CN115872883A - 一种高纯度肌氨酸的制备方法 - Google Patents
一种高纯度肌氨酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115872883A CN115872883A CN202211701533.3A CN202211701533A CN115872883A CN 115872883 A CN115872883 A CN 115872883A CN 202211701533 A CN202211701533 A CN 202211701533A CN 115872883 A CN115872883 A CN 115872883A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sarcosine
- purity
- reaction
- peg
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 120
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 title claims abstract description 62
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 4
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011033 desalting Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101100323029 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) alc-1 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- -1 glycine-dimethyl carbonate Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- MEJYXFHCRXAUIL-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid;hydrate Chemical compound O.NC(=N)N(C)CC(O)=O MEJYXFHCRXAUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004826 creatine monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940048098 sodium sarcosinate Drugs 0.000 description 2
- ZUFONQSOSYEWCN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(methylamino)acetate Chemical compound [Na+].CNCC([O-])=O ZUFONQSOSYEWCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A20/00—Water conservation; Efficient water supply; Efficient water use
- Y02A20/124—Water desalination
Abstract
本发明涉及一种高纯度肌氨酸制备方法，属于药物制备技术领域，以甘氨酸为原料，在溶剂中，经Lewis催化与甲基化试剂加成，制得肌氨酸粗品，再经重结晶，得到高纯度的肌氨酸。本发明所用的所有原料试剂易于获取或制备，且不使用高危险性和高污染性的试剂，安全环保，合成线路短，除盐简单，制备得到的肌氨酸纯度好、收率高、成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及在含氨基化合物中生成羧基领域，具体涉及一种高纯度肌氨酸制备方法。
背景技术
肌氨酸(Sarcosine)分子式为CH3NHCH2COOH，熔点204-212℃。肌氨酸为白色结晶或结晶性粉末，味微甜，具有吸潮性，溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醚类。肌氨酸通常用做工业染料稳定剂、氨基酸型表面活性剂以及合成一水肌酸、生物试剂等的原料。此外，肌氨酸在肌肉中以磷酸肌酸的形式存在，人体在高强度运动时主要靠ATP提供能量，但人体内ATP储备量很少，需要不断的合成，而磷酸肌酸可促进ATP的合成，补充肌氨酸可以增长肌肉无氧力量和爆发力，防止由大脑伤害造成的损伤。目前关于合成肌氨酸报道并不多。
专利CN 106831495A公开了一种以氯乙酸和甲胺为原料，低温加成，浓除甲胺，中和，浓除水、调节pH＝8，低温析晶、重结晶，得到一水肌酸，纯度为99.8％，收率仅为17％，该路线无法避免产生杂质N-甲基亚氨二乙酸且产物中氯化钠盐无法除尽。
CN 104744280A公开了一种双极膜电渗析制备肌氨酸的方法，将肌氨酸钠水溶液置于料室、极室加入硫酸钠溶液，酸室、碱室加入去离子水，开启双极膜电渗析设备，控制温度10℃～50℃，电流1～10A，反应毕，酸室所得料液经脱色，浓缩、分离，干燥得到肌氨酸。该发明需用定量盐酸中和生成肌氨酸和氯化钠后才能进行电渗析处理，不可避免的仍有大量氯化钠产生，该工艺的核心在于双极膜对于氯离子的选择性滤除，对设备以及膜规格的选择有着较高的要求，不利于工业化的推广。
专利CN10140747亦公开了一种肌氨酸钠制备肌氨酸方法，以肌氨酸钠水溶液为原料，滴加盐酸，调节至pH值6.5-7后，将生成肌氨酸稀释，再通过阳离子交换树脂柱吸附，洗去氯离子；再用稀氨水洗出肌氨酸通过浓缩、结晶、分离、干燥得成品肌氨酸。该方法在通过阳离子交换树脂吸附时需要将肌氨酸溶液稀释很多倍，吸附完成后又要将得到的肌氨酸溶液浓缩，增加了生产成本，且产品纯度也不是很高。
CN 102584612 A公开了一种甘氨酸合成肌氨酸的方法，以甘氨酸为原料，在带搅拌、加热、回流装置的不锈钢反应容器，催化剂为AlC13-K2CO3，在搅拌下加入碳酸二甲酯，升温反应至原料反应完全，加入丙酮溶液进行析晶，析出肌氨酸晶体，过滤，得到肌氨酸，该方法的反应步骤少，工艺操作简单，减少了生产成本。但催化剂AlC13-K2CO3在反应过程中与溶剂水反生反应，损耗催化剂；并且不可避免的生成氯化钾盐，无法除尽。
综上所述，目前合成肌氨酸的方法主要有三种：1、氯乙酰氯法:由氯乙酰氯与一甲胺缩合即得；2、肌氨酸钠法：肌氨酸钠酸性水解即得；3、甘氨酸法：甘氨酸与碳酸二甲酯，加成制备。而前两种方法都有一个共同的缺点，那就是都定量生成氯化钠，目前工业上主要采用以下三种方法除去氯化钠：(1)醇除盐法：该法操作繁杂，一次除不尽，且因消耗醇而增加成本。(2)离子交换法：该法除盐效果好，但需要大量使用酸、碱、来活化离子交换树脂，从而造成二次污染。(3)电渗析法：该法优于上述二种方法，但需用定量盐酸中和生成肌氨酸和氯化钠后才能进行电渗析处理能有效清除氯化钠，没有二次污染，但对设备以及膜规格的选择有着较高的要求，不利于工业化的推广。方法三选用的催化剂AlC13-K2CO3在反应过程中，与原料以及产物均能发生反应，不可避免的生成氯化钾盐，并且无法除尽。这些因素导致上述路线均难以大规模工业化生产，因此开发操作简单、收率高、成本低、后处理除盐方便的合成路线，具有迫切的需要。
发明内容
为了解决背景技术中提及的技术问题，本发明提供肌氨酸的制备方法，该方法原料易得、环保、合成线路短，除盐简单，制备得到的肌氨酸纯度好、收率高、成本低。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：以甘氨酸为原料，向反应瓶加入溶剂，Lewis催化，搅拌升温，加入甲基化试剂，反应至完全，降温，析晶，加入溶剂，重结晶，过滤，干燥，得到高纯度的肌氨酸。
反应方程式如下所示：
进一步地，步骤中所述间甲基化试剂为磷酸三甲酯、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、磷酸二甲酯中的一种或多种，优选地，甲基化试剂为磷酸三甲酯；
进一步地，甘氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1.0-1.5，优选地1:1.0-1.3；
进一步地，反应溶剂为DMSO、PEG-400、PEG-200中的一种或多种，优选地，反应溶剂为DMSO；
进一步地，Lewis酸为SnCl2、FeCl3、AlCl3、ZnCl2中的一种或多种，优选地，Lewis酸为SnCl2；Lewis酸的用量为10％w/w-15％w/w；
进一步地，反应温度为100-180℃，优选地，反应温度为120-160℃；反应时间为1-24h，优选地，反应时间5-12h；
进一步地，精制溶剂为DMSO、PEG-400、PEG-200中的一种或多种，优选地，精制溶剂为DMSO；
进一步地，重结晶溶清温度为100-180℃，优选地，重结晶溶清温度为120-160℃；
进一步地，重结晶析晶温度为0-50℃，优选地，重结晶析晶温度为5-30℃。
本发明的有益效果：
本发明具体提出了一种高纯度肌氨酸制备方法，是以甘氨酸为原料，溶剂中，Lewis催化，与甲基化试剂加成，制得肌氨酸粗品，再经重结晶，得到高纯度的肌氨酸。本发明所用的所有原料试剂易于获取或制备，且不使用高危险性和高污染性的试剂，安全环保，合成线路短，除盐简单，制备得到的肌氨酸纯度好、收率高、成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
对照例1
参照CN 102584612 A记载的"实例3"，在1000mL带搅拌、加热、回流装置的不锈钢反应器中放入水(300mL)，加入甘氨酸(150g，2.0mol)、AlC13-K2CO3催化剂(其质量比为AlC13-K2CO3＝1:3，2.25g)有明显放热，氯化氢产生，搅拌，加入碳酸二甲酯(180g，2.0mol)，升温至釜内温度在110℃，反应9h小时，结束反应，自然冷却至30℃，加入丙酮(300mL)进行析晶，析出肌氨酸晶体，过滤，得到肌氨酸，干燥得成品102.3g，收率为57.42％，纯度99.13％，灼烧残渣5.7％，灼烧残渣为盐类化合物，收率远低于CN 102584612声称的收率84.94％。
对照例2
在对照例1反应过程中，观察到催化剂在水溶液中发生明显反应，致使催化剂有所损耗，故本对照例增加AlC13-K2CO3催化剂的用量至11.25g(其质量比为AlC13-K2CO3＝1:3)，其余操作与对照例1保持相同，得到肌氨酸，干燥得成品109.0g，收率为61.17％，纯度99.47％，灼烧残渣8.9％，灼烧残渣为盐类化合物，收率仍未达到文献所述收率。
现有技术CN 102584612 A中"实例3"是其记载的收率数据最佳的实施例，经过对照例1的实际验证，收率仅为57.42％，盐类含量在5.7％；对照例2使用足量催化剂，其收率能达到61.17％，仍远低于其声称收率84.94％，盐类含量在8.7％，基于此本技术根据肌氨酸与盐类在溶剂中溶解度不同的原理，对反应以及后处理进行了开发。
实施例1
一种高纯度肌氨酸的制备方法，包括以下步骤：
向1000mL反应瓶中，依次加入DMSO(450mL)、甘氨酸(75g，1.0mol)、以及氯化锡(7.5g，28.8mmol，10％w/w)，搅拌，升温至140℃，滴加磷酸三甲酯(154g，1.1mol)，反应5h，结束反应，缓慢降温至40℃，有固体析出，过滤，加入DMSO(300mL)，升温至120℃，溶清，过滤，搅拌30min，缓慢降温至5℃，有大量白色晶体析出，过滤，使用丙酮洒洗，干燥，得肌氨酸81.42g，收率为91.4％，纯度99.72％，灼烧残渣0.02％。
反应方程式如下所示：
实施例2
一种高纯度肌氨酸的制备方法，包括以下步骤：
向1000mL反应瓶中，依次加入PEG-400(750mL)、甘氨酸(75g，1.0mol)、以及FeCl3(11.25g，69.4mmol，15％w/w)，搅拌，升温至160℃，滴加碳酸二甲酯(108g，1.2mol)，反应9h，结束反应，缓慢降温至室温，有固体析出，过滤，加入PEG-400(450mL)，升温至160℃，溶清，过滤，搅拌30min，缓慢降温至10℃，有大量白色晶体析出，过滤，使用丙酮洒洗，干燥，得肌氨酸79.65g，收率为89.4％，纯度99.24％，灼烧残渣0.02％。
实施例3
一种高纯度肌氨酸的制备方法，包括以下步骤：
向1000mL反应瓶中，依次加入DMSO(450mL)、甘氨酸(75g，1.0mol)、以及氯化铝(7.5g，56.2mmol，10％w/w)、硫酸二甲酯(138.7g，1.1mol)，搅拌，升温至120℃，反应7h，结束反应，缓慢降至室温，有固体析出，过滤，加入DMSO(450mL)，升温至140℃，溶清，过滤，搅拌30min，缓慢降温至10℃，有大量白色晶体析出，过滤，使用丙酮洒洗，干燥，得肌氨酸77.60g，收率为87.1％，纯度99.45％，灼烧残渣0.02％。
实施例4
一种高纯度肌氨酸的制备方法，包括以下步骤：
向1000mL反应瓶中，依次加入PEG-200(750mL)、甘氨酸(75g，1.0mol)、以及ZnCl2(7.5g，55.0mmol，10％w/w)，搅拌，升温至140℃，滴加磷酸二甲酯(163.9g，1.3mol)，反应12h，结束反应，缓慢降温至30℃，有固体析出，过滤，加入PEG-400(450mL)，升温至120℃，溶清，过滤，搅拌30min，缓慢降温至30℃，有大量白色晶体析出，过滤，使用丙酮洒洗，干燥，得肌氨酸77.69g，收率为87.2％，纯度99.62％，灼烧残渣0.01％。
以上实施例1-4的相关实验数据记录在表1中。其中，“制备产率”和“制备纯度”是指重结晶之前计算出的产率和纯度。
表1：
通过上述数据对比可知，实施例1为最佳实施例。
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：
其中，包括以下步骤：以甘氨酸为原料，向反应瓶加入溶剂，Lewis催化，搅拌升温，加入甲基化试剂，反应至完全，降温，析晶，加入溶剂，重结晶，过滤，干燥，得到高纯度的肌氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：所述甲基化试剂为磷酸三甲酯、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、磷酸二甲酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：甘氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1.0-1.5。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：所述Lewis酸为SnCl2、FeCl3、AlCl3、ZnCl2中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：所述Lewis酸用量为甘氨酸用量的10％w/w-15％w/w。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为DMSO、PEG-400、PEG-200中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：反应温度为100-180℃。
8.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：所述精制溶剂为DMSO、PEG-400、PEG-200中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种高纯度肌氨酸的制备方法，其特征在于：重结晶析晶温度为0-50℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211701533.3A CN115872883A (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 一种高纯度肌氨酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211701533.3A CN115872883A (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 一种高纯度肌氨酸的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115872883A true CN115872883A (zh) | 2023-03-31 |
Family
ID=85756980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211701533.3A Pending CN115872883A (zh) | 2022-12-29 | 2022-12-29 | 一种高纯度肌氨酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115872883A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584612A (zh) * | 2011-12-23 | 2012-07-18 | 江苏远洋药业股份有限公司 | 肌氨酸的合成方法 |
| CN104892440A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-09-09 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 甘氨酸及其衍生物的清洁生产方法 |
| US20170283447A1 (en) * | 2014-09-04 | 2017-10-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Ruthenium complexes and their uses as catalysts in processes for formation and/or hydrogenation of esters, amides and related reactions |
-
2022
- 2022-12-29 CN CN202211701533.3A patent/CN115872883A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584612A (zh) * | 2011-12-23 | 2012-07-18 | 江苏远洋药业股份有限公司 | 肌氨酸的合成方法 |
| US20170283447A1 (en) * | 2014-09-04 | 2017-10-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Ruthenium complexes and their uses as catalysts in processes for formation and/or hydrogenation of esters, amides and related reactions |
| CN104892440A (zh) * | 2015-04-16 | 2015-09-09 | 重庆紫光化工股份有限公司 | 甘氨酸及其衍生物的清洁生产方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RENATO A. DA SILVA等: "Reductive methylation of primary and secondary amines and amino acids by aqueous formaldehyde and zinc", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 48, 31 August 2007 (2007-08-31), pages 7680 - 7682, XP022272166, DOI: 10.1016/j.tetlet.2007.08.092 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101489970B (zh) | 琥珀酸的制备方法 | |
| CN104086461B (zh) | 一水肌酸的制备方法 | |
| CN114573560B (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
| WO2021000429A1 (zh) | 一种用于制备高纯度牛磺酸的催化剂及其应用 | |
| CN101434563B (zh) | 肌酸一水物的制备方法 | |
| CN113698320A (zh) | 一种l-卡内腈的制备方法 | |
| CN105601542A (zh) | 一种混酸结晶n-氨甲酰谷氨酸的方法 | |
| CN108440409B (zh) | 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法 | |
| CN108033903B (zh) | 一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺 | |
| CN110183358A (zh) | 盐酸肼作为生产氨基胍碳酸盐的用途及氨基胍碳酸盐和氯化铵的联合生产方法 | |
| CN107400069B (zh) | 一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN115872883A (zh) | 一种高纯度肌氨酸的制备方法 | |
| JP3318992B2 (ja) | Ｎ−（α−アルコキシエチル）ホルムアミドの製造方法 | |
| CN114605276A (zh) | 甘氨酸的制备方法 | |
| CN110041233B (zh) | N-脂肪酰基-n-甲基牛磺酸钠的制备方法 | |
| CN114685300A (zh) | 一种邻氯苯甘氨酸的制备方法 | |
| JPH08291135A (ja) | タウリン類縁体の製造方法 | |
| CN113845433B (zh) | 一种由丙烯酸高效制备β-氨基丙酸的方法 | |
| CN108373446B (zh) | 一种高质量吡啶硫酮锌的合成方法 | |
| CN115650868B (zh) | 一种左旋肉碱的制备方法 | |
| CN113929632B (zh) | 一种阿昔莫司钙盐及其制备方法 | |
| CN115611791B (zh) | 一种聚二硫二丙烷磺酸钠的制备方法 | |
| CN111689881B (zh) | 一种阿佐塞米中间体的合成方法 | |
| CN109096148B (zh) | 利用改性介孔材料一锅法制备伏立诺他的方法 | |
| CN115124436A (zh) | 甘氨酸连续生产工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |