CN111138252A - 一种环丁酮的合成方法 - Google Patents

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鲁斌斌
周广
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Abstract

本发明提供了一种环丁酮的合成方法。该方法以环丙基甲酸为原料，先将原料还原为环丙基甲醇，在酸性条件下重排得到环丁醇，经过TEMPO氧化后得到环丁酮。本发明的有益效果体现在：该方法原料便宜，操作简单，总收率高，经过简单后处理可得到纯度为99%的产品。且本方法产生的三废少，适合大规模生产。

Description

一种环丁酮的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种环丁酮的合成方法。
背景技术
环丁酮是合成1-氨基环丁甲酸的起始物质，也可以用于制备培南类药物等化合物，同时也是医药中间体重要的砌块。现有的环丁酮的制备方法通常有两种：一种是以环丁醇为原料，用三氧化铬，草酸，在水中氧化环丁醇（Organic Synthesis CollectiveVolumes 7,114-116)；另一种是以环丙甲醇为原料，将环丙甲醇溶于水中，加入浓盐酸，回流，使环丙甲醇重排成环丁醇，再用次氯酸钠氧化，得到环丁酮（US6476274）。但这两种方法得到的环丁酮粗品，都含有以下杂质：未反应完的环丙甲醇，未反应完的环丁醇，3-丁烯-1-醇，环丙甲醛，环丙甲酸，各种醚类杂质，且这些杂质的沸点近于环丁酮的沸点，难于分离，严重影响后续环丁酮的使用。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种环丁酮的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种环丁酮的合成方法，以环丙基甲酸为原料，先还原为环丙基甲醇，在酸性条件下重排得到环丁醇，经过TEMPO氧化后得到环丁酮；
其反应变化如下所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
优选地，以上所述A1制得A3包括如下步骤，
S1、在釜中加入原料A1和甲基叔丁基醚, 体系溶清后，用冰水浴降温至0℃；
S2、分批加入硼氢化钠，控制体系内温度最高不超过50℃，加完保温在30-40℃反应；
S3、取样，用酸性溶液稀释，调节pH为弱碱性，GC显示原料消失，有产品生成。
优选地，所述A1制得A3还包括如下步骤
S4、将反应体系用冰水浴冷却，滴加碱性溶液调节pH为10-11，再室温搅拌过夜；
S5、抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，滤液加入氯化钠搅拌，分层，水相再用甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，将反应液常温减压蒸馏制得A3。
优选地，所述A3制得A4包括如下步骤，
S6、在反应瓶中加入无水NaHSO4和水, 待体系溶清后，加入制得的A3，在常温搅拌1-10h；
S7、将反应液升温至50-100℃反应10-24h。
优选地，所述A3制得A4还包括后处理步骤，
将反应液降至室温后，静置分层，上层有机相呈淡黄色，分液，水相加入EA萃取1-3次，合并有机相，加入K2CO3，搅拌1h，加入无水硫酸钠干燥。
优选地，所述A4制得A5包括如下步骤，
S8、向干燥的反应瓶中加入前一步含有产品A4的EA相，加入NaHCO3和TEMPO；
S9、冰水浴控温至10℃以下，分批加入5%-20% 次氯酸钠水溶液反应。
优选地，所述S9还包括如下步骤，当加入5%-20% 次氯酸钠水溶液反应4-5h后，GC原来A4有剩余，继续补加NaHCO3和 TEMPO，10h后GC显示原料反应完全。
优选地，所述A4制得A5包括后处理步骤，
将反应体系在低温下抽滤，用EA淋洗滤饼，滤液呈浅黄色，加入硫代硫酸钠固体搅拌至体系变成深棕色，加入碳酸氢钠搅拌1h，再加入无水硫酸钠干燥；
过滤，滤液加装刺形柱，常压蒸出大部分溶剂，再改为减压精馏，最终得产品A5。
优选地，所述S2中酸性溶液为盐酸溶液, 硫酸溶液，磷酸溶液中的一种。
优选地，所述S4中碱性溶液为NaOH溶液,，KOH溶液, K2CO3溶液, Na2CO3溶液中的一种。本发明的有益效果体现在：该方法原料便宜，操作简单，总收率高，经过简单后处理可得到纯度为99%的产品。且本方法产生三废少，适合大规模生产。
具体实施方法
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规的方法，本领域的普通技术人员在本发明公开内容的基础上可以选择本领域其他常用的方法来代替说明书具体。
本发明揭示了一种环丁酮的合成方法，其反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
向已清洁并干燥的5L釜中加入原料A1 300g和甲基叔丁基醚1.5L，体系溶清后，用冰水浴降温至0℃，分批加入硼氢化钠 131.9g，（每批15g左右），开始体系放热、放气明显，内温最高升至40℃；继续控温滴加体系放热明显，最高不超过50℃，后，加完保温30℃反应24h，取样，用2N盐酸稀释，再调节pH为弱碱性(pH为8-9)，GC显示原料消失，有产品生成。
后处理条件；
将反应体系置于冰水，滴加1N NaOH溶液2L，初期放热放气明显，中期有固体凝结在一起，后期消失，室温搅拌过夜。抽滤，滤饼用2L甲基叔丁基醚淋洗，滤液加入氯化钠搅拌30min，分层，水相再用1L甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，将反应液常温减压蒸馏A3 520g，为淡黄色液体，收率为95%，GC显示纯度为98.7%。
第二步反应步骤：
向干燥的1L四口反应瓶中加入无水NaHSO4 200g和水500mL, 待体系溶清后，加入上一步产品A3 100g，常温搅拌1h，后将反应液升温至70℃反应10h，TLC显示反应完全。
后处理：
将反应液降至室温后，静置分层，上层有机相呈淡黄色，分液，水相加入800ml EA萃取2次，合并有机相，加入200g K2CO3，搅拌1h，加入无水硫酸钠干燥，有机相直接准备投下一步反应。
第三步反应步骤：
向干燥的2L四口反应瓶中加入前一步含有产品A4的EA相，加入500g NaHCO3和10gTEMPO；
冰水浴控温至10℃以下，分批加入10%次氯酸钠水溶液，加料时体系放热明显，伴随放气，反应4h后GC原来A4剩余9%，补加NaHCO3和 TEMPO，10h后GC原来反应完全。
后处理：
将反应体系在低温下抽滤，用少量EA淋洗滤饼，滤液呈浅黄色，加入少量硫代硫酸钠固体搅拌2h，体系变成深棕色，加入100g碳酸氢钠搅拌1h，再加入无水硫酸钠干燥；过滤，滤液加装刺形柱，常压蒸出大部分溶剂，再改为减压填料精馏，得44g产品A5，气相显示产品纯度为99.2%。
当然本发明尚有多种具体的实施方法，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种环丁酮的合成方法，其特征在于：以环丙基甲酸为原料，先还原为环丙基甲醇，在酸性条件下重排得到环丁醇，经过TEMPO氧化后得到环丁酮；
其反应变化如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的一种环丁酮的合成方法，其特征在于：所述A1制得A3包括如下步骤，
S1、在釜中加入原料A1和甲基叔丁基醚，体系溶清后，用冰水浴降温至0℃；
S2、分批加入硼氢化钠，控制体系内温度最高不超过50℃，加完保温在20-40℃反应；
S3、取样，用酸性溶液进行稀释，调节pH为弱碱性，GC显示原料消失，有产品生成。
3.如权利要求2所述的一种环丁酮的合成方法，其特征在于：所述A1制得A3还包括如下步骤
S4、将反应体系用冰水浴冷却，滴加碱性溶液，pH为10-11，再室温搅拌过夜；
S5、抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，滤液加入氯化钠搅拌，分层，水相再用甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，将反应液常温减压蒸馏制得A3。
4.如权利要求3所述的一种环丁酮的合成方法，其特征在于：所述A3制得A4包括如下步骤，
S6、在反应瓶中加入无水NaHSO4和水, 待体系溶清后，加入制得的A3，在常温搅拌1-10h；
S7、将反应液升温至50-100℃反应10-24h。
5.如权利要求1所述的一种环丁酮的合成方法，其特征在于：所述A3制得A4还包括后处理步骤，
将反应液降至室温后，静置分层，上层有机相呈淡黄色，分液，水相加入EA萃取1-3次，合并有机相，加入K2CO3，搅拌1h，加入无水硫酸钠干燥。
6.如权利要求4所述的一种环丁酮的合成方法，其特征在于：所述A4制得A5包括如下步骤，
S8、向干燥的反应瓶中加入前一步含有产品A4的EA相，加入NaHCO3和TEMPO；
S9、冰水浴控温至10℃以下，分批加入5%-20% 次氯酸钠水溶液反应。
7.如权利要求5所述的一种环丁酮的合成方法，其特征在于：所述S9还包括如下步骤，当加入5%-20% 次氯酸钠水溶液反应4-5h后，GC显示原料A4有剩余，继续补加NaHCO3和TEMPO，10h后GC显示反应完全。
8.如权利要求5所述的一种环丁酮的合成方法，其特征在于：所述A4制得A5包括后处理步骤，
将反应体系在低温下抽滤，用EA淋洗滤饼，滤液呈浅黄色，加入硫代硫酸钠固体搅拌至体系变成深棕色，加入碳酸氢钠搅拌1h，再加入无水硫酸钠干燥；
过滤，滤液加装刺形柱，常压蒸出大部分溶剂，再改为减压精馏，最终得产品A5。
9.如权利要求2所述的一种环丁酮的合成方法，其特征在于：所述S2中酸性溶液为盐酸溶液, 硫酸溶液，磷酸溶液中的一种。
10.如权利要求3所述的一种环丁酮的合成方法，其特征在于：所述S4中碱性溶液为NaOH溶液，KOH溶液, K2CO3溶液, Na2CO3溶液中的一种。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113390984A (zh) * 2021-05-31 2021-09-14 常州沃腾化工科技有限公司 环丁醇和环丙甲醇的气相分离分析方法
CN117402062A (zh) * 2023-12-15 2024-01-16 山东国邦药业有限公司 环丙甲醇制备及其副产物四甲氧基硼酸钠的回收利用方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786521A (en) * 1996-03-21 1998-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing hydroxymethylcyclopropane
WO2000053553A1 (de) * 1999-03-10 2000-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von cyclobutanon
EP1180509A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-20 Eastman Chemical Company Process for the recovery and purification of cyclobutanone
JP2003081904A (ja) * 2001-07-06 2003-03-19 Kuraray Co Ltd シクロブタノンの製造方法
JP2004346036A (ja) * 2003-05-23 2004-12-09 Degussa Ag シクロブタノンの製造法
CN101704732A (zh) * 2009-11-19 2010-05-12 兰州大学 3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的合成方法
CN103449994A (zh) * 2013-09-09 2013-12-18 成都红胜科技发展有限公司 一种环丁酮的纯化工艺
CN104447193A (zh) * 2014-12-25 2015-03-25 山东华生化学股份有限公司 脂环烃羧酸(酯)还原制备醇的方法
CN107445797A (zh) * 2017-07-14 2017-12-08 杭州盛弗泰新材料科技有限公司 一种环丙甲醇低成本低危险性的合成方法
CN110078602A (zh) * 2019-05-16 2019-08-02 海门瑞一医药科技有限公司 一种环丙基甲醛的制备方法

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786521A (en) * 1996-03-21 1998-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing hydroxymethylcyclopropane
WO2000053553A1 (de) * 1999-03-10 2000-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von cyclobutanon
US6476274B1 (en) * 1999-03-10 2002-11-05 Bayer Aktiengesellschaft Method of producing cyclobutanone
EP1180509A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-20 Eastman Chemical Company Process for the recovery and purification of cyclobutanone
JP2003081904A (ja) * 2001-07-06 2003-03-19 Kuraray Co Ltd シクロブタノンの製造方法
JP2004346036A (ja) * 2003-05-23 2004-12-09 Degussa Ag シクロブタノンの製造法
CN101704732A (zh) * 2009-11-19 2010-05-12 兰州大学 3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的合成方法
CN103449994A (zh) * 2013-09-09 2013-12-18 成都红胜科技发展有限公司 一种环丁酮的纯化工艺
CN104447193A (zh) * 2014-12-25 2015-03-25 山东华生化学股份有限公司 脂环烃羧酸(酯)还原制备醇的方法
CN107445797A (zh) * 2017-07-14 2017-12-08 杭州盛弗泰新材料科技有限公司 一种环丙甲醇低成本低危险性的合成方法
CN110078602A (zh) * 2019-05-16 2019-08-02 海门瑞一医药科技有限公司 一种环丙基甲醛的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUANG,S.L.等: "further studies on the oxidation of alcohols to carbonyl compounds by dimethyl sulfoxide/trifluoroacetic anhydride", 《SYNTHESIS (1978)》 *
KRUMPOLC,MIROSLAV等: "Cyclobutanone", 《ORGANIC SYNTHESES (1981)》 *
THUY-AI D.NGUYEN等: "Oxidation of Alcohols and Activated Alkanes with Lewis AcidActivated TEMPO", 《INORGANIC CHEMISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113390984A (zh) * 2021-05-31 2021-09-14 常州沃腾化工科技有限公司 环丁醇和环丙甲醇的气相分离分析方法
CN113390984B (zh) * 2021-05-31 2022-09-16 常州沃腾化工科技有限公司 环丁醇和环丙甲醇的气相分离分析方法
CN117402062A (zh) * 2023-12-15 2024-01-16 山东国邦药业有限公司 环丙甲醇制备及其副产物四甲氧基硼酸钠的回收利用方法
CN117402062B (zh) * 2023-12-15 2024-03-29 山东国邦药业有限公司 环丙甲醇制备及其副产物四甲氧基硼酸钠的回收利用方法

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