一种晶体形式的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯以及该晶体形式的制备方法，所获得的晶体晶型A在制备琥珀酸索利那新的过程中具有易于溶解、反应条件温和、稳定性良好的优点，不需要长期的高温回流条件，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。由于晶型A的稳定性良好，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存，极大地改善了现有琥珀酸索利那新生产工艺采用油状中间体的各项缺点。
本发明首先提供一种化合物I也就是(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的新晶型A，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.6±0.2°，17.5±0.2°，18.8±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°处有特征峰。
具体地，所述晶型A，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.8±0.2°，10.6±0.2°，13.8±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，17.5±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，21.2±0.2°，21.3±0.2°，21.8±0.2°，22.3±0.2°，23.0±0.2°，24.6±0.2°，25.8±0.2°，27.1±0.2°，27.5±0.2°处有特征峰。
更具体地，所述晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射的特征峰具有如下的相对强度I：
| 2θ | 相对强度I（%） | 2θ | 相对强度I（%） |
| 9.8±0.2° | 4 | 20.2±0.2° | 21 |
| 10.6±0.2° | 76 | 20.6±0.2° | 20 |
| 13.8±0.2° | 8 | 21.2±0.2° | 18 |
| 16.1±0.2° | 2 | 21.3±0.2° | 19 |
| 16.8±0.2° | 11 | 21.8±0.2° | 7 |
| 17.3±0.2° | 10 | 22.3±0.2° | 10 |
| 17.5±0.2° | 25 | 23.0±0.2° | 4 |
| 17.8±0.2° | 5 | 24.6±0.2° | 2 |
| 18.8±0.2° | 38 | 25.8±0.2° | 18 |
| 19.3±0.2° | 100 | 27.1±0.2° | 4 |
| 19.6±0.2° | 31 | 27.5±0.2° | 8 |
在本发明的一个实施例中，所述的化合物I的晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
将化合物I晶型A进行差示扫描热分析（DSC）,所得图谱在70-87℃范围内出现明显的吸收峰；具体地，化合物I的晶型A进行差示扫描热分析（DSC）所得图谱在77.3±2℃出现明显的吸收峰。
在本发明的一个实施例中，化合物I的晶型A进行差示扫描热分析（DSC）所得图谱如图2所示。
除此之外，本发明的第二方面提供一种制备化合物I晶型A的方法，该方法包括如下步骤：
（1）将化合物I粗品加入到烷烃类溶剂中，搅拌加热至回流溶解；
（2）将步骤（1）所得溶液搅拌降温析晶，得到化合物I的晶型A。
其中，所述的烷烃类溶剂选自正庚烷、石油醚、正己烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、环己烷、辛烷、2,2,4-三甲基戊烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷中的一种或几种，优选正庚烷、正己烷或石油醚。
所述化合物I和烷烃类溶剂的质量/体积比（g/ml）为1:1～50，优选为1:2～30，更优选1:3～15，最优选为1:5和1:10。
与常用的结晶方法相比，本发明采用了极性更小的溶剂，对于本发明所要获得的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A而言，结晶析出效果更好。
本发明第三方面提供一种新的制备化合物I的方法，该方法通过将(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（化合物II）与氯甲酸苯酯（化合物III）反应生成化合物I；
其中，(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（化合物II）与氯甲酸苯酯（化合物III）的摩尔投料比为1:0.5-3，优选1:1-2，最优选1:1；
反应温度一般在室温条件下进行，也可以采用-10℃至溶剂的沸点之间任意温度，优选0-30℃，更优选10-25℃，最优选20-25℃。
可选地，上述制备时可以加入适当的碱性物质以利于反应的顺利进行，其中所述碱性物质可以为有机碱或无机碱；所述有机碱选自三乙胺、对二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺（简称DIPEA）、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（简称DBU）、吡啶中的一种或多种，优选三乙胺、DIPEA中的一种或两种；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；优选碳酸钾、碳酸钠中的一种或两种；所述碱性物质的用量与氯甲酸苯酯（化合物III）的摩尔比为1:0.5-2，优选1:1-1.5，更优选1：1.2；
可选地，本发明第三方面所述的制备方法在溶剂中进行，所述溶剂可以选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种几种混合溶剂、或者前述溶剂与水的混合溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺；所述溶剂的用量为溶解反应物的常规用量，优选(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)与溶剂的质量体积比（g/ml）为1：8-9.5，优选1:8.2-9.2。
综合上述的各种优选条件，发明人提供了一种具体的制备方法，该包括以下步骤：
（1）将(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和碱性物质加入溶剂中搅拌；
（2）向步骤（1）的反应液中加入氯甲酸苯酯，搅拌反应；
（3）反应完毕，萃取出有机相，洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到化合物I。
其中，反应溶剂、碱、反应温度、各物料用量具有与前述相同的选择范围；步骤（2）中氯甲酸苯酯可以直接加入，也可以溶于适量溶剂中加入，但选择第二种加入方式时，所选用溶剂选自步骤（1）中溶剂的选择范围，优选与步骤1所用溶剂一致。
与US20090203915A1给出的制备路线相比，本发明第三方面提供的制备方法采用酰化试剂以氯甲酸苯酯取代了现有技术中的碳酸二苯酯相当，虽然氯甲酸苯酯也有毒性，但其毒性较低，且价格较之碳酸二苯酯要低的多，另外，氯甲酸苯酯为液体，较之固态的碳酸二苯酯，更容易进行反应，条件更为温和，操作更为简便，且原子利用率高，符合绿色化学的理念。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，所述“化合物I”或“式I所示化合物”是指(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯，其粗品可以参照文献US20090203915A1也就是制备得到（见本发明制备例1），也可以根据本发明第三方面提供的制备方法制备得到。
本发明的化合物I的晶型以2θ角度表示X-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.2°”为允许的测量误差范围。
综上所述，本发明提供的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的晶型A，在制备琥珀酸索利那新的过程中具有易于溶解、反应条件温和、稳定性良好的优点，不需要长期的高温回流条件，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。由于晶型A的稳定性良好，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存，极大地改善了现有琥珀酸索利那新生产工艺采用油状中间体的各项缺点。在制备方面，容易制备、纯化，操作更加方便简单，更适合工业化大生产。而本发明提供的新的化合物I的制备方法由于反应条件温和，使得制备琥珀酸索利那新的过程不需要长期的高温回流条件，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。
附图说明
图1实施例1所得化合物I晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2实施例1所得化合物I晶型A的DSC图谱。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法都本领域的常规试剂和常规的操作方法。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行，所示室温是指10-30℃，优选20-25℃，所述收率为重量百分比，所述“降温析晶”是指在室温及搅拌条件下自然冷却至室温或10-30℃进行析晶的过程，除特殊说明外，所述的百分比均为重量百分比；所述的TLC监测反应完成以检测(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉这一反应物消失为准。
本发明所用的检测仪器：
（1）X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalyticalEmpyreanX射线粉末衍射分析仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalyticalEmpyreanX射线粉末衍射分析仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45（2θ），扫描速度4/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
（2）TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLERTGA/DSC1
测试方法：将重3-10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至300℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
制备例1：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯粗品的制备：
本制备例参照文献US20090203915A1获得；
将35g（167mmol）（S）-1-苯基-1,2,3,4-四氢-异喹啉溶于175ml甲苯中，加入35.8g（167mmol）碳酸二苯酯和催化剂量的二甲基氨基吡啶后回流，完全反应后，将反应物冷却，所得反应液分别以5%NaOH、1M盐酸和饱和食盐水洗涤，减压蒸出溶剂，得到黄色油状的化合物I。
实施例1：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A的制备
将制备例1得到的化合物I粗品10g加入到50ml正庚烷中，搅拌加热至回流溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得9.8g白色固体，收率98%，纯度100%。经测定，所得产品的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，其差示扫描分析（DSC）图谱如图2所示。
实施例2：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A的制备
将制备例1得到的化合物I粗品10g加入到20ml石油醚中，搅拌加热至回流溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得9.7g白色固体，收率97%，纯度99.9%；经测定，所得产品的X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例3：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A的制备
将制备例1得到的化合物I粗品10g加入到30ml环己烷中，搅拌加热回流溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得8.8g白色固体，收率88%，纯度99.9%。经测定，所得产品的X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例4：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A的制备
将制备例1得到的化合物I粗品10g加入到100ml正己烷中，搅拌加热回流溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得8.5g白色固体，收率85%，纯度100%。经测定，所得产品的X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例5：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A的制备
将制备例1得到的化合物I粗品10g加入到200ml2-甲基戊烷中，搅拌加热回流溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得8.2g白色固体，收率82%，纯度100%。经测定，所得产品的X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例6：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A的制备
将制备例1得到的化合物I粗品10g加入到200ml2,2-二甲基丁烷中，搅拌加热回流溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得80g白色固体，收率80%，纯度100%。经测定，所得产品的X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例7：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A的制备
将制备例1得到的化合物I粗品10g加入到150ml正己烷中，搅拌加热回流溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得85g白色固体，收率85%，纯度100%。经测定，所得产品的X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例8：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的制备：
室温条件下，向反应瓶中加入45g（215mmol）(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)和44g（318mmol）碳酸钾，再加入370mL二氯甲烷和47mL水，另取42g（269mmol）氯甲酸苯酯（化合物III）用100mL二氯甲烷溶解，滴加至反应瓶中，滴加完毕，继续搅拌反应；TLC监测反应完成后，萃取分离出有机相，然后分别用3%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸去溶剂得油状(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯67.9g，收率96.0%。
实施例9：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的制备：
室温条件下，向反应瓶中加入45g（215mmol）(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)和35g（330mmol）碳酸钠，再加入370mL三氯甲烷和47mL水，另取42g（269mmol）氯甲酸苯酯（化合物III）用100mL二氯甲烷溶解，滴加至反应瓶中，滴加完毕，继续搅拌反应；TLC监测反应完成后，萃取分离出有机相，然后分别用3%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸去溶剂得油状(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯66.5g，收率94.0%。
实施例10：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的制备：
室温条件下，向反应瓶中加入45g（215mmol）(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)和44g（318mmol）碳酸钾，再加入370mL甲苯和47mL水，另取42g（269mmol）氯甲酸苯酯（化合物III）用100mL甲苯溶解，滴加至反应瓶中，滴加完毕，继续搅拌反应；TLC监测反应完成后，萃取分离出有机相，然后分别用3%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸去溶剂得油状(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯60.9g，收率86.1%。
实施例11：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的制备：
室温条件下，向反应瓶中加入45g（215mmol）(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)和44g（318mmol）碳酸钾，再加入370mL四氢呋喃，另取42g（269mmol）氯甲酸苯酯（化合物III）用100mL四氢呋喃溶解，滴加至反应瓶中，滴加完毕，继续搅拌反应；TLC监测反应完成后，加入225mL二氯甲烷和225mL水，萃取分离出有机相，然后分别用3%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸去溶剂得油状(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯62.1g，收率87.8%。
实施例12：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的制备：
室温条件下，向反应瓶中加入45g（215mmol）(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)和44g（318mmol）碳酸钾，再加入370mL乙酸乙酯和47mL水，另取42g（269mmol）氯甲酸苯酯（化合物III）用100mL乙酸乙酯溶解，滴加至反应瓶中，滴加完毕，继续搅拌反应；TLC监测反应完成后，萃取分离出有机相，然后分别用3%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸去溶剂得油状(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯68.5g，收率96.8%。
实施例13：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的制备：
室温条件下，向反应瓶中加入45g（215mmol）(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)和44g（318mmol）碳酸钾，再加入370mL乙腈，另取42g（269mmol）氯甲酸苯酯（化合物III）用100mL乙腈溶解，滴加至反应瓶中，滴加完毕，继续搅拌反应；TLC监测反应完成后，加入225mL二氯甲烷和225mL水，萃取分离出有机相，然后分别用3%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸去溶剂得油状(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯61.8g，收率87.3%。
实施例14：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的制备：
室温条件下，向反应瓶中加入45g（215mmol）(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)和44g（318mmol）碳酸钾，再加入370mLN，N-二甲基甲酰胺，另取42g（269mmol）氯甲酸苯酯（化合物III）用100mLN，N-二甲基甲酰胺溶解，滴加至反应瓶中，滴加完毕，继续搅拌反应；TLC监测反应完成后，加入225mL二氯甲烷和225mL水，萃取分离出有机相，然后分别用3%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸去溶剂得油状(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯58.9g，收率83.2%。
实施例15：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的制备：
室温条件下，向反应瓶中加入45g（215mmol）(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)和40g（395mmol）三乙胺，再加入370mL二氯甲烷和47mL水，另取42g（269mmol）氯甲酸苯酯（化合物III）用100mL二氯甲烷溶解，滴加至反应瓶中，滴加完毕，继续搅拌反应；TLC监测反应完成后，萃取分离出有机相，然后分别用3%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸去溶剂得油状(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯65.3g，收率92.3%。
实施例16：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的制备：
室温条件下，向反应瓶中加入45g（215mmol）(S)-(+)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物II)和15g（375mmol）氢氧化钠，再加入370mL二氯甲烷和47mL水，另取42g（269mmol）氯甲酸苯酯（化合物III）用100mL二氯甲烷溶解，滴加至反应瓶中，滴加完毕，继续搅拌反应；TLC监测反应完成后，萃取分离出有机相，然后分别用3%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压蒸去溶剂得油状(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯67.9g，收率96.0%。
实施例17：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A的制备
将实施例8得到的化合物I粗品10g加入到50ml正庚烷中，搅拌加热至回流溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得9.7g白色固体，收率97%，纯度100%。经测定，所得产品的X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
实施例18：(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯晶型A的制备
将实施例9得到的化合物I粗品10g加入到20ml石油醚中，搅拌加热至回流溶解，降温析晶，抽滤，干燥，得9.8g白色固体，收率98%，纯度99.9%；经测定，所得产品的X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致。
试验例1：晶型A的稳定性试验
本发明实施例1和实施例17制备的晶型A在55℃真空条件下和40℃鼓风干燥条件下不同干燥时间后稳定性考察结果如表1所示；具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIXC的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法。
表1晶型A稳定性考察结果
由上表可以看出，本发明所述的晶型A在55℃真空干燥条件下和40℃鼓风干燥条件下均表现良好的晶型稳定性和化学稳定性。
Claims (8)
1.一种(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的晶型A，该化合物的结构式如式I所示，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.8±0.2°，10.6±0.2°，13.8±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，17.5±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，21.2±0.2°，21.3±0.2°，21.8±0.2°，22.3±0.2°，23.0±0.2°，24.6±0.2°，25.8±0.2°，27.1±0.2°，27.5±0.2°处有特征峰；
2.根据权利要求1所述晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射的特征峰具有如下的相对强度I
。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描热分析(DSC)图谱在70-87℃范围内出现吸收峰。
4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描热分析(DSC)图谱在77.3±2℃出现吸收峰。
5.一种权利要求1所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的晶型A的制备方法，具体步骤如下：
(1)将(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯粗品加入到烷烃类溶剂中，搅拌加热至回流溶解；
(2)将步骤(1)所得溶液搅拌降温析晶，得到(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的晶型A；
其中,所述的烷烃类溶剂选自正庚烷、石油醚、正己烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、环己烷、辛烷、2,2,4-三甲基戊烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷中的一种或几种；
所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯和烷烃类溶剂的质量/体积比，g/ml，为1:1～50。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的烷烃类溶剂为正庚烷或正己烷或石油醚或其混合物；
所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯和溶剂的质量/体积比，g/ml，为1:2～30。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯和溶剂的质量/体积比，g/ml，为1:10。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯和溶剂的质量/体积比，g/ml，为1:5。
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