CN117886822A - 一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，包括后续制备步骤：步骤1：起始原料B和C在有机溶剂中酸催化下环合生成D；步骤2：化合物D经过还原反应生成化合物E；步骤3：化合物E在酸催化下脱保护得到化合物A；通过上述方式，本发明能够有效减少中间异构体的生成，简化生产操作，适合工业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂技术领域，特别是涉及一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法。
背景技术
泽布替尼是一种强效的布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，于2019年11月获得美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，结构式如下所示：
化合物A是其关键中间体，结构式如下所示：
授权公告号为CN109563099B的发明专利，公开了一种泽布替尼化合物的晶型、制备方法和用途：第一步环合反应采用甲苯做溶剂，经醋酸催化于95℃下反应，该工艺需要较长的反应时间，且有约3％左右的异构体化合物F生成，其中化合物F的结构式如下所示；第二步以钯碳催化于四氢呋喃中在1.8Mpa压力下加氢还原，此过程需要专门的加氢设备和较高的压力进行反应；第三步采用氯化氢的乙醇溶液于二氯甲烷中脱叔丁氧羰基保护基，反应时间较长；
授权公告号为CN104884458B的发明专利，公开了一种作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物：制备方法中对化合物D(结构式如下所示)的还原采用乙醇作为溶剂，使用硼氢化钠在室温到60℃之间反应，完成后蒸馏浓缩除去乙醇，再以大量有机溶剂和水萃取分离产品；我们重复了该方法发现有约10～20％的中间产物化合物G(结构式如下所示)残留无法完全转化成化合物E(结构式如下所示)，该中间产物会经步骤三脱保护后残留在化合物A中很难移除；
基于以上调研，有待开发一种针对泽布替尼中间体制备的新工艺，提升收率，简化工序。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种泽布替尼中间体的制备方法，有效减少中间异构体的生成，简化生产操作，适合工业化推广。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，包括如下制备步骤：
步骤1：起始原料B和C在有机溶剂中酸催化下环合生成D；
步骤2：化合物D经过还原反应生成化合物E；
步骤3：化合物E在酸催化下脱保护得到化合物A；
其对应的反应路线如下所示：
优选的，上述步骤1中，先将化合物B、有机溶剂和酸性催化剂加入至反应釜中，加热至90℃以上，再加入化合物C。
优选的，上述步骤1中，先将化合物B、化合物C和有机溶剂加入至反应釜中，升温至90℃以上，再加入酸性催化剂进行反应。
上述技术方案是基于：发明人发现，若按照常规的依次放料反应的制备方式，总会得到约含3％的异构体F，考虑到反应需要在高温下启动，避免在升温过程中就发生反应，而低温反应利于异构体生成，为了实现此目标，一种制备方式是：将化合物B、有机溶剂、酸性催化剂加入到反应釜中加热到90℃以上，再加入固体化合物C，可以大大减少异构体F的产生，F的生成量不高于1％，这表明在高温下反应有利于控制异构体F的生成；另一种加料方式，是先将化合物B、化合物C和有机溶剂先加入到反应釜中，升温至90℃以上，因为缺少催化剂在升温过程中并不进行反应，接着在高温下加入酸性催化剂，促使反应进行，从而即可在不增加溶剂用量的情况下减少异构体的生成。
优选的，将化合物C溶解在有机溶剂中配置成溶液，在高于90℃下加入到反应混合物中。
上述技术方案是基于：为了避免在大生产中高温下加入固体带来的安全风险，可以将化合物C溶解在有机溶剂中配置成溶液，在高于90℃下加入到反应混合物中。
优选的，上述步骤1中，所述酸性催化剂为甲酸、乙酸、丙酸或者丁酸中的任意一种，优选乙酸和丙酸，酸性催化剂的用量介于1.0～3.05摩尔当量，优选2.0～2.5摩尔当量。
上述步骤1中，所述有机溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、混二甲苯、三甲苯或氯苯中的任意一种，优选邻二甲苯、间二甲苯或混二甲苯中，有机溶剂用量介于2～20倍体积，溶剂体积与化合物B重量比计(mL/g)，优选3～8倍体积。
上述步骤1中，反应温度介于90～130℃，优选110～120℃。
优选的，上述步骤1中，反应完全后，通过缓慢降温析出化合物D固体，可以减少异构体F的析出，为了减少在母液中的损失，加入不良溶剂，增加固体析出，所述不良溶剂为水或者低级脂肪醇类，比如甲醇或者乙醇；发明人发现通过对溶液缓慢降温至约70℃，部分结晶后，滴加入甲醇，再继续降至室温，可以得到含异构体低于0.1％的化合物D。
优选的，上述步骤2中的反应置于空气环境中进行，将化合物D加入有机溶剂中，加入金属硼氢化物还原剂，加热反应。
上述技术方案是基于：发明人发现加热到40℃以上化合物D可以较快反应完，但是会生成约20％的中间产物化合物G，继续升高反应温度和延长反应时间，化合物G较难转化为目标化合物E，即使补加还原剂也较难降到10％以下，这是因为若硼氢化物还原试剂先还原碳碳双键后，碳氮双键较易被还原；但若碳氮双键先被还原后，碳碳双键将难还原；然而，如果反应过程中有氧气参与的话，可以将化合物G氧化成化合物D，化合物D再还原为化合物E；因此发明人通过将反应置于空气环境中进行，可以加快中间化合物G向化合物E的转变；考虑到工艺安全，可以先将反应在40℃进行，待化合物D转化完，此时约10～20％化合物G生成，然后引入空气并升高反应温度可以加速化合物G完全转化为化合物E。
优选的，上述步骤2中，金属硼氢化物还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的任意一种，优选硼氢化钠，用量介于2.0～10.0摩尔当量，优选2.0～3.0摩尔当量。
优选的，上述步骤2中，有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇或四氢呋喃中的任意一种，优选异丙醇；溶剂用量介于5～30倍体积，优选8～15倍体积，溶剂体积与化合物D重量比计(mL/g)，反应温度介于20～80℃，优选40～60℃。
本发明中的步骤2还原反应后，可以通过蒸馏部分水溶性溶剂，加入非水溶性溶剂进行萃取，分离化合物E，本发明提供一种不分离化合物E，而直接进行下一步骤3水解脱叔丁氧羰基(Boc)得到化合物A，具体如下。
优选的，上述步骤3中，向步骤2反应完成后的混合物中，加入水和酸性催化剂，升温水解。
优选的，上述步骤3中，所述酸性催化剂为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的任意一种，优选盐酸。
上述水解反应结束后，降温，通过调节pH值，析出固体，通过过滤得到最终的高纯度化合物A。
本发明的有益效果是：
本发明针对现有公开技术中存在的合成过程异构体比例高、还原反应要求高、后处理繁琐等技术弊端，提出一种新的制备工艺，通过反应物的选择、原料顺序的调控、反应环境的控制和反应物之间的比例控制，一方面有效控制异构体F的含量不高于0.1％；另一方面有效避免化合物D的还原反应必须使用专门的氢化反应设备，降低氢化生产所带来的潜在风险，本发明使用安全风险低的硼氢化物还原试剂实现高的反应转化率，转化率不低于95％；同时，本发明完美实现一锅法进行还原和脱保护反应，简化工艺，提高经济效益，两步收率达到95％以上，有效简化生产操作，提高生产效率，非常适合工业化推广，具有非常好的市场导入价值。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
一、化合物D的合成
实施例一：
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物B(25g，0.091mol)、化合物C(30.6g，0.11mol)和混二甲苯(75ml)，升温到120℃搅拌，向其中滴加丙酸(16.8g，0.23mol)约40分钟完成，继续反应4小时，原料剩余1％，化合物F生成0.7％；
降温到70℃后滴加甲醇(120ml)，并在65℃左右搅拌2小时，降温到25℃搅拌4小时后抽滤，甲醇(40ml)淋洗滤饼后，于50℃减压干燥8小时得化合物D，收率93.5％，纯度99.2％，异构体F<0.1％。
实施例二：
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物B(25g，0.091mol)、化合物C(30.6g，0.11mol)、丙酸(16.8g，0.23mol)和混二甲苯(75ml)，升温到120℃搅拌，反应4小时，原料剩余0.6％，化合物F生成2.9％；
降温到70℃后滴加甲醇(120ml)，并在65℃左右搅拌2小时，降温到25℃搅拌4小时后抽滤，甲醇(40ml)淋洗滤饼后，于50℃减压干燥8小时得化合物D，收率89.3％，纯度99.8％，异构体F<0.1％。
实施例三：
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物B(50g，0.18mol)、丙酸(33.6g，0.46mol)和混二甲苯(150ml)，升温到120℃搅拌，化合物C(61g，0.22mol)分四批于40分钟内加入反应瓶中，继续反应4小时，原料剩余0.5％，化合物F生成1％；
降温到70℃后滴加甲醇(240ml)，并在65℃左右搅拌2小时，降温到25℃搅拌4小时后抽滤，甲醇(80ml)淋洗滤饼后，于50℃减压干燥8小时得化合物D，收率90.0％，纯度99.8％，异构体F<0.1％。
二、化合物E的合成：
向反应瓶中加入化合物D(100g，0.2mol)和异丙醇(780g，1000mL)搅拌下加入硼氢化钠(15.1g，0.4mol)，将反应液加热到40℃搅拌2小时，然后升温到60℃，于空气环境下搅拌8小时，化合物D和化合物G均不大于0.5％，化合物E不小于95％，反应液直接用于下一步反应。
三、化合物A的合成：
于20～30℃下，向上述步骤2的反应液中加入水(500g)，搅拌下滴加浓盐酸(168ml，2mol)，完成后升温到60℃搅拌3小时，原料剩余不大于1％，降温到20～25℃，以24％的氢氧化钠水溶液调节pH到10后搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，50℃真空干燥6小时得化合物A，两步总收率：96％，纯度：98.2％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (11)
1.一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
步骤1：起始原料B和C在有机溶剂中酸催化下环合生成D；
步骤2：化合物D经过还原反应生成化合物E；
步骤3：化合物E在酸催化下脱保护得到化合物A；
其对应的反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤1中，先将化合物B、有机溶剂和酸性催化剂加入至反应釜中，加热至90℃以上，再加入化合物C。
3.根据权利要求1所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤1中，先将化合物B、化合物C和有机溶剂加入至反应釜中，升温至90℃以上，再加入酸性催化剂进行反应。
4.根据权利要求2所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：将化合物C溶解在有机溶剂中配置成溶液，在高于90℃下加入到反应混合物中。
5.根据权利要求1所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤1中，所述酸性催化剂为甲酸、乙酸、丙酸或者丁酸中的任意一种，用量介于1.0～3.05摩尔当量；所述有机溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、混二甲苯、三甲苯或氯苯中的任意一种，用量介于2～20倍体积，溶剂体积与化合物B重量比计，反应温度90～130℃。
6.根据权利要求1所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤1中，反应完全后，通过降温析出化合物D固体，为了减少在母液中的损失，加入不良溶剂，所述不良溶剂为水或者低级脂肪醇类。
7.根据权利要求1所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤2中的反应置于空气环境中进行，将化合物D加入有机溶剂中，加入金属硼氢化物还原剂，加热反应。
8.根据权利要求7所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤2中，金属硼氢化物还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的任意一种，用量介于2.0～10.0摩尔当量。
9.根据权利要求1所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤2中，有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇或四氢呋喃中的任意一种，溶剂用量介于8～15倍体积，溶剂体积与化合物D重量比计，反应温度优选40～60℃。
10.根据权利要求1所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤3中，向步骤2反应完成后的混合物中，加入水和酸性催化剂，升温水解，水解反应结束，降温，通过调节pH值，析出固体，通过过滤得到最终的化合物A。
11.根据权利要求10所述的一种高收率且适于工业化推广的泽布替尼中间体的制备方法，其特征在于：上述步骤3中，所述酸性催化剂为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的任意一种。
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