CN113979930A - 一锅法制备2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备2‑氯甲基‑3，4‑二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，将一定量的甲基麦芽酚加入到预先配置10％液碱中，搅拌溶解，在10～15℃向其中滴加一定量的硫酸二甲酯，控制反应液的pH值在9左右，二甲酯滴加完成后，升温到40～45℃保温3小时，降温到20℃以下，加入二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷至干得较高纯度的化合物2，可直接用于下一步反应。本发明在原有的工艺上改进了操作方法以“一锅法”的方式得到2‑氯甲基‑3，4‑二甲氧基吡啶盐酸盐，不仅大大提高了反应效率，避免了中间体的烘料等操作，简化了操作步骤，也降低了成本。一锅法工艺简单可靠，利于商业化生产实施反应总收率最高可以达到60％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种一锅法制备2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法。
背景技术
泮托拉唑钠是一种常用药物，由瑞士NycomedPharma公司研制开发，是一种不可逆的质子泵抑制剂，临床主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡等消化系统疾病。泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，选择性更好，不良反应和药物相互作用少。2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐为合成泮托拉唑的关键医药中间体，结构式如下：
CN102301083A公开了2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法，采用甲基麦芽酚为原料，经过甲基化，胺化，氯化，氧化，甲氧基取代，羟甲基化，二次氯化制备而成，其反应式如下：
该制备路线中涉及的中间体3、5、8都需要进行分离，并需要重结晶纯化。操作步骤繁琐，收率不高，并且需要使用过多的溶剂进行重结晶。
刘德龙等(徐州师范大学学报(自然科学版)Vol.21,No.1,Mar.,2003)也公开了上述制备路线，制备路线中需要分离出中间体2、3、5、6、7中间体。
李荣东等(中国医药工业杂志2000年第10期475-476)同样也描述了上述制备路线，但路线整体收率低，难于工业化生产。
在现有的制备2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法中一般都是以甲基麦芽酚为起始原料，经过甲基化，胺化，氯化，氧化，甲氧基取代，羟甲基化，二次氯化制备而成。在现有的制备路线中，多步反应中间体需要纯化结晶，步骤繁琐，大大增加了经济成本，并且总收率也不高。
发明内容
本发明公开了一种一锅法制备2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其生产成本低，操作简单，收率和纯度较高，适合工业化生产，此方法在传统的工艺合成路线上简化了操作步骤，优化了反应条件，不需要分离中间体，即所谓的一锅法方法处理，从而拿到合格的产品。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明公开了一种一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的反应式如下：
作为进一步地改进，本发明所述的化合物2的制备方法：将一定量的甲基麦芽酚加入到预先配置的液碱中，搅拌溶解，在10～15℃向其中滴加一定量的硫酸二甲酯，控制反应液的pH值在8-10，二甲酯滴加完成后，升温到40～45℃保温反应完全，降温，加入二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷至干，直接作下一步反应，其中甲基化试剂为一氯甲烷或硫酸二甲酯。
作为进一步地改进，本发明所述的化合物3的制备方法：加入适量溶剂，搅拌升温至40-50℃左右，通入液氨反应，反应完毕后减压浓缩，并用二氯甲烷拖带干，直接作下一步反应，反应溶剂为甲醇、异丙醇，正丁醇，异丁醇中的任意一种；或为酮类或脂类或乙腈或甲苯。
作为进一步地改进，本发明所述的化合物4的制备方法：加入定量的二氯甲烷，35℃以下滴加三氯氧磷，滴加完毕，常压蒸馏二氯甲烷，升温70～75℃保温反应，升温并减压蒸馏三氯氧磷，将氯化液和液碱同时滴加入一定量水中，控制pH值达到8～10，分液收集下层油状物，水相加入定量的甲苯萃取，合并有机相并浓缩干，直接作下一步反应。
作为进一步地改进，本发明所述的化合物5的制备方法：加入定量的钨酸钠或其水合物，搅拌升温至65-75℃，滴加定量的双氧水，保温4-5个小时，降温后，滴加定量的液碱，调pH值至中性，二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷至干，直接作下一步反应，钨酸钠或其水合物的当量在0.1～0.5之间。
作为进一步地改进，本发明所述的钨酸钠或其水合物的当量优选为0.1～0.2之间。
作为进一步地改进，本发明所述的化合物6的制备方法：加入定量甲醇、以及片碱、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠中的任意一种，升温至45-50℃左右，保温反应6-8个小时，浓缩甲醇并加入定量的水和二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷至干,直接作下一步反应。
作为进一步地改进，本发明所述的化合物8的制备方法：加入醋酸酐，升温80～85℃，保温反应完全，减压蒸馏出多余的醋酸和醋酐，加定量水、碱液进行中和水解，水解完毕加入定量二氯甲烷萃取，直接作下一步反应。
作为进一步地改进，本发明所述的化合物9的制备方法：二氯甲烷相降温至10℃以下，滴加氯化亚砜，保温反应完全，减压浓缩氯化亚砜和二氯甲烷，加定量无水溶剂重结晶并过滤得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐，加定量无水溶剂重结晶的重结晶的溶剂为乙醇，异丙醇，甲醇中的任意一种或任意几种。
作为进一步地改进，本发明所述的反应后处理均不需要纯化分离。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种简便的投料方式以及后处理方法，在原有的工艺上改进了操作方法以“一锅法”的方式得到2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐，不仅大大提高了反应效率，避免了中间体的烘料等操作，简化了操作步骤，也降低了成本。一锅法工艺简单可靠，利于商业化生产实施反应总收率最高可以达到60％以上。
具体实施方式
本发明公开了一种一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的反应路线如下：
反应路线包括以下步骤：
将一定量的甲基麦芽酚加入到预先配置10％液碱中，搅拌溶解。在10～15℃向其中滴加一定量的硫酸二甲酯，控制反应液的pH值在9左右，二甲酯滴加完成后，升温到40～45℃保温3小时，降温到20℃以下，加入二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷至干得较高纯度的化合物2，可直接用于下一步反应。如上所述反应，甲基化试剂可以为一氯甲烷，硫酸二甲酯，其中优选硫酸二甲酯。
在化合物2中加入适量甲醇，搅拌升温至45℃左右，通入液氨反应，反应完毕后减压浓缩，并用二氯甲烷拖带至干得到化合物3。此步反应并不需要进行纯化可直接作下一步反应。如上所述化合物3制备方法，上述反应溶剂甲醇也可以为其他醇类，例如异丙醇，正丁醇，异丁醇；可以为酮类，例如丙酮，2-丁酮等；可以为脂类，例如乙酸甲酯，乙酸异丙酯等；也可以为乙腈，甲苯等。其中优先甲醇作溶剂。
在化合物3中加入定量的二氯甲烷，35℃以下滴加三氯氧磷，滴加完毕，常压蒸馏二氯甲烷，升温70～75℃保温8h。升温并减压蒸馏三氯氧磷，将氯化液和液碱同时滴加入一定量水中，控制pH值达到8～10，分液收集下层油状物，水相加入定量的甲苯萃取，合并有机相并浓缩干得化合物4可直接用于下一步反应。
在化合物4中加入定量的钨酸钠，搅拌升温至70℃，滴加定量的双氧水，保温4个小时。反应完毕后降温到20℃以下，滴加定量的液碱，调pH值至中性。二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相至干，得化合物5，此步浓缩物不需要重结晶可直接作下一步反应，并不影响后面反应。一般地，钨酸钠的当量应在0.1～0.5之间，优选0.1～0.2。
在化合物5中加入定量甲醇和片碱，升温至50℃左右，保温反应6个小时。浓缩甲醇并加入定量的水和二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷至干得化合物6，如上所述反应条件，其中碱也可以为氢氧化钾，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾、磷酸钾或磷酸钠。
在化合物6中加入醋酸酐，升温80～85℃，保温6小时。减压蒸馏出多余的醋酸和醋酐，加定量水、碱液进行中和水解，水解完毕加入定量二氯甲烷萃取，如上述反应，此步反应不需要重结晶纯化可直接作下一步反应。
将化合物7的二氯甲烷相降温至10℃以下，滴加氯化亚砜，保温4小时，减压浓缩氯化亚砜和二氯甲烷。加定量无水乙醇重结晶并过滤得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐，其纯度在98％以上。其中重结晶的溶剂可以为乙醇，异丙醇，甲醇等或其混合溶剂，优选乙醇。
实施例
实施例1：
将50g甲基麦芽酚加入到250g预先配置10％氢氧化钠溶液中，搅拌溶解。14℃滴加65g硫酸二甲酯，控温40℃左右，控制反应液的pH值在9左右，滴加完毕，升温到45℃保温反应7小时，反应完毕降温至20℃以下，加入300ml二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷相并浓缩至干。
加入250ml甲醇，搅拌升温至45℃左右，通入氨气反应8小时，反应完毕后减压浓缩，并用100ml二氯甲烷拖带干。
加入150ml的二氯甲烷，35℃以下滴加约250g三氯氧磷，滴加完毕，常压蒸馏二氯甲烷，缓慢升温75℃保温16h过夜。升温并减压蒸馏三氯氧磷，将氯化液和30％氢氧化钠同时滴加入200ml水中，控制pH值达到9左右，分液并收集下层油状物，水相加入200ml的甲苯萃取，合并有机相并浓缩干。
浓缩液加入10g二水钨酸钠，搅拌升温至70℃，滴加60g35％的双氧水，保温反应6个小时。降温到20℃以下，滴加30％氢氧化钠调节pH值至中性。300ml二氯甲烷分3次萃取，合并有机相并浓缩干。
加入200ml甲醇和25g氢氧化钠，升温至50℃左右，保温反应16小时过夜。浓缩甲醇并加入200ml的水和300ml二氯甲烷分3次萃取，浓缩二氯甲烷至干。
加200g醋酸酐，升温80～85℃，保温16小时过夜。减压蒸馏出多余的醋酸和醋酐，加入16％氢氧化钠120g溶液升温90℃进行中和水解，水解完毕降温并加入200ml二氯甲烷分2次萃取，合并二氯甲烷相。
二氯甲烷相降温至10℃以下，滴加80g氯化亚砜，控温10℃以下反应4小时，减压浓缩氯化亚砜和二氯甲烷。加150ml无水乙醇重结晶，升温回流2小时后降温10℃以下搅拌6小时，过滤得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐烘干约43.5g，收率58.4％。
实施例2：
将100g甲基麦芽酚加入到500g预先配置10％氢氧化钠溶液中，搅拌溶解。12℃滴加130g硫酸二甲酯，控温40℃左右，控制反应液的pH值在9左右，滴加完毕，升温到45℃保温反应8小时，反应完毕降温至20℃以下，加入600ml二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷相并浓缩至干。
加入500ml甲醇，搅拌升温至45℃左右，通入氨气反应8小时，反应完毕后减压浓缩，并用200ml二氯甲烷拖带干。
加入300ml的二氯甲烷，35℃以下滴加约500g三氯氧磷，滴加完毕，常压蒸馏二氯甲烷，缓慢升温75℃保温16h过夜。升温并减压蒸馏三氯氧磷，将氯化液和30％氢氧化钠同时滴加入400ml水中，控制pH值达到9左右，分液并收集下层油状物，水相加入400ml的甲苯萃取，合并有机相并浓缩干。
浓缩液加入20g二水钨酸钠，搅拌升温至72℃，滴加120g35％的双氧水，保温反应6个小时。降温到20℃以下，滴加30％氢氧化钠调节pH值至中性。600ml二氯甲烷分3次萃取，合并有机相并浓缩干。
加入400ml甲醇和50g氢氧化钠，升温至50℃左右，保温反应16小时过夜。浓缩甲醇并加入400ml的水和600ml二氯甲烷分3次萃取，浓缩二氯甲烷至干。
加400g醋酸酐，升温85℃，保温16小时过夜。减压蒸馏出多余的醋酸和醋酐，加入16％氢氧化钠240g溶液升温90℃进行中和水解，水解完毕降温并加入400ml二氯甲烷分2次萃取，合并二氯甲烷相。
将二氯甲烷相降温至10℃以下，滴加160g氯化亚砜，控温10℃以下反应4小时，减压浓缩氯化亚砜和二氯甲烷至干。加300ml无水乙醇重结晶，升温回流2小时后降温10℃以下搅拌10小时，过滤得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐烘干约87.6g，收率58.8％。
实施例3：
将200kg甲基麦芽酚加入到1000kg预先配置10％氢氧化钠溶液中，搅拌溶解。12℃滴加260kg硫酸二甲酯，控温40℃左右，控制反应液的pH值在9左右，滴加完毕，升温到45℃保温反应10小时，反应完毕降温至20℃以下，加入1200L二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷相并浓缩至干。
加入1000L甲醇，搅拌升温至45℃左右，通入氨气反应12小时，反应完毕后减压浓缩，并用400L二氯甲烷拖带干。
加入600L的二氯甲烷，35℃以下滴加约1000kg三氯氧磷，滴加完毕，常压蒸馏二氯甲烷，缓慢升温75℃保温20h过夜。升温并减压蒸馏三氯氧磷，将氯化液和30％氢氧化钠同时滴加入800L水中，控制pH值达到9左右，分液并收集下层油状物，水相加入800L的甲苯萃取，合并有机相并浓缩干。
浓缩液加入40kg二水钨酸钠，搅拌升温至72℃，滴加240kg35％的双氧水，保温反应6个小时。降温到20℃以下，滴加30％氢氧化钠调节pH值至中性。1200L二氯甲烷分3次萃取，合并有机相并浓缩干。
加入800L甲醇和100kg氢氧化钠，升温至50℃左右，保温反应16小时过夜。浓缩甲醇并加入800L的水和600L二氯甲烷分3次萃取，浓缩二氯甲烷至干。
加800kg醋酸酐，升温85℃，保温16小时过夜。减压蒸馏出多余的醋酸和醋酐，加入16％氢氧化钠480kg溶液升温90℃进行中和水解，水解完毕降温并加入800L二氯甲烷分2次萃取，合并二氯甲烷相。
将二氯甲烷相降温至10℃以下，滴加320kg氯化亚砜，控温10℃以下反应4小时，减压浓缩氯化亚砜和二氯甲烷至干。加500L无水乙醇重结晶，升温回流2小时后降温10℃以下搅拌10小时，过滤得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐烘干约185kg，收率62.2％。
本领域普通技术人员可以理解，以上所述仅为发明的优选实例而已，并不用于限制发明，尽管参照前述实例对发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在发明的精神和原则之内，所做的修改、等同替换等均应包含在发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述的泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述的化合物2的制备方法：将一定量的甲基麦芽酚加入到预先配置的液碱中，搅拌溶解，在10～15℃向其中滴加一定量的硫酸二甲酯，控制反应液的pH值在8-10，二甲酯滴加完成后，升温到40～45℃保温反应完全，降温，加入二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷至干，直接作下一步反应，其中所述的甲基化试剂为一氯甲烷或硫酸二甲酯。
3.根据权利要求1所述的一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述的化合物3的制备方法：加入适量溶剂，搅拌升温至40-50℃左右，通入液氨反应，反应完毕后减压浓缩，并用二氯甲烷拖带干，直接作下一步反应，反应溶剂为甲醇、异丙醇，正丁醇，异丁醇中的任意一种；或为酮类或脂类或乙腈或甲苯。
4.根据权利要求1所述的一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述的化合物4的制备方法：加入定量的二氯甲烷，35℃以下滴加三氯氧磷，滴加完毕，常压蒸馏二氯甲烷，升温70～75℃保温反应，升温并减压蒸馏三氯氧磷，将氯化液和液碱同时滴加入一定量水中，控制pH值达到8～10，分液收集下层油状物，水相加入定量的甲苯萃取，合并有机相并浓缩干，直接作下一步反应。
5.根据权利要求1所述的一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述化合物5的制备方法：加入定量的钨酸钠或其水合物，搅拌升温至65-75℃，滴加定量的双氧水，保温4-5个小时，降温后，滴加定量的液碱，调pH值至中性，二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷至干，直接作下一步反应，所述的钨酸钠或其水合物的当量在0.1～0.5之间。
6.根据权利要求5所述的一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述的钨酸钠或其水合物的当量优选为0.1～0.2之间。
7.根据权利要求1所述的一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述化合物6的制备方法：加入定量甲醇、以及片碱、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠中的任意一种，升温至45-50℃左右，保温反应6-8个小时，浓缩甲醇并加入定量的水和二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷至干,直接作下一步反应。
8.根据权利要求1所述的一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述化合物8的制备方法：加入醋酸酐，升温80～85℃，保温反应完全，减压蒸馏出多余的醋酸和醋酐，加定量水、碱液进行中和水解，水解完毕加入定量二氯甲烷萃取，直接作下一步反应。
9.根据权利要求1所述的一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述化合物9的制备方法：二氯甲烷相降温至10℃以下，滴加氯化亚砜，保温反应完全，减压浓缩氯化亚砜和二氯甲烷，加定量无水溶剂重结晶并过滤得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐，所述的加定量无水溶剂重结晶的重结晶的溶剂为乙醇，异丙醇，甲醇中的任意一种或任意几种。
10.根据权利要求2或3或4或5或7或8或9所述的一锅法制备泮托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法，其特征在于，所述的反应后处理均不需要纯化分离。
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