CN114573560B - 一种富马酸伏诺拉生的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种富马酸伏诺拉生的制备方法，属于药物合成领域，采用富马酸盐在有机溶剂和水的混合液中与伏诺拉生反应获得富马酸伏诺拉生，提高了收率和产品品质；另一方面有机溶剂和富马酸可以回收循环使用，减少三废的产生，降低生产成本。本发明具有原料易得、操作简单、反应收率高、产品纯度高、环保压力小、成本低和易商业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及制备高纯度富马酸伏诺拉生的方法。
技术背景
富马酸伏诺拉生，由武田制药于2015年开发上市，作为新型口服抗胃酸药，主要治疗跟胃酸相关疾病。富马酸伏诺拉生对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。同时具有良好的耐受性和安全性，其化学名称为：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，CAS号：1260141-27-2，分子式：C17H16FN3O2S·C4H4O4，分子量：461.46，结构式如下：
现有技术中如专利ZL2006800407897、ZL2017109790714、CN2019101964702、CN2019108981855、CN2019112952573、CN2016107238128、ZL2015109897464、ZL2016108789185、ZL2015100285655、CN2019108109325报道的制备富马酸伏诺拉生均是采用伏诺拉生与富马酸成盐获得：
在该制备方法中，由于富马酸溶解度差，只有在甲醇、DMAC、DMF等溶剂中有相对好的溶解度，成盐过程中用到高沸点的溶剂，且多用混合溶剂，导致溶剂不易回收三废多，环保压力大，影响产品质量，成盐收率为75％左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得，工艺简洁、经济环保、三废少，溶剂和试剂循环使用，安全可工业化生产高纯度、高稳定性和高收率富马酸伏诺拉生的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
技术方案：本发明提供的富马酸伏诺拉生制备方法合成路线如下：
中间体5和化合物7在有机溶剂和水的体积比例为1∶1～10的混合液中反应制得高纯度富马酸伏诺拉生(化合物8)。
在一些实施方案中，有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯其中的一种。
在一些实施方案中，化合物7选自富马酸一钾、富马酸一钠、富马酸一锂，优选富马酸一钠。
在一些实施方案中，中间体5和化合物7的摩尔比为1∶2.0～5.0，优选1∶2.0～3.0，更优选1∶2.0～2.3。
中间体5可采用现有技术中各种制备方法获得，例如：
(1)化合物1和化合物2在催化剂作用下、在有机溶剂中反应制得中间体3；
(2)中间体3和甲胺反应生成中间体4；
(3)中间体4经还原剂还原得到中间体5。
步骤(1)中的催化剂为三乙胺，有机溶剂为乙腈。
步骤(3)中的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾。
有益效果：本发明采用富马酸盐在有机溶剂和水的混合液中与伏诺拉生反应获得富马酸伏诺拉生，富马酸在水中几乎不容，而富马酸盐在水中的溶解性好，使反应更容易进行；成盐过程中采用与水不互溶的小极性有机溶剂和水作为反应溶剂，获得的富马酸伏诺拉生产品在小极性有机溶剂中溶解度差，在水中也几乎不溶，从而使产品直接完全析出，后处理操作简单，不成盐的杂质被萃取至有机层，亲水性成盐杂质都溶解在水中，从而得到高品质高收率的产品，现有工艺的最高收率为75％左右，而本发明的收率为94％，产品品质好，目前文献报道的HPLC最高纯度为99.7％，本发明得到产品HPLC纯度稳定在99.9％以上；另一方面通过蒸馏操作回收有机溶剂，水相通过调节体系pH值回收富马酸，从而提高试剂的利用率、减少三废的产生，降低生产成本，适用产业化生产。
附图说明
图1为实施例1中化合物3的HPLC图；
图2为实施例2中化合物3的H-NMR图；
图3为实施例3中采用富马酸钠水溶液得到化合物8的HPLC图；
图4为实施例3中采用富马酸钠水溶液得到化合物8的H-NMR图；
图5为实施例4中化合物8的HPLC图。
具体实施方式
以下对本发明进一步阐释，但并不限制本发明。
实施例1：化合物3的制备
向500ml反应瓶中依次加入530.00g乙腈、200.00g的化合物1、26.08g的DMAP、160.80g的三乙胺，开启搅拌，控温在15～35℃之间，滴加283.00g的化合物2和100.00g乙腈溶液，约30min左右滴加完毕，滴加过程中体系先溶清后有深色固体析出；在15～35℃之间，加入4.00g的活性炭保温反应1～3h；过滤，将滤液加入900.00g温度为5～15℃的水中，保温搅拌1～2h后过滤，滤饼用水漂洗后，在50℃干燥得321.26g类白色固体化合物3，HPLC纯度99.94％，收率92％，1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.91(S，1H)，8.82～8.83(m，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69～7.72(m，1H)，7.44～7.49(m，1H)，7.35～7.39(m，1H)，7.15～7.18(m，2H)，7.00～7.04(t，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例2：化合物5的制备
在10～20℃之间，依次向反应釜中加入450.00g的甲胺甲醇溶液、423.00g的甲醇和200.00g的化合物3，保温搅拌1～2h；在-15～-10℃之间，分批加入10.31g硼氢化钠(每小时加入1/4)，加毕后保温搅拌1h；控温在-15～10℃之间，将反应液滴加至1211.85g的2N的盐酸中，滴加完毕体系PH为3～4；控温在45℃下，减压浓缩至无馏份后，加入2000.00g甲苯，降温至30℃以下，滴加444.00g的10％氢氧化钠溶液调节至体系PH＝10～11；分液，得到化合物5的甲苯溶液直接进行下一步投料，取小样定量收率为100％。
实施例3：化合物8的制备
①富马酸钠水溶液
在50～60℃之间，向2L反应瓶中加入730g的水和73g的富马酸，搅拌分散，控温在50～60℃之间，向富马酸的悬浮液中滴加25g氢氧化钠和300g水的溶液，滴加过程中体系逐渐溶清，得到化合物7的水溶液保温待用。
在25～35℃之间，取上步所得化合物5的甲苯溶液的二分之一放入5L反应瓶中，并向其中滴加上述化合物7的水溶液，滴加过程中体系有白色固体析出，滴加完毕，保温搅拌2～4h，过滤，滤饼在50℃干燥得到131.32g的白色固体，HPLC纯度为99.96％，收率为94％，1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.82～8.83(d，J＝2.8Hz，1H)，8.56(d，J＝0.8Hz，1H)，7.89～7.90(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.51～7.57(m，2H)，7.21～7.23(t，1H)，7.10～7.15(m，2H)，6.46(s，3H)，4.12(s，2H)，2.72(S，3H)。
母液后处理方案：
将母液分液，有机相在45℃减压浓缩，收集无色透明甲苯980g，回收率为98％；水相用浓盐酸调体系PH＝3～4，调酸过程中体系有白色固体析出，保温搅拌1～2h，过滤，滤饼在50℃干燥至恒重得到32.55g白色富马酸固体，回收率为85％，纯度99％。
②富马酸钾水溶液
在50～60℃之间，向1L反应瓶中加入360g的水和36.5g的富马酸，搅拌分散，控温在50～60℃之间，向富马酸的悬浮液中滴加17.5g氢氧化钾和150g水的溶液，滴加过程中体系逐渐溶清，得到化合物9的水溶液保温待用。
在25～35℃之间，取实施例2所得化合物5的甲苯溶液的四分之一放入3L反应瓶中，并向其中滴加化合物9的水溶液，滴加过程中体系有白色固体析出，滴加完毕，保温搅拌2～4h，过滤，滤饼在50℃干燥得到65g的白色固体，收率为93％。
③富马酸锂水溶液：
在50～60℃之间，向1L反应瓶中加入360g的水和36.5g的富马酸，搅拌分散，控温在50～60℃之间，向富马酸的悬浮液中滴加7.5g氢氧化锂和150g水的溶液，滴加过程中体系逐渐溶清，得到化合物10的水溶液保温待用。
在25～35℃之间，取实施例2所得化合物5的甲苯溶液剩余的四分之一放入3L反应瓶中，并向其中滴加上述化合物10的水溶液，滴加过程中体系有白色固体析出，滴加完毕，保温搅拌2～4h，过滤，滤饼在50℃干燥得到65.7g的白色固体，收率为94％。
对比实施例4：按照日本武田专利CN104211618A的方法制备化合物8
取实例2所得甲苯溶液，减压浓缩得到淡黄色油状物104.05g，加入200.0g的乙酸乙酯和600ml的DMAC，搅拌溶解，在30～45℃之间，滴加300ml乙酸乙酯，滴加完毕，降温至20～30℃，保温搅拌1～2h，过滤得到白色固体，用100ml乙酸乙酯漂洗一次，得到123.0g的白色固体，加入到65～75℃的600ml甲醇和600ml水混合液中，搅拌5min溶解完全，过滤，滤液降温至0～10℃保温搅拌1～2h，过滤，滤饼用50ml甲醇和50ml水混合液漂洗一次，在50℃干燥至恒重得到100.58g白色固体，收率为72％，纯度98.13％。
成盐体系对比：
| 反应体系 | HPLC(％) | 收率(％) | 甲苯回收率(％) |
| DMAC-EA | 98.13％ | 72％ | 特殊设备回收 |
| 甲苯-富马酸一钠 | 99.96％ | 94％ | 98％ |
Claims (7)
1.一种富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
；
如式5所示的中间体和如式7所示的中间体在有机溶剂和水的体积比例为1:1~10的混合液中反应得到如式8所示的富马酸伏诺拉生；
其中，R为钾、钠或锂；所述的有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物7为富马酸一钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，如式5所示的中间体和如式7所示的中间体的摩尔比为1:2.0-5.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，如式5所示的中间体和如式7所示的中间体的摩尔比为1:2.0~3.0。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，如式5所示的中间体和如式7所示的中间体的摩尔比为1:2.0~2.3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物5的制备方法为：
。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的具体步骤为：
（1）化合物1和化合物2在催化剂作用下、在有机溶剂中反应制得中间体3；所述的催化剂为三乙胺，有机溶剂为乙腈；
（2）中间体3和甲胺反应生成中间体4；
（3）中间体4经还原剂还原得到中间体5，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾。
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