CN101704732A - 3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的合成方法。本发明是以间氟苯甲醛为起始原料，先通过Wittig反应合成间氟苯丙烯酸酯化合物，然后将其还原为间氟苯丙烯醇化合物，进而将间氟苯丙烯醇化合物转化为乙酰乙酸间氟苯丙烯酯化合物，在加热的条件下通过重排反应将化合物转化为4-(3-氟苯基)-5-己烯-2-酮化合物，再将该化合物转化为6-(3-氟苯基)-3-氧代-7-辛烯酸酯化合物)后，通过串联环化反应，并在碱的作用下将反应物开环并脱羧得到目标化合物3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，确切讲是关于3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的合成方法，该化合物的结构如式1所示。
式1
背景技术
许多取代的环戊酮类化合物被发现具有十分重要的生物药理活性。也有相当多的含有环戊酮片段的化合物被用于新药开发。他们还是很多医药产品的重要中间体。文献M.Palucki，J.M.Um，N.Yasuda，D.A.Conlon，F.-R.Tsay，F.W.Hartner，Y.Hsiao，B.Marcune，S.Karady，D.L.Hughes，P.G.Dormer，P.J.Reider，J.Org.Chem.2002，67，5508-5516披露式1所示的化合物就是默克公司正在研发的一个新药的关键中间体，且在该文献中还公开了默克公司在2002年提供的一条合成式1化合物的路线，参见式2所示。
式2
上述技术路线以通常用到的重氮烯烃关环生成五元环并三元环的反应为关键，以间氟苯甲醛为起始原料，经过十多步反应合成了化合物1。该合成路线中，由于乙烯基格式试剂稳定性差，所以化合物4的制备困难。而且该路线所用试剂昂贵，路线长，反应条件要求严格，不利于大量制备。
发明内容
本发明是一种可克服现有技术不足，合成(3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的方法。
本发明的方法是以间氟苯甲醛2为起始原料。首先，间氟苯甲醛2通过Wittig反应转化为3’-苯丙烯酸酯10，然后该酯被还原为3’-苯丙烯醇11，进而让醇11转化为乙酰乙酸酯12，再在通过重排反应转化为化合物13，化合物13再转化为beta-酮酸酯14，化合物14发生串联化合反应转化为化合物15，化合物15与醋酸钠反应打开三元环，然后用碱皂化脱羧既可转化为目标化合物1。具体反应过程参见式3。
式3
本发明的方法中，R和R1为烃基或者烷基硅基，步骤a至步骤f可能使用的反应条件分别为：
步骤a：Wittig反应。所使用的试剂为(RO)2P(O)CH2COOR或者Ph2P(O)CH2COOR或者XPPh3CH2CO2Et。其中，X为卤素，R为烃基或者烷基硅基；
步骤b：还原反应。主要通过温和的负氢试剂还原，这些负氢试剂为LiAlH4或者NaBH4或者LiAlH(R2)3。其中，R2为烷基或者烷氧基。
步骤c：化合物11转化为化合物12主要有两种途径，一是化合物11与二聚乙烯酮反应得到化合物12，二是化合物11与乙酰乙酸酯通过酯交换反应或者化合物11与乙酰乙酸通过酯化反应得到。
步骤d：这是一个重排反应，是整个合成的一个关键步骤。该反应主要有两种途径：一是加热重排，二是催化重排。其中，催化重排的催化剂为过渡金属催化剂或者Lewis酸催化剂。
步骤e：化合物13与碱作用后，再与碳酸酯或者甲酸酯或者氯甲酸酯反应既可得到化合物14。
步骤f：该反应为串联的环化反应，这是该合成的第二个关键步骤。该反应用过渡金属催化进行。
化合物15转为化合物1经历这样的过程：化合物15与醋酸钠反应打开三元环，然后用碱皂化后加热脱羧，既可得到化合物1。
本发明具有以下优点：
1、本发明所用的原料和试剂都是很易得的廉价的化工产品；
2、本发明所用的反应条件温和，没有十分苛刻的反应，操作简便，宜于控制。
3。试剂便宜，成本低。
具体实方式
以下提供本发明的一个实施例。
实施例一：
将(EtO)2P(O)CH2COOEt溶于四氢呋喃，然后向其中加入氢化钠，搅拌反应30分钟后，向其中加入间氟苯甲醛，然后加热回流反应至一个原料消失，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥蒸干后，残余物硅胶柱层析纯化得目标化合物10。(EtO)2P(O)CH2COOE与氢化钠、间氟苯甲醛的摩尔比为1.2∶1.2∶1.0并且反应20小时时，反应收率81％。
化合物10溶于乙醚中，氩气保护下，将反应液冷却至零下40摄氏度以下，然后缓慢向其中加入四氢铝锂(四氢铝锂的摩尔量小于化合物10的摩尔量的1.5倍)，继续低温搅拌至化合物10消失，依次缓慢加入乙酸乙酯、乙醇和水淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，干燥蒸干后残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物11。四氢铝锂与化合物10的摩尔比为1∶1，乙醚与化合物10的质量比为10∶1，反应温度为零下40摄氏度时，反应收率为66％。
将化合物11溶于二氯甲烷中，向其中加入二聚乙烯酮，室温搅拌24小时后，将反应液蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物12。化合物11与二聚乙烯酮的摩尔比为1∶1.2时，反应收率可以达到85％。
将化合物12溶于二氯甲烷，向其中加入氯化钯，在氩气气氛下加热回流反应8小时，冷却至室温，反应物经硅胶柱层析纯化得到化合物13。化合物12与氯化钯的摩尔比为1∶0.1时，收率36％。
将化合物13溶于无水四氢呋喃中，然后将该溶液缓慢滴入氢化钠的四氢呋喃悬浮液中，室温反应30分钟后，向其中缓慢滴入碳酸二乙酯，继续室温搅拌反应2小时，向反应液中缓慢滴入水淬灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取，干燥蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物14。化合物13、氢化钠和碳酸二乙酯的摩尔比为1∶1.2∶1.5，氢化钠经无水正己烷预处理过的，反应收率为80％。
化合物14溶于二氯甲烷中，向其中加入催化量的碘化亚铜和过量的N-碘代琥珀酰亚胺以及过量的Me2NCH2CH2NMe2，室温反应48小时后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相经干燥蒸干后，残余物硅胶柱层析纯化得到化合物15。化合物14、碘化亚铜、N-碘代琥珀酰亚胺和Me2NCH2CH2NMe2的摩尔量比为1∶0.3∶1.2∶2.0时，反应收率可达28％。
向反应瓶中加入化合物15，醋酸钠和醋酸，然后向反应液中充入氮气鼓泡5分钟，氩气气氛中，将反应液加热至105摄氏度反应15小时，然后再保持反应温度高于90摄氏度时，稍减压蒸除醋酸，反应液降温至80摄氏度后，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺，然后冷却至室温，在保持反应液低于50摄氏度时向反应液中滴加3mol/L至5mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值至12。然后将混合物加热至70摄氏度反应30分钟，冷却至室温后，用甲基叔丁基醚萃取。有机相经干燥蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得化合物1。化合物15、醋酸钠和醋酸的摩尔比为1∶10∶100时，反应收率可达90％。
实施例二：
将BrPPh3CH2COOEt溶于CH2Cl2，然后向其中滴入氢氧化钠水溶液，搅拌反应五分钟后，分液，有机相干燥蒸干后，溶于甲苯，并向其中加入间氟苯甲醛，然后加热回流反应至一个原料消失，蒸干，残余物硅胶柱层析纯化得目标化合物10。BrPPh3CH2COOEt与氢氧化钠、间氟苯甲醛的摩尔比为1.2∶1.2∶1.0并且反应20小时时，反应收率85％。
化合物10溶于四氢呋喃中，氩气保护下，将反应液冷却至零下10摄氏度以下，然后缓慢向其中加入四氢铝锂(四氢铝锂的摩尔量小于化合物10的摩尔量的1.5倍)，继续低温搅拌至化合物10消失，依次缓慢加入乙酸乙酯、乙醇和水淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，干燥蒸干后残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物11.四氢铝锂、化合物10的摩尔比为1∶1，四氢呋喃用量为化合物10的10倍质量，反应温度为零下20摄氏度时，反应收率为70％.
将化合物11溶于甲苯中，向其中加入乙酰乙酸甲酯和催化量高氯酸锂，加热回流同时蒸馏去掉生成的甲醇，24小时后，将反应液蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物12。化合物11、高氯酸锂与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1∶0.1∶1时，反应收率可以达到78％。
将化合物12在氩气气氛下加热至240摄氏度反应6小时，冷却至室温，反应物经硅胶柱层析纯化得到化合物13，收率38％。
将化合物13溶于无水四氢呋喃中，然后将该溶液缓慢滴入氢化钠的四氢呋喃悬浮液中，室温反应30分钟后，向其中缓慢滴入碳酸二甲酯，继续室温搅拌反应2小时，向反应液中缓慢滴入水淬灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取，干燥蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得到化合物14。化合物13、氢化钠和碳酸二甲酯的摩尔比为1∶1.2∶1.5，氢化钠经无水正己烷预处理过的，反应收率为82％。
化合物14溶于二氯甲烷中，向其中加入催化量的溴化亚铜和过量的N-溴代琥珀酰亚胺以及过量的(Me2NCH2CH2)3N，室温反应40小时后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相经干燥蒸干后，残余物硅胶柱层析纯化得到化合物15。化合物14、溴化亚铜、N-溴代琥珀酰亚胺和(Me2NCH2CH2)3N的摩尔量比为1∶0.3∶1.2∶2.0时，反应收率可达35％。
向反应瓶中加入化合物15，醋酸钠和醋酸，然后向反应液中充入氮气鼓泡5分钟，氩气气氛中，将反应液加热至105摄氏度反应15小时，然后再保持反应温度高于90摄氏度时，稍减压蒸除醋酸，反应液降温至80摄氏度后，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺，然后冷却至室温，在保持反应液低于50摄氏度时向反应液中滴加3mol/L至5mol/L氢氧化钠水溶液调节pH值至12。然后将混合物加热至70摄氏度反应30分钟，冷却至室温后，用甲基叔丁基醚萃取。有机相经干燥蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得化合物1。化合物15、醋酸钠和醋酸的摩尔比为1∶10∶100时，反应收率可达90％。
Claims (9)
1.3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的合成方法，其特征是以间氟苯甲醛为起始原料，先通过Wittig反应合成间氟苯丙烯酸酯化合物(10)，然后将间氟苯丙烯酸酯化合物(10)还原为间氟苯丙烯醇化合物(11)，进而将间氟苯丙烯醇化合物(11)转化为乙酰乙酸间氟苯丙烯酯化合物(12)，在加热的条件下通过重排反应将化合物(12)转化为4-(3-氟苯基)-5-己烯-2-酮化合物(13)，化合物(13)转化为6-(3-氟苯基)-3-氧代-7-辛烯酸酯化合物(14)后，通过串联环化反应将化合物(14)转化为化合物(15)，化合物(15)再在碱的作用下开环并脱羧得到目标化合物3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮。
2.根据权利要求1所述的3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的制备方法，其特征是化合物(14)转化为化合物(15)是通过一价铜催化的串联环化反应进行的。
3.根据权利要求2所述的3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的制备方法，其特征是一价铜催化(14)转化为化合物(15)的串联环化反应是在N-卤代琥珀酰亚胺存在下进行的。
4.根据权利要求2所述的3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的制备方法，其特征是N-卤代琥珀酰亚胺存在下一价铜催化(14)转化为化合物(15)的串联环化反应是在有机胺作碱的情况下进行的。
5.根据权利要求1所述的3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的制备方法，其特征是化合物(12)转化为化合物(13)是通过高温重排反应进行的。
6.根据权利要求1所述的3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的制备方法，其特征是化合物(12)转化为化合物(13)是通过孤独金属催化进行的重排反应进行的。
7.根据权利要求6所述的3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的制备方法，其特征是过度金属催化的化合物(12)转化为化合物(13)的反应中所使用的过度金属催化剂为钯试剂。
8.根据权利要求1所述的3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的制备方法，其特征是间氟苯丙烯醇化合物(11)转化为乙酰乙酸间氟苯丙烯酯化合物(12)是通过化合物(11)与乙酰乙酸酯反应进行的。
9.根据权利要求1所述的3-氟苯基-4-羟甲基环戊酮的制备方法，其特征是间氟苯丙烯醇化合物(11)转化为乙酰乙酸间氟苯丙烯酯化合物(12)是通过化合物(11)与二聚乙烯酮反应进行的。
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