CN104693144A - 一种n-(2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的新合成方法。以己内酰胺钾盐为原料，经过烷基化，还原，成盐得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，总收率大于71%，产品纯度98.5%以上。本发明的优点在于通过对己内酰胺钾盐的直接烷基化后，再进行硼氢化钠的还原反应，然后在异丙醇做溶剂条件下与氯化氢气体成盐得到最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，产品无需精制即可达到很高的纯度。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐是合成盐酸司他斯汀和醋酸巴多昔芬两种化合物的重要中间体。其结构式和化学式如下：
目前，文献报道的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐合成方法中主要有两种路线，一是采用环己亚胺（六亚甲基亚胺）和2-氯乙醇作为起始原料，经烷基化、卤代后得到，生产用原料环己亚胺和2-氯乙醇均为剧毒品且易残留在最终产品中，会给后续的使用带来比较繁琐的检验和控制过程，同时由于公安部门对环己亚胺和2-氯乙醇的严格监管，使得其采购、使用、储存及三废处理流程均异常繁琐，使得在实际生产过程中的生产效率非常低，产品的成本大幅提高，不利于市场竞争。二是专利ZL2013103410751中提到的以己内酰胺和氯乙酸甲酯为起始物料经烷基化、还原和氯代成盐后制备该化合物的方法，该方法中因物料氯乙酸甲酯和氯化亚砜的使用决定了生产车间中刺激性气味比较强烈，不利于工人的安全生产操作。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法。本发明在以己内酰胺钾盐和刺激性很小的1-溴-2-氯乙烷为起始物料进行反应，抛弃刺激较强的物料，提高收率降，降低生产成本的同时，大幅改善了生产环境。本发明的合成方法中整个过程不涉及到环己亚胺、2-氯乙醇、氯乙酸甲酯和氯化亚砜的使用，生产过程中所用原料和各步生成的中间体中不存在剧毒性物质，所排放的“三废”按照常规的措施进行处理即可，使用该中间体的生产环境安全性大幅提高，综合考虑，采用本发明所述的工艺生产N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，无论从其生产还是使用角度来看，其在采购成本，生产成本和“三废”处理成本等方面均有良好的社会效益。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）将己内酰胺钾盐加入到甲苯中，搅拌，升温至50℃，滴加1-溴-2-氯乙烷，1h内滴加完毕，滴加过程中控制反应温度不超过75℃，滴加完毕后，继续保温搅拌3h，然后再升温至110℃，保温搅拌2h后，降温至15-20℃，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得到中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺；
（2）将步骤（1）中得到的中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺用四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠搅拌，降温至0-5℃，滴加三氟化硼乙醚溶液，2h内滴加完毕，控制反应体系温度不超过5℃，滴加完毕后，继续保温搅拌2.5-3h，然后升温到35℃，继续保温5-6h，然后冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0后，升温至100℃保温3.5h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH=9-10，搅拌0.5h，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠搅拌干燥3h后，抽滤，减压蒸馏蒸除三氯甲烷后得到黄色油状物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺；
（3）向步骤（2）中得到油状物中加入3.5倍重量的异丙醇，搅拌，缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至溶液体系pH≤2.5，停止通入气体，升温至80℃，搅拌30min后，加入适量活性炭，继续搅拌30min后，抽滤，滤液降温至0-5℃下析晶8h后，抽滤，干燥得到产品N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐。
反应方程式如下：
。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，所述步骤（1）中己内酰胺钾盐与甲苯重量比为1:8。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，所述步骤（1）中己内酰胺钾盐与1-溴-2氯乙烷的摩尔比为1：1-2.5。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，所述步骤（2）中中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺与四氢呋喃质量比为1：9，中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺与硼氢化钠摩尔比为1：2.5，硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液的重量比为1：1.8。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，所述步骤（2）中三氟化硼乙醚溶液的质量百分比浓度为47%，三氟化硼乙醚溶液的滴加温度为0-5℃。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，所述步骤（2）中萃取剂三氯甲烷的每次用量为中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺重量的5倍，无水硫酸钠与中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺重量比为1:1。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，所述步骤（3）中所述的活性炭用量为N-（2-氯乙基）己内酰胺质量的6%。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，详细步骤为：
（1）将60.5g己内酰胺钾盐加入到484g甲苯中，搅拌，升温至50℃，滴加57.4g 1-溴-2-氯乙烷，滴加过程中控制反应温度不超过75℃，滴加完毕后，继续保温搅拌3h，然后再升温至110℃，保温搅拌2h后，降温至15-20℃，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得到中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺64.1g，收率91.2%；
（2）将中间体N-（2-氯乙基）己内酰胺60.2g用541.8g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠32.1g搅拌，降温至0-5℃，滴加57.8g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过5℃，滴加完毕，保温搅拌2.5h后，升温到35℃，保温5h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3.5h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH=9，搅拌0.5h后，用930ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用60.2g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤，滤液蒸除溶剂后得到棕色油状物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺51.2g，收率93.1%；
（3）向油状物中加入165.9g异丙醇，搅拌，缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至溶液体系pH≤2.5，停止通入气体，升温至80℃，搅拌30min后，加入2.8g活性炭，继续搅拌30min后，抽滤，滤液降温至0-5℃下析晶8h后，抽滤，干燥得到产品N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐53.1g。
本发明的优点在于通过对己内酰胺钾盐的直接烷基化后，再进行硼氢化钠的还原反应，最后经过成盐得到最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，避免了使用或中间环节产生剧毒性物质，同时也避免使用了刺激性较大原料氯乙酸甲酯和氯化亚砜等，使得生产环境比较友好，方便操作，安全性有较大提高。
本发明中的合成路线中，直接采用己内酰胺钾盐与1-溴-2-氯乙醇进行反应，反应收率有了较大提高，所用原料均为常规化学原料，不涉及到使用或中间环节产生危险系数较大的化学品尤其是剧毒性物质，第一步反应中己内酰胺钾盐在甲苯中的溶解性小，未反应完全的己内酰胺钾盐在过滤环节可以有效去除，极少量的被引入到第二步反应中；第二步反应中的还原氛围相对较弱，而己内酰胺钾盐的还原需要很强的还原氛围方可进行，从而避免了整个工艺中有剧毒品的参与和产生，同时对于氯化亚砜的割除，大幅改善了生产环境，整个生产过程环保安全且最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐中不含有危险性较大的杂质残留，对于以其作为原料来生产相应的药物而言，因从工艺角度即避免了剧毒品的使用和可能的剧毒品生成残留，减少了后续使用过程中的成本，同时原料使用和终产品的安全性，从成本角度，因其避免使用和产生剧毒物质，其原料采购，生产控制和“三废”处理等方面均不需进行正常特殊监控，由此带来的社会效益是显著的。
本发明的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法。以己内酰胺钾盐为原料，经过烷基化，还原，成盐得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，总收率大于71%，产品纯度98.5%以上。本发明的优点在于通过对己内酰胺钾盐的直接烷基化后，再进行硼氢化钠的还原反应，然后在异丙醇做溶剂条件下与氯化氢气体成盐得到最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，产品无需精制即可达到很高的纯度。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐HNMR谱。
图2为本发明实施例1制备的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐HNMR谱。
图3为本发明实施例1制备的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的MS图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围。
实施例1
（1）将60.5g（0.4mol）己内酰胺钾盐加入到484g甲苯中，搅拌，升温至50℃，滴加57.4g（0.4mol）1-溴-2-氯乙烷，滴加过程中控制反应温度不超过75℃，滴加完毕后，继续保温搅拌3h，然后再升温至110℃，保温搅拌2h后，降温至15-20℃，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得到中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺64.1g，收率91.2%；
（2）将中间体N-（2-氯乙基）己内酰胺60.2g（0.34mol）用541.8g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠32.1g（0.85mol）搅拌，降温至0-5℃，滴加57.8g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过5℃，滴加完毕，保温搅拌2.5h后，升温到35℃，保温5h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3.5h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH=9，搅拌0.5h后，用930ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用60.2g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤，滤液蒸除溶剂后得到棕色油状物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺51.2g，收率93.1%。
（3）向油状物中加入165.9g异丙醇，搅拌，缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至溶液体系pH≤2.5，停止通入气体，升温至80℃，搅拌30min后，加入2.8g活性炭，继续搅拌30min后，抽滤，滤液降温至0-5℃下析晶8h后，抽滤，干燥得到产品N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐53.1g，收率84.5%，经检测N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐纯度为98.6%。
制备得到的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的核磁共振氢谱见附图1，质谱谱图见附图2。
实施例2
（1）将60.5g（0.4mol）己内酰胺钾盐加入到484g甲苯中，搅拌，升温至50℃，滴加143.5g（0.4mol）1-溴-2-氯乙烷，滴加过程中控制反应温度不超过75℃，滴加完毕后，继续保温搅拌3h，然后再升温至110℃，保温搅拌2h后，降温至15-20℃，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得到中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺66.7g，收率94.9%。
（2）将中间体N-（2-氯乙基）己内酰胺60.2g（0.34mol）用541.8g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠32.1g（0.85mol）搅拌，降温至0-5℃，滴加57.8g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过5℃，滴加完毕，保温搅拌2.5h后，升温到35℃，保温5h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3.5h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH=9，搅拌0.5h后，用930ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用60.2g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤，滤液蒸除溶剂后得到棕色油状物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺51.4g，收率93.5%。
（3）向油状物中加入165.9g异丙醇，搅拌，缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至溶液体系pH≤2.5，停止通入气体，升温至80℃，搅拌30min后，加入2.8g活性炭，继续搅拌30min后，抽滤，滤液降温至0-5℃下析晶8h后，抽滤，干燥得到产品N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐53.7g，收率85.3%，经检测N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐纯度为98.4%。
Claims (8)
1.一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）将己内酰胺钾盐加入到甲苯中，搅拌，升温至50℃，滴加1-溴-2-氯乙烷，1h内滴加完毕，滴加过程中控制反应温度不超过75℃，滴加完毕后，继续保温搅拌3h，然后再升温至110℃，保温搅拌2h后，降温至15-20℃，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得到中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺；
（2）将步骤（1）中得到的中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺用四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠搅拌，降温至0-5℃，滴加三氟化硼乙醚溶液，2h内滴加完毕，控制反应体系温度不超过5℃，滴加完毕后，继续保温搅拌2.5-3h，然后升温到35℃，继续保温5-6h，然后冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0后，升温至100℃保温3.5h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH=9-10，搅拌0.5h，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠搅拌干燥3h后，抽滤，减压蒸馏蒸除三氯甲烷后得到黄色油状物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺；
（3）向步骤（2）中得到油状物中加入3.5倍重量的异丙醇，搅拌，缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至溶液体系pH≤2.5，停止通入气体，升温至80℃，搅拌30min后，加入适量活性炭，继续搅拌30min后，抽滤，滤液降温至0-5℃下析晶8h后，抽滤，干燥得到产品N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐。
2.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中己内酰胺钾盐与甲苯重量比为1:8。
3.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中己内酰胺钾盐与1-溴-2氯乙烷的摩尔比为1：1-2.5。
4.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺与四氢呋喃质量比为1：9，中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺与硼氢化钠摩尔比为1：2.5，硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液的重量比为1：1.8。
5.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中三氟化硼乙醚溶液的质量百分比浓度为47%，三氟化硼乙醚溶液的滴加温度为0-5℃。
6.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中萃取剂三氯甲烷的每次用量为中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺重量的5倍，无水硫酸钠与中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺重量比为1:1。
7.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中所述的活性炭用量为N-（2-氯乙基）己内酰胺质量的6%。
8.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，详细步骤为：
（1）将60.5g己内酰胺钾盐加入到484g甲苯中，搅拌，升温至50℃，滴加57.4g 1-溴-2-氯乙烷，滴加过程中控制反应温度不超过75℃，滴加完毕后，继续保温搅拌3h，然后再升温至110℃，保温搅拌2h后，降温至15-20℃，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得到中间体产物N-（2-氯乙基）己内酰胺64.1g，收率91.2%；
（2）将中间体N-（2-氯乙基）己内酰胺60.2g用541.8g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠32.1g搅拌，降温至0-5℃，滴加57.8g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过5℃，滴加完毕，保温搅拌2.5h后，升温到35℃，保温5h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3.5h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH=9，搅拌0.5h后，用930ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用60.2g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤，滤液蒸除溶剂后得到棕色油状物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺51.2g，收率93.1%；
（3）向油状物中加入165.9g异丙醇，搅拌，缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至溶液体系pH≤2.5，停止通入气体，升温至80℃，搅拌30min后，加入2.8g活性炭，继续搅拌30min后，抽滤，滤液降温至0-5℃下析晶8h后，抽滤，干燥得到产品N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐53.1g，收率84.5%。
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| CN104693144B (zh) | 2016-08-24 |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 252022 north head of Lushan Road, Liaocheng Development Zone, Shandong Province Patentee after: Shandong Chuan Cheng Medicine Co.,Ltd. Address before: 252022 North Mountain Road, Liaocheng Economic Development Zone, Shandong, China Patentee before: SHANDONG CHUANCHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
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Denomination of invention: A synthetic method of N - (2-chloroethyl) hexamethylene imine hydrochloride Effective date of registration: 20211221 Granted publication date: 20160824 Pledgee: Liaocheng high tech Zone Luxi small loan Co.,Ltd. Pledgor: Shandong Chuan Cheng Medicine Co.,Ltd. Registration number: Y2021980015625 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220330 Granted publication date: 20160824 Pledgee: Liaocheng high tech Zone Luxi small loan Co.,Ltd. Pledgor: Shandong Chuan Cheng Medicine Co.,Ltd. Registration number: Y2021980015625 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |