CN103483248B - 一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法 - Google Patents
一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮为主要起始原料，在过量的三氯氧磷中，与三氯氧磷经过加成反应，加成完成后再将反应体系中过量的三氯氧磷通过DMF吸收，得到Vilsmeier试剂，再通过分层将剩余中间体在冰水中水解制得产品4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。本发明工艺新颖，不仅对体系中过量的三氯氧磷利用DMF处理得到Vilsmeier试剂副产物，极大的减少了酸液废水的产生，而且同时提高了产品收率。用本发明的合成方法，反应条件温和，工艺操作简单，绿色环保，成本低、收率高。<!--1-->
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，具体地说，是一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法。
背景技术
4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶，是合成泮托拉唑的重要中间体——2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的重要中间体，分子式如下所示。
泮托拉唑是一种质子泵抑制剂类药物，由德国BykGulden公司开发的，主要治疗十二指肠和胃溃疡及缓解重度的反流性食管炎。泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑又一重要的质子泵抑制剂，是用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的相关胃病。泮托拉唑是它的商品名，其化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-哌啶基)-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑（1）。分子结构式如下：
1
4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶，是合成泮托拉唑的二个中间体之一——2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的重要中间体。文献报道2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法是以常用原料麦芽酚为起始原料，在碱性条件下进行甲基化反应，再经过氨化得产物3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮（2），然后氯化得4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶（3），在经过双氧水氧化得到4，4通过甲醇钠甲氧化得到产物5，中间体5经过醋酐异构得到6，再经过氯化亚砜氯化成盐得到产品7：2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。路线如下：
从该路线可以看出，4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶（3）是其中的关键中间体。其合成具有重要的价值。而4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶（3）的合成，文献中基本都是采用以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮为主要起始原料，采用了大大过量的三氯氧磷作为反应溶剂和反应原料。4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶（3）的合成文献主要包括：
1.南通诚信氨基酸有限公司（中国）.一种2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法[发明专利].发明人：邢将军，张新荣，邢晓飞.申请号：CN201110172014.8.申请日：2011-6-24.公开号：CN102304083A.公开日：2012-1-4.
该发明提供一种2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：以麦芽酚为原料，依次经甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羟甲基化和二次氯代反应生成得2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。氯代反应中采用了三氯氧磷作为反应溶剂和反应原料。反应结束后，减压蒸去三氯氧磷，加入甲苯洗涤后除去甲苯，残留物倒入水中，加碱调节pH为10-11，再以二氯甲烷萃取后，脱溶得到氯代产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。
2.刘德龙（徐州师范大学），刘蕴，王苏惠等.2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备.徐州师范大学学报(自然科学版)，2003,21(1)，42-45.
该文以麦芽酚为原料，经甲基化、胺化、氯化、氧化和甲氧基化等制得了2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。其中氯代反应中，以三氯氧磷为原料，反应完成后，减压蒸去三氯氧磷，加入甲苯洗涤，残余物倒入水中，加碱调节pH为10-11。萃取后脱溶得到氯代产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。
3.南京元华科技咨询有限公司（中国）.潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法[发明专利].发明人：李华.申请号：CN201010136871.8.申请日：2010-3-31.公开号：CN101875629A.公开日：2010-11-3.
该发明公开了一种潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，包括以下步骤：(1)制备3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮；(2)制备3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮；(3)制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶；(4)制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(5)制备3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(6)制备2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶；(7)制备2-氯甲基-3,4-二甲基吡啶盐酸盐。该发明采用麦芽酚作为反应原料，氯代反应中采用了三氯氧磷作为反应溶剂和反应原料。反应结束后，直接用30%氢氧化钠溶液调节pH为5，再用二氯甲烷萃取，脱溶得到氯代产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。
4.李荣东（湖南医药工业研究所），徐燕.2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备.中国医药工业杂志，2000,31(10)：475-476.
该文采用麦芽酚作为反应原料，氯代反应中采用了三氯氧磷作为反应溶剂和反应原料。反应结束后，用冰水中和反应体系中多余的三氯氧磷，再用二氯甲烷萃取，脱溶得到氯代产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。
5.宋伟国.泮托拉唑钠合成工艺研究[硕士论文].导师：徐文方.授予单位：山东大学.授予时间：2007
该文以麦芽酚为原料，经甲基化、胺化、氯化、氧化和甲氧基化等制得了2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，进而合成泮托拉唑钠。其中氯代反应中，以三氯氧磷为原料，反应完成后，直接加入冰水，再用片碱调节pH为10-11。萃取后脱溶得到氯代产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。
综上可以看出，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮为主要起始原料，采用了大大过量的三氯氧磷作为反应溶剂和反应原料，可以制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。但该反应中三氯氧磷原料大大过量，反应结束后过量的三氯氧磷难以去除，根据文献，可见有关报道中，氯代反应中过量的三氯化磷分别采用减压蒸馏、加碱和冰水等方法去除。不仅产生了大量的难以处理的废酸水，也大大增加了处理成本，同时由于反应温度较高且难于控制，反应收率较低。因此现有的各种方法都存在各种各样的缺陷。现有的技术路线在在环境友好性和成本方面都需要改进。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种操作简单、成本低的4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法。
本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：
一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮为主要起始原料，在过量的三氯氧磷中，与三氯氧磷经过加成反应，加成完成后再将反应体系中过量的三氯氧磷通过DMF吸收，生成Vilsmeier试剂副产物，再通过分层将剩余中间体在冰水中水解制得产品4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶，化学反应式如下：
具体制备步骤如下：
反应釜中，加入一定量的三氯氧磷和3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮原料，搅拌缓慢升温至60-100℃，保温4-10h，保温结束，降温至0-40℃，加入一定量的DMF，搅拌1-4h，分层，收集下层有机层得到Vilsmeier试剂副产物，上层料液放入一定量的冰水混合物中-5-30℃水解，用碱20-50℃调pH至8-12，用溶剂萃取，蒸馏后得到目标产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。
作为进一步的改进，本发明所述反应分为三个阶段：加成阶段、除三氯氧磷阶段和水解阶段，其中加成阶段反应温度为60-100℃，除三氯氧磷阶段反应温度为0-40℃，水解阶段反应温度为-5-30℃。
作为进一步的改进，本发明所述的加成阶段反应温度为80-90℃，除三氯氧磷阶段反应温度为30-40℃，水解阶段反应温度为-5-5℃。
作为进一步的改进，本发明所述的反应中除三氯氧磷试剂为二甲基甲酰胺（DMF）。
作为进一步的改进，本发明所述反应中调节pH值为8-12。
作为进一步的改进，本发明所述的反应中调节pH值为9。
作为进一步的改进，本发明所述反应中3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮：三氯氧磷：DMF的摩尔当量比为1：1.5-2.0：0.8-1.2。
本发明的有益效果如下:
本发明的合成方法，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮为主要起始原料，在过量的三氯氧磷中，与三氯氧磷经过加成反应，加成反应结束后采用DMF（二甲基甲酰胺）去除体系中多余的三氯氧磷，直接制备生成Vilsmeier试剂副产物，该Vilsmeier试剂可以与反应相直接发生分层，通过相分离后，下层得到Vilsmeier试剂副产物，可以用于Vilsmeier反应，实现产品的充分利用。相分离后得到的上层物料在冰水中水解制得产品4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。
老工艺路线中，对过量的三氯氧磷利用冰水处理，一方面浪费了原料，另一方面产生了大量酸液废水，而且由于温度不容易控制，导致产品收率偏低。改进后的新路线，在确保了反应完全的情况下，在反应结束后采用DMF（二甲基甲酰胺）去除过量的三氯氧磷，一方面得到副产物Vilsmeier试剂，另一方面简化了工艺流程，同时避免了常规工艺中用冰水中和反应体系中多余的三氯氧磷，从而减少了废水的产生。此外，改进后的新路线中，缓和了水解温度的控制，提高了产品收率。用本发明的合成方法，反应条件温和，工艺操作简单，绿色环保，成本低、收率高。
具体实施方式
本发明下面结合实施例作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。
实施例1
在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，投入三氯氧磷230克、3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮27.8克，搅拌缓慢升温至60-70℃，保温10h，中控反应完全后，降温至0-10℃，加入60克DMF，搅拌2h，分层，下层有机层收集得到Vilsmeier试剂。上层料液倒入50克冰水混合物中水解，水解温度控制在-5-5℃。搅拌1h水解完全后，用30%液碱20-30℃调pH至12，用二氯甲烷萃取，蒸馏得到目标产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶26.5克，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮计，质量收率为95.3%。
实施例2
在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，投入三氯氧磷250克、3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮27.8克，搅拌缓慢升温至70-80℃，保温8h，中控反应完全后，降温至0-10℃，加入75克DMF，搅拌3h，分层，下层有机层收集得到Vilsmeier试剂。上层料液倒入50克冰水混合物中水解，水解温度控制在-5-5℃。搅拌2h水解完全后，用30%液碱30-40℃调pH至12，用氯仿萃取，蒸馏得到目标产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶28.7克，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮计，质量收率为103.2%。
实施例3
在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，投入三氯氧磷280克、3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮27.8克，搅拌缓慢升温至70-80℃，保温10h，中控反应完全后，降温至0-10℃，加入85克DMF，搅拌2h，分层，下层有机层收集得到Vilsmeier试剂，上层料液倒入50克冰水混合物中水解，水解温度控制在-5-5℃。搅拌1h水解完全后，用30%氢氧化钾溶液30-40℃调pH至12，用氯仿萃取，蒸馏得到目标产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶28.2克，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮计，质量收率为101.4%。
实施例4
在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，投入三氯氧磷280克、3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮27.8克，搅拌缓慢升温至80-90℃，保温10h，中控反应完全后，降温至30-40℃，加入85克DMF，搅拌2h，分层，下层有机层收集得到Vilsmeier试剂，上层料液倒入50克冰水混合物中水解，水解温度控制在-5-5℃。搅拌2h水解完全后，用氨水30-40℃调pH至9，用氯仿萃取，蒸馏得到目标产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶29.3克，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮计，质量收率为105.4%。
实施例5
在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，投入三氯氧磷300克、3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮27.8克，搅拌缓慢升温至90-100℃，保温10h，中控反应完全后，降温至10-20℃，加入100克DMF，搅拌2h，分层，下层有机层收集得到Vilsmeier试剂，上层料液倒入50克冰水混合物中水解，水解温度控制在10-20℃。搅拌2h水解完全后，用氨水20-30℃调pH至8，用氯仿萃取，蒸馏得到目标产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶26.3克，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮计，质量收率为94.6%。
以上列举的仅是本发明几个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法，其特征在于，以3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮为主要起始原料，在过量的三氯氧磷中，与三氯氧磷经过氯代反应，氯代完成后再将反应体系中过量的三氯氧磷通过DMF吸收，生成Vilsmeier试剂副产物，再通过分层将剩余中间体在冰水中水解制得产品4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶，具体制备步骤如下：
反应釜中，加入一定量的三氯氧磷和3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮原料，搅拌缓慢升温至60-100℃，保温4-10h，保温结束，降温至0-40℃，加入一定量的DMF，搅拌1-4h，分层，收集下层有机层得到Vilsmeier试剂副产物，上层料液放入一定量的冰水混合物中-5-30℃水解，用碱20-50℃调pH至8-12，用溶剂萃取，蒸馏后得到目标产物4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。
2.根据权利要求1所述的4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法分为三个阶段：氯代阶段、除三氯氧磷阶段和水解阶段，其中氯代阶段反应温度为60-100℃，除三氯氧磷阶段反应温度为0-40℃，水解阶段反应温度为-5-30℃。
3.根据权利要求2所述的4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法，其特征在于，所述的氯代阶段反应温度为80-90℃，除三氯氧磷阶段反应温度为30-40℃，水解阶段反应温度为-5-5℃。
4.根据权利要求1所述的4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法，其特征在于，所述的合成方法中调节pH值为9。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法，其特征在于：所述反应中3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮：三氯氧磷：DMF的摩尔当量比为1：1.5-2.0：0.8-1.2。
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Inventor after: Li Guoneng Inventor after: Zhang Zhiguo Inventor after: Cheng Yuntao Inventor after: Zhong Xuhui Inventor after: Li Qinglong Inventor after: Cheng Hongwei Inventor before: Zhang Zhiguo Inventor before: Cheng Yuntao Inventor before: Zhong Xuhui Inventor before: Li Qinglong Inventor before: Cheng Hongwei |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
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