CN101875629A - 潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，包括以下步骤：(1)制备3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮；(2)制备3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮；(3)制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶；(4)制备4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(5)制备3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(6)制备2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶；(7)制备2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐。通过本发明所述的各步反应温度均在小于100℃的常压下进行，条件温和，安全可靠，另外，本发明所采用的原料价格低廉、原料利用率高、多种原料可循环反复使用，降低了成本，且所获得的产品质量可达到98％以上，完全满足要求，此外，因为本发明各步骤中产生的废气和废水都比较容易处理，适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种潘托拉唑重要的中间体，即吡啶盐酸盐的工业化生产方法，属于医药技术领域。
背景技术
质子泵抑制剂用于治疗与胃酸相关的胃肠道溃疡，是近年来药物的一大进展，自第一个质子泵抑制剂奥美拉唑问世后，质子泵抑制剂治疗胃十二指肠的方法已被国内外大量的临床试验所确立，而潘托拉唑是由德国Byk Culden公司开发的第三个获准上市的质子泵抑制剂，由于其在弱酸性条件下比奥美拉唑及兰索拉唑更加稳定，且对其他合用药物影响也较小，因此有着广阔的市场前景。
我们知道，2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐是制备潘托拉唑的一种重要中间体，其制法一般为：以2-甲基-3-羟基吡啶为原料经甲基化、硝化、甲氧基化等七步反应合成，但此方法所用的原料没有国产品，如果以呋喃为原料自己合成，则产率低、成本高，不利于工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种成本低、原料利用率高、产品质量好的潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备：
将固体碱溶于水中，然后加入麦芽酚，其中固体碱、水和麦芽酚的质量百分比为1∶2∶1，搅拌至溶解后升温至80～86℃，向上面形成的溶液中缓慢递加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的滴加量与上述固体碱的质量百分比为1.4∶1，滴加温度控制在84～85℃，在滴加过程的后期，用强碱溶液调节溶液的PH值，使其保持在11，待滴加完毕后，将温度升至92～96℃，保温13小时，然后再降温至30℃以下，得橙黄色3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮液体；
(2)3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮的制备
将步骤(1)得到的3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮液体加入到氨水中，其中，3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮液体与氨水的质量百分比1∶12，于80～85℃搅拌16小时，再减压蒸去水烘干得棕黄色3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮固体；
(3)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的制备
将步骤(2)得到的3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮固体加到三氯氧磷中其中，3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮与三氯氧磷的质量百分比为1∶18，然后加热升温至80～90℃并回流至溶解，用强碱溶液调节PH为5，再用有机溶剂萃取3～4次，合并萃取液，减压蒸去有机溶剂，得棕色4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶液体。
(4)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
将步骤(3)得到的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶液体加入到氢氧化钠水溶液中，其中，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶液体与氢氧化钠溶液的质量百分比为1∶2，然后升温至80～90℃，待其溶解后向混合溶液中滴入强氧化剂，其中，强氧化剂与4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶液体的质量百分比为3.5∶1，在温度为60～70℃保温16小时，然后降温至30℃以下，用有机溶剂萃取3～4次，合并萃取液蒸去有机溶剂得淡黄色4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物固体；
(5)3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
在步骤(4)得到的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物固体中，加入强碱和有机溶剂搅拌至溶解，其中，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物与强碱和有机溶剂的质量百分比为1∶5∶1，然后升温至85～90℃，回流并保温16小时，滤除盐后蒸掉有机溶剂，在残留液加入有机溶剂萃取3～4次，合并萃取液并蒸去有机溶剂，降温得淡黄色3，4二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物固体；
(6)2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制备
向步骤(5)得到的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中加入醋酐，其中，3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物与醋酐的质量百分比为1∶10，然后升温至50～60℃，并保温16小时，蒸去醋酐，然后向残留物中加入强碱溶液调节起PH为9，然后再在65～70℃保温2小时，然后降温至30℃以下，用有机溶剂萃取3～4次，合并萃取液并蒸去有机溶剂，得棕黄色2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶固体；
(7)2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐的制备
将步骤(6)中的2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶固体用二氯甲烷溶解，然后降温至-5℃以下，向溶液中滴加氯化亚砜，其中，2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶、二氯甲烷和氯化亚砜之间的质量百分比为1∶10∶2，并保持温度不超过0℃，滴加完毕后搅拌4小时，然后加入有机溶剂并升温至85～90℃，然后再降温至25℃以下，用离心机甩滤至干，烘干得白色2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐结晶。
上述的步骤(1)、(3)、(6)中所述的强碱溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液，其浓度为30％。
上述步骤(3)、(4)、(6)中所述的有机溶剂为二氯甲烷，步骤(5)中加入到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物固体中的有机溶剂为二氯甲烷，而残留液中加入的有机溶剂为甲醇，而步骤(7)中所述的有机溶剂为乙醇。
本发明的有益效果是：通过本发明所述的各步反应温度均在小于100℃的常压下进行，条件温和，安全可靠，另外，本发明所采用的原料价格低廉、原料利用率高、多种原料可循环反复使用，降低了成本，且所获得的产品质量可达到98％以上，完全满足要求，此外，因为本发明各步骤中产生的废气和废水都比较容易处理，适宜工业化大生产。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合附图，详细说明本发明的具体实施方式：
实施例1：
(1)3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备
将140g氢氧化钠溶于250g水中，再投入141g麦芽酚，搅拌至溶解，升温至84℃，缓慢滴加19g硫酸二甲酯，滴加温度控制在84～85℃，在滴加后期用30％氢氧化钠溶液调节PH值保持在11左右，滴加结束后升温至96℃，保温13小时，降温至30℃以下，得橙黄色液体130g3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮；
(2)3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮的制备
将140g3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮加入1700g氨水，于85℃搅拌16小时，再减压蒸去水烘干得成品130g棕黄色固体3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮，收率93％；
(3)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的制备
将139g3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮投入2500g三氯氧磷中，加热升温至88℃并回流至溶解，用30％氢氧化钠溶液调节PH为5，再用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，减压蒸去二氯甲烷，得棕色液体125g4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，收率79％。
(4)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
将157.5g4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶中，投入30％氢氧化钠溶液，升温至87℃至溶解，向其中滴入560g双氧水，68℃保温至16小时，降温至30℃以下用二氯甲烷萃取3～4次，合并萃取液蒸去溶剂得淡黄色固体160g4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，收率92％；
(5)3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
向173.5g4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中，加入160g氢氧化钠，加入二氯甲烷搅拌至溶解，升温至88℃回流保温16小时，滤除盐，滤液蒸除溶剂，残留液加入甲醇，合并萃取液蒸去溶剂，降温得淡黄色固体3，4二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物148g，收率88％；
(6)2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制备
向169g3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中，加入1900g醋酐升温至59℃保温16小时，蒸去醋酐，残留物加入30％的氢氧化钠溶液调节PH为9，68℃保温2小时，降温至30℃以下，用二氯甲烷萃取3～4次，合并萃取液，萃取液蒸去溶剂，得棕黄色固体2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶143g，收率85％；
(7)2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐的制备
将169g2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶用1850g二氯甲烷溶解，降温至-5℃以下，滴加氯化亚砜滴加温度不超过0℃，滴加完搅拌4小时，加入乙醇1500g升温87℃，降温至25℃以下，用离心机甩滤至干，烘干得白色结晶2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐185g，收率82％。
实例2：
(1)3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备
将230g氢氧化钠溶于410g水中，再投入231g麦芽酚，搅拌至溶解，升温至84℃，缓慢滴加312g硫酸二甲酯，滴加温度控制在80℃，在滴加后期用30％氢氧化钠溶液调节PH值保持在11左右，滴加结束后升温至92℃，保温13小时，降温至30℃以下，得橙黄色液体210g 3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮；
(2)3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮的制备
将210g 3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮加入2550g氨水，于80℃搅拌16小时，再减压蒸去水烘干得成品198g棕黄色固体3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮，收率93.9％；
(3)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的制备
将180g 3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮投入3240g三氯氧磷中，加热升温至80℃并回流至溶解，用30％氢氧化钠溶液调节PH为5，再用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，减压蒸去二氯甲烷，得棕色液体140g 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，收率77.9％。
(4)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
将140g 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶中，投入280g 30％氢氧化钠溶液，升温至85℃至溶解，向其中滴入500g双氧水，65℃保温至16小时，降温至30℃以下用二氯甲烷萃取3～4次，合并萃取液蒸去溶剂得淡黄色固体129g 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，收率92.7％；
(5)3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
向150g 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中，加入145g氢氧化钠，加入750g二氯甲烷搅拌至溶解，升温至88℃回流保温16小时，滤除盐，滤液蒸除溶剂，残留液加入甲醇，合并萃取液蒸去溶剂，降温得淡黄色固体3，4二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物130g，收率86.7％；
(6)2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制备
向190g 3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中，加入1900g醋酐升温至50℃保温16小时，蒸去醋酐，残留物加入30％的氢氧化钠溶液调节PH为9，65℃保温2小时，降温至30℃以下，用二氯甲烷萃取3～4次，合并萃取液，萃取液蒸去溶剂，得棕黄色固体2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶162g，收率85％；
(7)2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐的制备
将140g 2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶用1450g二氯甲烷溶解，降温至-5℃以下，滴加280g氯化亚砜滴加温度不超过0℃，滴加完搅拌4小时，加入乙醇1250g升温85℃，降温至25℃以下，用离心机甩滤至干，烘干得白色结晶2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐116g，收率82.7％。
实例3：
(1)3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备
将160g氢氧化钠溶于285g水中，再投入159g麦芽酚，搅拌至溶解，升温至86℃，缓慢滴加218g硫酸二甲酯，滴加温度控制在85℃，在滴加后期用30％氢氧化钠溶液调节PH值保持在11左右，滴加结束后升温至96℃，保温13小时，降温至30℃以下，得橙黄色液体148g 3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮；
(2)3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮的制备
将175g 3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮加入2100g氨水，于85℃搅拌16小时，再减压蒸去水烘干得成品164g棕黄色固体3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮，收率93.5％；
(3)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的制备
将125g 3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮投入2250g三氯氧磷中，加热升温至90℃并回流至溶解，用30％氢氧化钠溶液调节PH为5，再用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，减压蒸去二氯甲烷，得棕色液体99g 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶，收率77.4％。
(4)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
将120g 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶中，投入240g 30％氢氧化钠溶液，升温至90℃至溶解，向其中滴入420g双氧水，70℃保温至16小时，降温至30℃以下用二氯甲烷萃取3～4次，合并萃取液蒸去溶剂得淡黄色固体110g 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，收率92％；
(5)3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
向175g 4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中，加入175g氢氧化钠，加入875g二氯甲烷搅拌至溶解，升温至90℃回流保温16小时，滤除盐，滤液蒸除溶剂，残留液加入甲醇，合并萃取液蒸去溶剂，降温得淡黄色固体3，4二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物154g，收率89％；
(6)2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制备
向210g 3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中，加入2100g醋酐升温至60℃保温16小时，蒸去醋酐，残留物加入30％的氢氧化钠溶液调节PH为9，70℃保温2小时，降温至30℃以下，用二氯甲烷萃取3～4次，合并萃取液，萃取液蒸去溶剂，得棕黄色固体2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶179g，收率85％；
(7)2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐的制备
将155g 2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶用1550g二氯甲烷溶解，降温至-5℃以下，滴加310g氯化亚砜滴加温度不超过0℃，滴加完搅拌4小时，加入乙醇1375g升温90℃，然后再降温至25℃以下，用离心机甩滤至干，烘干得白色结晶2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐127g，收率83.2％。
以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮的制备：
将固体碱溶于水中，然后加入麦芽酚，其中固体碱、水和麦芽酚的质量百分比为1∶2∶1，搅拌至溶解后升温至80～86℃，向上面形成的溶液中缓慢递加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的滴加量与上述固体碱的质量百分比为1.4∶1，滴加温度控制在84～85℃，在滴加过程的后期，用强碱溶液调节溶液的PH值，使其保持在11，待滴加完毕后，将温度升至92～96℃，保温13小时，然后再降温至30℃以下，得橙黄色3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮液体；
(2)3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮的制备
将步骤(1)得到的3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮液体加入到氨水中，其中，3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4酮液体与氨水的质量百分比1∶12，于80～85℃搅拌16小时，再减压蒸去水烘干得棕黄色3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮固体；
(3)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的制备
将步骤(2)得到的3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮固体加到三氯氧磷中其中，3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-吡啶酮与三氯氧磷的质量百分比为1∶18，然后加热升温至80～90℃并回流至溶解，用强碱溶液调节PH为5，再用有机溶剂萃取3～4次，合并萃取液，减压蒸去有机溶剂，得棕色4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶液体。
(4)4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
将步骤(3)得到的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶液体加入到氢氧化钠水溶液中，其中，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶液体与氢氧化钠溶液的质量百分比为1∶2，然后升温至80～90℃，待其溶解后向混合溶液中滴入强氧化剂，其中，强氧化剂与4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶液体的质量百分比为3.5∶1，在温度为60～70℃保温16小时，然后降温至30℃以下，用有机溶剂萃取3～4次，合并萃取液蒸去有机溶剂得淡黄色4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物固体；
(5)3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制备
在步骤(4)得到的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物固体中，加入强碱和有机溶剂搅拌至溶解，其中，4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物与强碱和有机溶剂的质量百分比为1∶5∶1，然后升温至85～90℃，回流并保温16小时，滤除盐后蒸掉有机溶剂，在残留液加入有机溶剂萃取3～4次，合并萃取液并蒸去有机溶剂，降温得淡黄色3，4二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物固体；
(6)2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制备
向步骤(5)得到的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中加入醋酐，其中，3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物与醋酐的质量百分比为1∶10，然后升温至50～60℃，并保温16小时，蒸去醋酐，然后向残留物中加入强碱溶液调节起PH为9，然后再在65～70℃保温2小时，然后降温至30℃以下，用有机溶剂萃取3～4次，合并萃取液并蒸去有机溶剂，得棕黄色2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶固体；
(7)2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐的制备
将步骤(6)中的2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶固体用二氯甲烷溶解，然后降温至-5℃以下，向溶液中滴加氯化亚砜，其中，2-羟甲基-3，4-二甲氧基吡啶、二氯甲烷和氯化亚砜之间的质量百分比为1∶10∶2，并保持温度不超过0℃，滴加完毕后搅拌4小时，然后加入有机溶剂并升温至85～90℃，然后再降温至25℃以下，用离心机甩滤至干，烘干得白色2-氯甲基-3，4-二甲基吡啶盐酸盐结晶。
2.根据权利要求1所述的潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，其特征在于：步骤(1)、(3)、(6)中所述的强碱溶液的浓度为30％。
3.根据权利要求1或2所述的潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，其特征在于：步骤(1)、(3)、(6)中所述的强碱溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
4.根据权利要求1所述的潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，其特征在于：步骤(3)、(4)、(6)中所述的有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，其特征在于：步骤(5)中加入到4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物固体中的有机溶剂为二氯甲烷，而残留液中加入的有机溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1所述的潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，其特征在于：步骤(7)中所述的有机溶剂为乙醇。
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