CN102101841A - 一种2-氯-4-氨基吡啶的合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氯-4-氨基吡啶的制备方法，制备步骤为：步骤一、2-乙酰氨基吡啶；步骤二、2-乙酰氨基吡啶氮氧化物的合成；步骤三、2-氨基吡啶氮氧化物的合成；步骤四、2-氨基吡啶氮氧化物的合成；步骤五、2-氯吡啶氮氧化物的合成；步骤六、2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物的合成；步骤六、2-氯-4-氨基吡啶的合成。该制备方法反应条件温和，操作简单，原料易得，并且总产率高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体说涉及一种2-氯-4-氨基吡啶的制备方法。
背景技术
2-氯-4-氨基吡啶是一种重要的农药和医药中间体，例如，它与苯异氰酸酯反 应生成的产物1- (2-氯-4-吡啶基)-3-苯基脲是一种活性很高的细胞分裂素，具有诱 导愈伤组织生长，促进芽的发育，促进种子萌发，保绿和延缓衰老等生物活性， 在农业生产上具有广泛的应用前景，可以增加柑桔着果率，促进猕猴桃、葡萄、 小麦等作物的生长等。目前市场上1- (2-氯-4-吡啶基)-3-苯基脲价格较贵，限制了它在农业生产中的广泛使用，而2-氯-4-氨基吡啶的合成是合成1- (2-氯-4-吡啶基)-3-苯基脲的关键，因此，研究 2-氯-4-氨基吡啶的合成方法具有重要的意义。
目前，2-氯-4-氨基吡啶的合成路线主要有：2，4-二羟基吡啶氯代、氨化法，2-氯-4-硝基吡啶还原法，2-氯-4-氰基吡啶还原法，2-氨基吡啶先氧化后氯代法，2-氨基吡啶先氯代后氧化法等。以上的合成方法存在原料贵不易得，方法不稳定，反应条件复杂等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种反应条件温和，操作简单，原料易得，并且总产率高的2-氯-4-氨基吡啶的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种2-氯-4-氨基吡啶的制备方法，以上制备步骤如下：
步骤一、2-乙酰氨基吡啶的合成
2-氨基吡啶加入反应器中，搅拌下滴加乙酸酐，升温至45~50 ℃继续反应1.5~2 h，TLC检测原料反应完全，停止反应，冷却至20~25 ℃直接进入下一步反应，其中2-氨基吡啶与乙酸酐的摩尔比为1：2.5~3.0；
步骤二、2-乙酰氨基吡啶氮氧化物的合成
向步骤一所得的乙酰化反应液中，滴加30wt.％的双氧水， 在45~50 ℃下反应2~3 h，TLC检测原料2-乙酰氨基吡啶反应完全，停止反应，其中2-氯吡啶与双氧水的摩尔比为1：1.5~1.8；
步骤三、2-氨基吡啶氮氧化物的合成
向步骤二所得的氧化反应液中加入20~30％的盐酸水溶液，升温至80~90℃，反应2.5~3.0 h，TLC检测原料2-乙酰氨基吡啶氮氧化物反应完全，停止反应，减压浓缩，得2-氨基吡啶氮氧化物，其中2-氯吡啶与盐酸的摩尔比为1：2.0~2.5；
步骤四、2-氯吡啶氮氧化物的合成
在水解所得的2-氨基吡啶氮氧化物中，加入20~25wt.％的盐酸水溶液，冷却至 -5~0 ℃，滴入亚硝酸钠水溶液，保持-5~0 ℃继续反应0.5~1.0 h，然后向反应液中滴加20~30 wt.％的盐酸水溶，加热到95~100 ℃，控制温度95~100 ℃反应1.0~1.5 h，减压浓缩，得2-氯吡啶氮氧化物，其中2-氨基吡啶与第一次加入盐酸、亚硝酸钠和第二次加入的盐酸的摩尔比为1：0.4~0.6：1.0~1.2：5.0~6.0；
步骤五、2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物的合成
将步骤四所得2-氯吡啶氮氧化物溶于浓硫酸，降温到-10~0 ℃，滴加发烟硝酸，滴加完毕，0~5 ℃搅拌20~30 min，然后升温到60~70 ℃， 继续反应3~4 h，TLC检测原料2-氯吡啶氮氧化物反应完全，将反应液冷却到20~25 ℃，倾入冰水中，控制温度≤25 ℃，用50~65wt.％氢氧化钠水溶液调节pH=8.0 ~9.0，抽虑固体，烘干至恒重，其中2-氯吡啶氮氧化物与发烟硝酸的摩尔比为1:1.2~1.5，以上五步的总产率为75~80 %；
步骤六、2-氯-4-氨基吡啶的合成
加入2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物，铁粉和冰醋酸，加热至回流，反应 l~1.5 h，TLC检测原料2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物反应完全，控制温度≤25 ℃，用50~65wt.％氢氧化钠水溶液调节pH=7.0 ~8.0，乙醚萃取，饱和食盐水洗，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，用体积比为1:1的苯-环己烷重结晶，其中2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物与铁粉的摩尔比为1:3.0~4.0。
本发明的有益效果：提供一种反应条件温和，操作简单，原料易得，并且总产率高的2-氯-4-氨基吡啶的制备方法。
具体实施方式
下面详细描述本发明所述的具体实施方案：
步骤一、2-乙酰氨基吡啶的合成
将2-氨基吡啶（23.6 g，0.250 mol）加入反应器中，搅拌下滴加乙酸酐（166 mL，0.675 mol），升温至45~50 ℃继续反应2 h，TLC检测原料反应完全，停止反应，冷却至20~25 ℃直接进入下一步反应；
步骤二、2-乙酰氨基吡啶氮氧化物的合成
向步骤一所得的乙酰化反应液中，滴加30wt.％的双氧水（50 mL，0.438 mol），在45~50 ℃下反应2.5 h，TLC检测原料2-乙酰氨基吡啶反应完全，停止反应；
步骤三、2-氨基吡啶氮氧化物的合成
向步骤二所得的氧化反应液中加入25wt.％的盐酸水溶液（69 mL，0.575 mol），升温至80~90℃，反应2.5h，TLC检测原料2-乙酰氨基吡啶氮氧化物反应完全，停止反应，减压浓缩，得2-氨基吡啶氮氧化物；
步骤四、2-氯吡啶氮氧化物的合成
在水解所得的2-氨基吡啶氮氧化物中，加入20wt.％的盐酸水溶液（130 mL，0.900 mol），冷却至 -5~0 ℃，滴入亚硝酸钠（20.7g，0.300 mol）水（80 mL）溶液，保持-5~0 ℃继续反应0.5 h，然后向反应液中滴加25 wt.％的盐酸水溶液（77 mL，1.375 mol），加热到95~100 ℃，控制温度95~100 ℃反应1.5 h，减压浓缩，得2-氯吡啶氮氧化物；
步骤五、2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物的合成
将步骤四所得2-氯吡啶氮氧化物溶于浓硫酸（120 mL），降温到-10~0 ℃，滴加发烟硝酸（16 mL，0.375 mol），滴加完毕，0~5 ℃搅拌30 min，然后升温到60~70 ℃，继续反应3.5 h，TLC检测原料2-氯吡啶氮氧化物反应完全，将反应液冷却到20~25 ℃，倾入冰水（1000 mL）中，控制温度≤25 ℃，用65wt.％氢氧化钠水溶液调节pH=8.0 ~9.0，抽虑固体，烘干至恒重，以上五步的总产率为75~80 %。；
步骤六、2-氯-4-氨基吡啶的合成
加入2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物（35.0 g，0.2 mol），铁粉（39.2 g，0.7 mol）和冰醋酸（250 mL），加热至回流，反应1.5 h，TLC检测原料2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物反应完全，控制温度≤25 ℃，用50wt.％氢氧化钠水溶液调节pH=7.0 ~8.0，乙醚（500 mL×3）萃取，饱和食盐水（100 mL×2）洗，水（50 mL）洗，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，用体积比为1:1的苯-环己烷重结晶，得目标产物2-氯-4-氨基吡啶，收率：91.3%。
Claims (3)
1.一种2-氯-4-氨基吡啶的制备方法，合成步骤包括：
步骤一、2-乙酰氨基吡啶的合成
步骤二、2-乙酰氨基吡啶氮氧化物的合成
步骤三、2-氨基吡啶氮氧化物的合成
步骤四、2-氨基吡啶氮氧化物的合成
步骤五、2-氯吡啶氮氧化物的合成
步骤六、2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物的合成
步骤六、2-氯-4-氨基吡啶的合成
以上反应步骤的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤一、2-乙酰氨基吡啶的合成
2-氨基吡啶加入反应器中，搅拌下滴加乙酸酐，升温至45~50 ℃继续反应1.5~2 h，TLC检测原料反应完全，停止反应，冷却至20~25 ℃直接进入下一步反应，其中2-氨基吡啶与乙酸酐的摩尔比为1：2.5~3.0；
步骤二、2-乙酰氨基吡啶氮氧化物的合成
向步骤一所得的乙酰化反应液中，滴加30wt.％的双氧水， 在45~50 ℃下反应2~3 h，TLC检测原料2-乙酰氨基吡啶反应完全，停止反应，其中2-氯吡啶与双氧水的摩尔比为1：1.5~1.8；
步骤三、2-氨基吡啶氮氧化物的合成
向步骤二所得的氧化反应液中加入20~30％的盐酸水溶液，升温至80~90℃，反应2.5~3.0 h，TLC检测原料2-乙酰氨基吡啶氮氧化物反应完全，停止反应，减压浓缩，得2-氨基吡啶氮氧化物，其中2-氯吡啶与盐酸的摩尔比为1：2.0~2.5；
步骤四、2-氯吡啶氮氧化物的合成
在水解所得的2-氨基吡啶氮氧化物中，加入20~25wt.％的盐酸水溶液，冷却至 -5~0 ℃，滴入亚硝酸钠水溶液，保持-5~0 ℃继续反应0.5~1.0 h，然后向反应液中滴加20~30 wt.％的盐酸水溶，加热到95~100 ℃，控制温度95~100 ℃反应1.0~1.5 h，减压浓缩，得2-氯吡啶氮氧化物，其中2-氨基吡啶与第一次加入盐酸、亚硝酸钠和第二次加入的盐酸的摩尔比为1：0.4~0.6：1.0~1.2：5.0~6.0；
步骤五、2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物的合成
将步骤四所得2-氯吡啶氮氧化物溶于浓硫酸，降温到-10~0 ℃，滴加发烟硝酸，滴加完毕，0~5 ℃搅拌20~30 min，然后升温到60~70 ℃， 继续反应3~4 h，TLC检测原料2-氯吡啶氮氧化物反应完全，将反应液冷却到20~25 ℃，倾入冰水中，控制温度≤25 ℃，用50~65wt.％氢氧化钠水溶液调节pH=8.0 ~9.0，抽虑固体，烘干至恒重，其中2-氯吡啶氮氧化物与发烟硝酸的摩尔比为1:1.2~1.5；
步骤六、2-氯-4-氨基吡啶的合成
加入2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物，铁粉冰醋酸，用加热至回流，反应 l~1.5 h，TLC检测原料2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物反应完全，控制温度≤25 ℃，用50~65wt.％氢氧化钠水溶液调节pH=7.0 ~8.0，乙醚萃取，饱和食盐水洗，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩，用体积比为1:1的苯-环己烷重结晶，其中2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物与铁粉的摩尔比为1:3.0~4.0。
3.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-氨基吡啶的制备方法，其特征在于步骤一到步骤五的总的产率为75~80 %。
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