CN107973747A - 2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法 - Google Patents

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王从春
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杨志健
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Abstract

本发明公开了一种2‑甲基‑3‑甲氧基‑4‑氯吡啶的制备方法，将10～15kg的2‑甲基‑3‑甲氧基‑4H‑吡啶加入50～75kg的二氯乙烷中，升温溶解；在搅拌下将12～18kg三氯氧磷缓慢加入上述溶液中；然后在80～85℃下保温10～12h；减压蒸馏，回收二氯乙烷，将减压蒸馏后的料液降温至18～22℃，缓慢加至冰水中搅拌均匀，水解；水解后的料液降温至0～10℃，加入碱液使料液的pH为7～9，倒入分液漏斗静置1～2h后收集下层油状物，上层液体用萃取剂萃取后并入已收集的油状物中，加无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去萃取剂，即得。本发明反应条件温和，工艺操作方便、安全、可靠，产物收率高，成本低廉。

Description

2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法。
背景技术
潘多拉唑近年在国际广泛用于由幽门螺旋杆菌引起的胃肠道疾病，也是效果较好的一种质子泵抑制剂类药物，由德国Byk GuldenR公司研发；2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐是合成种潘多拉唑两个中间体之一，2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶是合成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的重要中间体；
现有技术中2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法是以麦芽酚为起始原料，在碱性条件下先甲基化反应，再经氨化、氯化得到2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶，然后再通过双氧水氧化、甲醇钠甲氧基化、乙酸酐异构化、二次氯化成盐得到产品2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。可以看出2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶是关键中间体，其合成具有重要的价值。
现有技术1(申请号：201110172014.8，名称：一种2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法，公开日：2012.01.04)具体公开了以麦芽酚为原料，依次经甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羟甲基化和二次氯代反应生成得2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。具体操作流程见图1，氯化反应中采用过量的三氯氧磷与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶回流，氯化反应结束后，减压蒸去三氯氧磷，甲苯洗涤，加氢氧化钠溶液调pH＝10-11，二氯甲烷萃取分离，蒸去溶剂得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
现有技术2(2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备，刘德龙等，徐州师范大学学报(自然科学版)，2003,21(1))具体公开了过量的三氯氧磷与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶氯化得到2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶，反应结束后，减压蒸去三氯氧磷，加氢氧化钠溶液调pH＝10-11，萃取分离，蒸去溶剂得产物。
现有技术3(2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备，李荣东，徐燕，中国医药工业杂志，2000,31(10):475-476)具体公开了过量的三氯氧磷与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶回流，氯化反应结束后，冰水水解过量的三氯氧磷，二氯甲烷萃取分离，蒸去溶剂得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
现有技术4(申请号：201010136871.8，名称：潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法，公开日：2010.11.03)具体公开了以麦芽酚为原料，依次经甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羟甲基化和二次氯代反应生成得2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐。氯化反应中采用过量的三氯氧磷作溶剂且与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶回流氯化，反应结束后，直接用强碱溶液调pH为5，然后二氯甲烷萃取分离，蒸去溶剂得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
综上所述，合成2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的方法中，均以2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶为原料，采用大大过量的三氯氧磷作为反应物和反应溶剂。但是在合成过程中三氯氧磷大大过量，反应过程中会有酸雾等危险，反应结束后三氯氧磷难除去，目前文献中的除去过量三氯氧磷的方法有减压蒸馏、加碱中和和冰水水解，这些处理方法不仅温度高、不易控制，收率低，而且处理后产生的废酸水污染严重，处理难度大，成为工业化生产的瓶颈，并且反应过程中用甲苯洗涤，增加企业成本，从而影响潘多拉唑的工业化生产。
现有技术5(申请号：201310406909.2，名称：一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成方法，公开日：2014.01.01)具体公开了一种4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶的合成工艺：以3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮为主要起始原料，在过量的三氯氧磷中，与三氯氧磷经过加成反应，得到Vilsmeier试剂，再通过分层将剩余中间体在冰水中水解，调节pH，萃取分离得产品4-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶。虽然该反应收率较高，但是采用DMF吸收过量的三氯氧磷，增加成本，且反应温度较高，有Vilsmeier副产物，难以处理。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，反应条件温和，工艺操作方便、安全、可靠，产物收率高，成本低廉，解决了现有技术存在的问题。
本发明所采用的技术方案是，一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，具体按照以下步骤进行：
步骤1，将10～15kg的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到50～75kg的二氯乙烷中，升温溶解，使体系溶液澄清；
步骤2，70℃时，在搅拌下将12～18kg三氯氧磷缓慢加入步骤1的溶液中，三氯氧磷的滴加速率为3～4kg/h；然后在80～85℃下保温10～12h，得到反应液；
步骤3，将反应液在75～85℃、0.095Mpa下减压蒸馏，回收二氯乙烷，通冷却水将减压蒸馏后的料液降温至18～22℃，缓慢加至45～75kg的冰水中搅拌均匀，在30～40℃下搅拌2h水解；
步骤4，将水解后的料液降温至0～10℃，加入碱液使料液的pH为7～9，倒入分液漏斗静置1～2h后收集下层油状物，上层液体用萃取剂萃取后并入已收集的油状物中，加1.0～1.5kg无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去萃取剂，即得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
本发明的特征还在于，进一步的，所述步骤4中，萃取剂为二氯乙烷，用量为125～150kg。
进一步的，所述步骤4中，碱液为氨水。
本发明的有益效果是，本发明先用小极性溶剂二氯乙烷使2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶以分子形态分散于反应体系，提高2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶的烯醇式结构的含量，再加入三氯氧磷，提高反应速率，进而提高小极性产物2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的收率，使产物2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的收率提高约20％。
本发明三氯氧磷的滴加速率为3～4kg/h，在搅拌下缓慢加入，氯化速率远大于分解速率，在该时间段能够充分发挥三氯氧磷的氯代作用，提高小极性产物2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的收率，从而降低三氯氧磷的用量；使得反应条件温和，工艺操作方便、安全、可靠，绿色环保，成本低廉，更适合工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的现有制备方法流程图。
图2是本发明实施例的制备方法流程图。
图3是本发明实施例制得的4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明作进一步详细阐述。应当理解，所述实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明描述的内容以后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所限定的保护范围。
实施例1，
2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，见图2，具体按照以下步骤进行：
步骤1，将10kg的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到75kg的二氯乙烷中，升温溶解，使体系溶液澄清；
步骤2，70℃时，在搅拌下将12kg的三氯氧磷缓慢加入步骤1的体系中，三氯氧磷的滴加速率为4kg/h；然后在85℃下保温10h，得到反应液；
步骤3，将反应液在85℃、0.095Mpa下减压蒸馏，回收二氯乙烷备用，通冷却水将减压蒸馏后的料液降温到18℃(室温)，缓慢加入至45kg的冰水中搅拌均匀，在40℃下搅拌2h水解；
步骤4，将水解后的料液降温至10℃，加入35～55kg氨水中和，使料液的pH为7～9，倒入分液漏斗静置1～2h后收集下层油状物，上层用150kg二氯乙烷萃取后并入收集的油状物中，加1.5kg无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去二氯乙烷，得棕色液体，即2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
实施例2，
2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，具体按照以下步骤进行：
步骤1，将13kg的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到60kg的二氯乙烷中，升温溶解，使体系溶液澄清；
步骤2，70℃时，在搅拌下将16kg的三氯氧磷缓慢加入步骤1的体系中，三氯氧磷的滴加速率为3.2kg/h；然后在83℃下保温11h，得到反应液；
步骤3，将反应液在83℃、0.095Mpa下减压蒸馏，回收二氯乙烷备用，通冷却水将减压蒸馏后的料液降温到20℃，缓慢加入至60kg的冰水中搅拌均匀，在35℃下搅拌2h水解；
步骤4，将水解后的料液降温至5℃，加入35～55kg氨水中和，使料液的pH为7～9，倒入分液漏斗静置1～2h后收集下层油状物，上层用130kg二氯乙烷萃取后并入收集的油状物中，加1.2kg无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去二氯乙烷，得棕色液体，即2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
实施例3，
2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，具体按照以下步骤进行：
步骤1，将15kg的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到50kg的二氯乙烷中，升温溶解，使体系溶液澄清；
步骤2，70℃时，在搅拌下将18kg的三氯氧磷缓慢加入步骤1的体系中，三氯氧磷的滴加速率为3kg/h；然后在80℃下保温12h，得到反应液；
步骤3，将反应液在75℃、0.095Mpa下减压蒸馏，回收二氯乙烷备用，通冷却水将减压蒸馏后的料液降温到22℃(室温)，缓慢加入至75kg的冰水中搅拌均匀，在30℃下搅拌2h水解；
步骤4，将水解后的料液降温至0℃，加入35～55kg氨水中和，使料液的pH为7～9，倒入分液漏斗静置1～2h后收集下层油状物，上层用125kg二氯乙烷萃取后并入收集的油状物中，加1.0kg无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去二氯乙烷，得棕色液体，即2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
本发明2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶与三氯氧磷的反应生成2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的反应式：
二氯乙烷的偶极矩D＝1.3，二氯甲烷的偶极矩D＝3.8，三氯氧磷的偶极矩D＝2.54，二氯乙烷的偶极矩小于二氯甲烷和三氯氧磷的偶极矩，三氯氧磷中只有1个氯活性大；本发明先用小极性溶剂二氯乙烷使2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶以分子形态分散于反应体系，提高与三氯氧磷反应的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶的烯醇式含量，进而提高小极性产物2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的收率；先用二氯乙烷溶解2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶，再加入三氯氧磷，使产物2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的收率提高约20％。
2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶与三氯氧磷的反应是放热反应，如果三氯氧磷滴加过快或直接加到反应体系中，使温度较高，反应时易分解；同时，如果原料中含水过多，易产生酸雾，对操作者造成危害；其次，三氯氧磷滴加过快或直接加到反应体系中提高了反应体系的极性，不利于烯醇式含量的提高和较小极性产物2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的生成；本发明三氯氧磷的滴加速率为3～4kg/h，在搅拌下缓慢加入，氯化速率远大于分解速率，在该时间段能够充分发挥三氯氧磷的氯代作用，提高较小极性产物2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的收率，从而降低三氯氧磷的用量，以较小的用量获得较大的收率。
根据反应原理，三氯氧磷与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶的用量比应该是1:1，现有技术中三氯氧磷与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶的用量比为1.5～2.5:1，本文三氯氧磷与2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶的用量比为1.2:1，与现有技术相比，明显降低。
步骤3中，通冷却水将减压蒸馏后的料液降温到18-22℃(室温)，缓慢加入至45～75kg的冰水中搅拌均匀，在30-40℃下搅拌2h水解；先降至室温，再加入冰水降温，再升温至30-40℃下搅拌2h水解；先降室温的原因是，水与未反应的三氯氧磷会发生反应，是一个剧烈且放热的反应，如果直接加冰水会释放酸雾，出现安全事故；在30-40℃下搅拌2h水解是让未反应的三氯氧磷彻底水解完全。
氨水价格便宜，使用方便，由于氨水起中和作用，中和是放热反应，如果温度过高，反应剧烈，且氨水容易挥发，增加氨水的用量，因此，步骤4中加入氨水使料液的pH为8之前降温至0-10℃。
实施例2制得的2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶质量为11.1kg，收率97.97％，纯度见高效液相色谱图，见图3，高效液相色谱图的各峰对应参数见表1。
表1本发明制得的2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的高效液相色谱图的各峰对应参数
峰号 保留时间/min 峰宽/min 峰面积/mAU×s 峰高/mAU 峰面积百分比％
1 1.471 0.0750 9.73002 1.86217 0.0233
2 1.726 0.0699 230.90031 49.98545 0.5534
3 2.114 0.0686 207.86578 46.12986 0.4982
4 3.729 0.0985 285.12610 43.47750 0.6833
5 4.107 0.1388 12.93693 1.36231 0.0310
6 14.492 0.4307 4.0722234 1454.24390 97.5919
7 15.986 0.4027 258.27850 9.57382 0.6190
根据图3、表1可知，实施例2制得的2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶纯度较高，符合生产使用要求，2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐是合成种潘多拉唑二个中间体之一，2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶是合成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的重要中间体；2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶纯度较高，进而提高合成的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的纯度和产率，进一步的讲，最终影响潘多拉唑的纯度和收率。
对比例，
步骤1，将13kg的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到60kg的二氯甲烷中，搅拌溶解，使体系溶液澄清；
步骤2，70℃时，在搅拌下将16kg的三氯氧磷缓慢加入步骤1的体系中，三氯氧磷的滴加速率为3.2kg/h；然后在83℃下保温11h，得到反应液；
步骤3，反应液在83℃、0.095Mpa下减压蒸馏，回收二氯甲烷备用，将减压蒸馏后的料液降温到20℃，缓慢加入至60kg的冰水中搅拌均匀，在35℃下搅拌2h水解；
步骤4，将水解后的料液降温至5℃，加入35～55kg氨水中和，使料液的pH为7～9，倒入分液漏斗静置1～2h后收集下层油状物，上层用6kg甲苯提取后并入收集的油状物中，加1.2kg无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去甲苯，得棕色液体，即2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶；称重计算收率为74.3％，明显小于实施例2的收率。
当其他条件不变，三氯氧磷滴加过快、直接加到反应体系中或开始慢滴加一半后快滴加时，2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的收率均会降低，具体在收率范围在75-83％，并且三氯氧磷的用量比本发明增加1/3～1/2。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤进行：
步骤1，按比例，将10～15kg的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶加入到50～75kg的二氯乙烷中，升温溶解，使体系溶液澄清；
步骤2，70℃时，在搅拌下将12～18kg三氯氧磷缓慢加入步骤1的溶液中，三氯氧磷的滴加速率为3～4kg/h；然后在80～85℃下保温10～12h，得到反应液；
步骤3，将反应液在75～85℃、0.095Mpa下减压蒸馏，回收二氯乙烷，通冷却水将减压蒸馏后的料液降温至18～22℃，缓慢加至45～75kg的冰水中搅拌均匀，在30～40℃下搅拌2h水解；
步骤4，将水解后的料液降温至0～10℃，加入碱液使料液的pH为7～9，倒入分液漏斗静置1～2h后收集下层油状物，上层液体用萃取剂萃取后并入已收集的油状物中，加1.0～1.5kg无水硫酸钠干燥、抽滤，减压蒸去萃取剂，即得2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，萃取剂为二氯乙烷，用量为125～150kg。
3.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，碱液为氨水。
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