一种帕布昔利布中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种帕布昔利布中间体——2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成方法。
背景技术
帕布昔利布(palbociclib)是首款成功开发上市的CDK抑制剂,联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案,用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。这个适应证是根据无进展生存(PFS)在加速批准下被批准的。对此适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的证明和描述。辉瑞制药Pfizer Inc已于2015年批准上市,是晚期转移性乳腺癌的福音,将有广阔的市场前景。
2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮是合成帕布昔利布的关键中间体,其目前常用的合成方法为WO2008032157公开的方法。具体为:以5-溴-2,4-二氯嘧啶为原料,与环戊胺发生缩合反应后选择性得到化合物3A后,然后在二(氰基苯)二氯化钯、三苯基膦作用下与巴豆酸成环得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。该方法中需要使用价格昂贵的二(氰基苯)二氯化钯,该催化剂为均相催化剂,在工业上回收困难,同时还采用了价格较高的三苯基膦。而且该反应的后一步反应的步骤复杂,产品的收率低(总收率不足60%),不适宜于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足,提供了一种帕布昔利布中间体——2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成方法。该方法以2,4-二氯-5-溴嘧啶为起始原料,首先通过格氏反应将5位溴取代后,再与硼基取代试剂反应生成芳香基硼酸,再与3-碘巴豆酸甲酯通过suzuki反应进行偶联,再将嘧啶环在有机碱的存在下与环戊胺进行取代反应,最后进行氨酯交换成环得到最终产品。本发明的贵金属钯碳趁热过滤后重复回收利用,操作简单,原料简单易得,产品收率高,适合工业化生产。
本发明的技术方案是:一种帕布昔利布中间体的合成方法,其特征是,包括以下步骤:
1)化合物I(2,4-二氯-5-溴嘧啶)经格氏反应将5位溴做成格氏试剂,再与硼基取代试剂反应完毕后,经酸水解得到化合物II,即2,4-二氯嘧啶-5-硼酸;
2)在钯碳和有机碱存在下,化合物II与3-碘巴豆酸甲酯进行SUZUKI偶联,制得化合物III,即3-(2,4-二氯嘧啶基-5-基)-2-丁烯酸甲酯;
3)在碱性化合物存在下,化合物III与环戊胺反应,得到化合物IV,即3-(2-氯-4-环戊基-嘧啶基-5-基)-2-丁烯酸甲酯;
4)将化合物IV在有机溶剂中加热,进行氨酯交换分子内关环反应,得到化合物V,即帕布昔利布中间体2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。
合成路线如下所示:
优选的,所述步骤1)的反应溶剂为四氢呋喃、乙醚,硼基取代试剂可以为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯等。
优选的,所述步骤2)中的反应溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂。有机碱可以为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。优选的反应温度为65-80℃,反应完成后趁热回收钯碳,下批直接套用。
优选的,所述步骤3)中碱性化合物可以是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱,反应溶剂可以是甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等。
优选的,所述步骤4)中的有机溶剂可以是甲苯、乙醇、甲醇等。反应温度50-110℃,反应时间大于12小时。
优选的,其具体包括以下步骤:
1)反应容器中加入溶剂四氢呋喃,投入镁屑和碘,氮气保护下滴加部分化合物I的四氢呋喃溶液;将温度升至25-32℃,待反应引发后,将剩余的化合物I的四氢呋喃溶液滴加到反应容器中;滴完后在25-32℃下继续搅拌反应1.5-3.0小时;然后控制温度-10-0℃将硼酸三甲酯滴加到反应容器中,滴加完毕反应20-40分钟;控温0-10℃,将反应液加入到饱和氯化铵溶液中使产物析出,得化合物II;
2)将化合物II、3-碘巴豆酸甲酯、三乙胺和溶剂乙醇投入到反应容器中,氮气保护下,再投入10%钯碳,回流反应12-15小时,趁热回收钯碳,下批直接套用,母液蒸干,打浆、抽滤得到化合物III;
3)将化合物III和三乙胺投入到乙醇中,降温至-5~0℃滴加环戊胺,滴完后升至室温反应1.5-2.5小时,降温抽滤得化合物IV;
4)将化合物IV投入到溶剂甲苯中升温至回流反应6-8小时,然后降温至0-5℃抽滤,滤饼干燥后经异丙醇重结晶得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-酮。
优选的,所述步骤1)化合物I、镁和硼酸三甲酯的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-1.2。
优选的,所述步骤2)化合物II、3-碘巴豆酸甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.2:1.0-1.5。10%钯碳的用量化合物II质量的0.01-1.0%。
优选的,所述步骤3)化合物III、环戊胺和三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.2:1.5-2.5。
本发明的有益效果是:该方法中贵金属钯碳可以重复回收利用,操作简单,避免了其它通用方法中利用heck反应,贵金属催化剂无法回收套用的问题,原料易得,产品收率高(总收率≥70%),适合工业化生产。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明,但是本发明并不局限于此。
实施例1
1)化合物II的制备
将341.7g化合物I分两次溶解到1800g四氢呋喃中,即第1次为150g化合物I+800g四氢呋喃,第2次为191.7g化合物I+1000g四氢呋喃。
反应瓶中加入1800g四氢呋喃,投入镁屑45g,加入碘1粒,氮气保护下将150g化合物I的四氢呋喃溶液滴加到格氏瓶中,将温度升至30℃,待反应引发后将剩余的化合物I的四氢呋喃溶液控制温度25-32℃,滴加到格氏反应瓶中,滴完后在此温度下继续搅拌2小时。控制温度-10-0℃,将165g硼酸三甲酯,滴加到格氏反应瓶中,滴加完毕反应30分钟,将物料控制0-10℃,加入到15kg饱和氯化铵溶液中,搅拌3小时,抽滤水洗,得产品252g,收率87.0%。
2)将193g化合物II,250g的3-碘巴豆酸甲酯和111g三乙胺,投入到反应瓶中,加入2000g无水乙醇,氮气保护下,投入10%钯碳0.5g,回流反应12小时,趁热回收钯碳,下批直接套用,母液蒸干,用石油醚打浆,抽滤可得化合物III 222g,收率89.9%。
3)将247g化合物III投入到1000g乙醇中,加入三乙胺202g,降温至0℃,滴加环戊胺90g,滴完后,升至室温反应2小时,降温至0-5℃抽滤得产品化合物IV 290g,收率98.3%。
4)将化合物IV 295g投入到甲苯1000g中将温度升温至回流,反应6-8小时,回流过程中会有产品析出,降温至0-5℃,抽滤,干燥,将所得产品加入3倍质量异丙醇重结晶,经过滤、干燥,得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-酮250g,收率94.6%,纯度99.63%。
实施例2
1)化合物II的制备
将341.7g化合物I分两次溶解到1500g四氢呋喃中,即第1次为150g化合物I+600g四氢呋喃,第2次为191.7g化合物I+900g四氢呋喃。
反应瓶中加入1500g四氢呋喃,投入镁屑42g,加入碘1粒,氮气保护下将150g化合物I的四氢呋喃溶液滴加到格氏瓶中,将温度升至30℃,待反应引发后将剩余的化合物I的四氢呋喃溶液控制温度25-32℃,滴加到格氏反应瓶中,滴完后在此温度下继续搅拌2.5小时。控制温度-10-0℃,将163g硼酸三甲酯,滴加到格氏反应瓶中,滴加完毕反应35分钟,将物料控制0-10℃,加入到12kg饱和氯化铵溶液中,搅拌3.5小时,抽滤水洗,得产品255g,收率88.1%。
2)将193g化合物II,252g的3-碘巴豆酸甲酯和115g三乙胺,投入到反应瓶中,加入2000g无水乙醇,氮气保护下,投入10%钯碳0.5g,回流反应13小时,趁热回收钯碳,下批直接套用,母液蒸干,用石油醚打浆,抽滤可得化合物III 225g,收率91.1%。
3)将247g化合物III投入到1000g乙醇中,加入三乙胺200g,降温至0℃,滴加环戊胺88g,滴完后,升至室温反应2.5小时,降温至0-5℃抽滤得产品化合物IV 288g,收率97.6%。
4)将化合物IV 295g投入到甲苯1000g中将温度升温至回流,反应8小时,回流过程中会有产品析出,降温至0-5℃,抽滤,干燥,将所得产品加入3倍质量异丙醇重结晶,经过滤、干燥,得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-酮251g,收率95.1%,纯度99.53%。