CN103360340A - 一种n-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
一种n-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法。以己内酰胺为原料，经过烷基化，还原，卤代成盐，精制得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，总收率大于64%，产品纯度98%以上。本发明的优点在于通过对己内酰胺的直接烷基化后，再进行硼氢化钠的还原反应，最后经过氯代得到最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，避免了使用剧毒品硫酸二甲酯和中间环节剧毒品环己亚胺的产生，使得反应所得产物和废液中不会残留剧毒品硫酸二甲酯和环己亚胺，便于使用和环保处理。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
司他斯汀是一种高效低毒的组胺H1受体拮抗剂，主要用于哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性皮炎及药物过敏等过敏性反应。
绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，POP）是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨 折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症，乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命，增加国家及家庭财力与人力负担。巴多昔芬可竞争性抑制1713一雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。
N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐是合成以上两种物质的重要中间体。其结构式和化学式如下：
目前，文献报道的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐合成方法中主要采用环己亚胺（六亚甲基亚胺）和2-氯乙醇作为起始原料，经烷基化、卤代后得到。但环己亚胺和2-氯乙醇均为剧毒品且易残留在最终产品中，按照有关药品研究的指导原则，由环己亚胺和2-氯乙醇制备得到的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐投料后，需要在随后的各步反应中均需严格检测环己亚胺和2-氯乙醇的残留，给相关研究和生产工作额外增加了巨大的工作量，另外环己亚胺和2-氯乙醇是属于公安部门严格管制的剧毒品，其采购、使用、储存及三废处理流程均异常繁琐，另外因为环己亚胺的挥发性和2-氯乙醇对皮肤的渗透性，需要在其使用过程中进行严格的安全防护措施，给生产带来了极大的不便。
发明内容
本发明的目的是提供N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法。本发明的合成方法中整个过程不涉及到环己亚胺和2-氯乙醇的使用，生产过程中所用原料和各步生成的中间体中不存在剧毒性物质，所排放的“三废”按照常规的措施进行处理即可，生产环境也比较安全，最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐中不含有残留的环己亚胺和2-氯乙醇，使用该中间体的生产环境安全性大幅提高，所得到的“三废”较含有剧毒品的“三废”而言，不需经过特殊处理，综合考虑，采用本发明所述的工艺生产N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，无论从其生产还是使用角度来看，其在采购成本，生产成本和“三废”处理成本等方面均有良好的社会效益。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）将己内酰胺加入到甲苯中，搅拌溶解后，加入氢氧化钾和碳酸钾，继续搅拌，升温到90℃，保温1.5-2h，滴加氯乙酸甲酯，2h内滴加完毕，滴加完毕保温搅拌1h后，升温到110℃，保温5-6h，降温，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯后，得到中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺；
（2）将步骤（1）中得到的中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺用四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠搅拌，降温至0-10℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液，控制反应体系温度不超过10℃，滴加完毕，保温搅拌1.5-2h后，升温到35℃，保温5-6h后，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，升温至100℃保温3h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH≥13，搅拌0.5h后，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠搅拌干燥3h后，抽滤备用；
（3）将步骤（2）中得到的干燥后的有机相冰水降温，加入催化剂，滴加氯化亚砜，控制温度不超过45℃，滴加完毕，冰水中搅拌1h后，升温至80℃，保温4h后，蒸除溶剂，得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品；
（4）将步骤（3）得到的粗品用低级醇加热溶解后，活性炭脱色，将脱色后的溶液加入到10倍重量的难溶性溶剂中，搅拌，0-5℃下析晶过夜，抽滤，干燥后即得N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐精品。
反应方程式如下：
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，步骤（1）中所述的己内酰胺与甲苯质量比为1:15。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，步骤（1）中所述己内酰胺与氯乙酸甲酯的摩尔比为1：1-3，己内酰胺与氢氧化钾和碳酸钾摩尔比为1：2：2。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，步骤（2）中所述的中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺与四氢呋喃质量比为1：10，中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺与硼氢化钠摩尔比为1：3，硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液的重量比为1：2。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，步骤（2）中所述的三氟化硼乙醚溶液的浓度为47%，三氟化硼乙醚溶液的滴加温度为-5-10℃。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，步骤（3）中所述的催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，催化剂用量为步骤（1）中所投己内酰胺质量的10%，氯化亚砜与步骤（1）中所投己内酰胺的摩尔比2:1。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，步骤（4）中所述的低级醇为甲醇、乙醇或正丁醇中的一种，所述的低级醇的用量为N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品重量的2倍。
上述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法中，步骤（4）中所述的难溶性溶剂为丙酮或乙酸乙酯中的一种。
本发明的优点在于通过对己内酰胺的直接烷基化后，再进行硼氢化钠的还原反应，最后经过氯代得到最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，避免了使用剧毒品硫酸二甲酯和中间环节剧毒品环己亚胺的产生，使得反应所得产物和废液中不会残留剧毒品硫酸二甲酯和环己亚胺，便于使用和环保处理。
本发明中的合成路线中，直接采用己内酰胺与氯乙酸甲酯进行反应，不涉及到剧毒品原料和溶剂的使用，在第二步的还原反应中因还原溶剂未采用硫酸二甲酯，还原氛围相对较弱，不足以将可能残留的己内酰胺还原为环己亚胺，从而避免了整个工艺中有剧毒品的参与和产生，生产过程环保安全且最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐中不含有残留的环己亚胺，对于以其作为原料来生产相应的药物而言，因从工艺角度即避免了剧毒品的使用和可能的剧毒品环己亚胺的生成残留，大大简化了后续工作中需要每一步都要检测剧毒品残留的分析检测工作，同时也提高了分析检测工作的安全性，从成本角度，因其避免使用和产生剧毒物质，其原料采购，生产控制和“三废”处理等方面均不需进行正常特殊监控，由此带来的社会效益是显著的。
附图说明
图1为实施例1制备的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的1H-NMR谱图。图2为实施例1制备的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的MS图。图3为实施例2制备的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围。
实施例1
将40g（0.3mol）己内酰胺加入到600g甲苯中，搅拌溶解后，加入16.8g（0.3mol）氢氧化钾和41.4g（0.3mol）碳酸钾，搅拌升温到90℃，保温2h，滴加33.0g（0.3mol）的氯乙酸甲酯，2h内滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1h，升温到110℃，保温5-6h，降温，抽滤，减压蒸馏至甲苯除尽，得到中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g，收率89.0%。
将中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g（0.27mol）用494g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠30.8g（0.4mol）搅拌，降温至0-10℃，缓慢滴加61.6g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过10℃，滴加完毕，保温搅拌1.5h后，升温到35℃，保温5h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH≥13，搅拌0.5h后，用300ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用50g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤。
将抽滤得到的滤液置于冰水浴中，加入4.0gN，N-二甲基甲酰胺，滴加入72.2g（0.6mol）氯化亚砜，控制温度不超过45℃，滴加完毕，继续搅拌1h后，升温至80℃，保温4h后，蒸馏除去溶剂，得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品42.8g。
将上述粗品42.8g用85.6g甲醇加热溶解，加入2.0g活性炭，搅拌30min脱色，抽滤，滤液滴加到856g乙酸乙酯中，搅拌降温至0-5℃，过夜析晶，抽滤干燥后的产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐38.3g，总收率64.5%，含量98.1%。
制备得到的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的核磁共振氢谱见附图1，质谱谱图见附图2。
实施例2
将40g（0.3mol）己内酰胺加入到600g甲苯中，搅拌溶解后，加入16.8g（0.3mol）氢氧化钾和41.4g（0.3mol）碳酸钾，搅拌升温到90℃，保温1.5h，滴加99.0g（0.9mol）的氯乙酸甲酯，2h内滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1h，升温到110℃，保温5-6h，降温，抽滤，减压蒸馏至甲苯除尽，得到中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g，收率89.0%。
将中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g（0.27mol）用494g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠30.8g（0.4mol）搅拌，降温至0-10℃，缓慢滴加61.6g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过10℃，滴加完毕，保温搅拌1.5h后，升温到35℃，保温6h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH≥13，搅拌0.5h后，用300ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用50g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤。
将抽滤得到的滤液置于冰水浴中，加入4.0gN，N-二甲基甲酰胺，滴加入72.2g（0.6mol）氯化亚砜，控制温度不超过45℃，滴加完毕，继续搅拌1h后，升温至80℃，保温4h后，蒸馏除去溶剂，得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品42.8g。
将上述粗品42.8g用85.6g甲醇加热溶解，加入2.0g活性炭，搅拌30min脱色，抽滤，滤液滴加到856g乙酸乙酯中，搅拌降温至0-5℃，过夜析晶，抽滤干燥后的产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐38.3g，总收率64.5%，含量98.1%。
制备得到的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的核磁共振氢谱见附图3。
实施例3
将40g（0.3mol）己内酰胺加入到600g甲苯中，搅拌溶解后，加入16.8g（0.3mol）氢氧化钾和41.4g（0.3mol）碳酸钾，搅拌升温到90℃，保温2h，滴加33.0g（0.3mol）的氯乙酸甲酯，2h内滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1h，升温到110℃，保温5.5h，降温，抽滤，减压蒸馏至甲苯除尽，得到中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g，收率89.0%。
将中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g（0.27mol）用494g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠30.8g（0.4mol）搅拌，降温至0-10℃，缓慢滴加61.6g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过10℃，滴加完毕，保温搅拌2h后，温到35℃，保温5h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH≥13，搅拌0.5h后，用300ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用50g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤。
将抽滤得到的滤液置于冰水浴中，加入4.0gN，N-二甲基甲酰胺，滴加入72.2g（0.6mol）氯化亚砜，控制温度不超过45℃，滴加完毕，继续搅拌1h后，升温至80℃，保温4h，蒸馏除去溶剂，得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品42.8g。
将上述粗品42.8g用85.6g甲醇加热溶解，加入2.0g活性炭，搅拌30min脱色，抽滤，滤液滴加到856g丙酮中，搅拌降温至0-5℃，过夜析晶，抽滤干燥后的产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐38.3g，总收率64.5%，含量98.1%。
实施例4
将40g（0.3mol）己内酰胺加入到600g甲苯中，搅拌溶解后，加入16.8g（0.3mol）氢氧化钾和41.4g（0.3mol）碳酸钾，搅拌升温到90℃，保温2h，滴加33.0g（0.3mol）的氯乙酸甲酯，2h内滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1h，升温到110℃，保温5.5h，降温，抽滤，减压蒸馏至甲苯除尽，得到中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g，收率89.0%。
将中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g（0.27mol）用494g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠30.8g（0.4mol）搅拌，降温至0-10℃，缓慢滴加61.6g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过10℃，滴加完毕，保温搅拌2h后，温到35℃，保温5h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH≥13，搅拌0.5h后，用300ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用50g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤。
将抽滤得到的滤液置于冰水浴中，加入4.0gN，N-二甲基甲酰胺，滴加入72.2g（0.6mol）氯化亚砜，控制温度不超过45℃，滴加完毕，继续搅拌1h后，升温至80℃，保温4h，蒸馏除去溶剂，得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品42.8g。
将上述粗品42.8g用85.6g乙醇加热溶解，加入2.0g活性炭，搅拌30min脱色，抽滤，滤液滴加到856g丙酮中，搅拌降温至0-5℃，过夜析晶，抽滤干燥后的产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐38.3g，总收率64.5%，含量98.1%。
实施例5
将40g（0.3mol）己内酰胺加入到600g甲苯中，搅拌溶解后，加入16.8g（0.3mol）氢氧化钾和41.4g（0.3mol）碳酸钾，搅拌升温到90℃，保温2h，滴加33.0g（0.3mol）的氯乙酸甲酯，2h内滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1h，升温到110℃，保温5.5h，降温，抽滤，减压蒸馏至甲苯除尽，得到中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g，收率89.0%。
将中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g（0.27mol）用494g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠30.8g（0.4mol）搅拌，降温至0-10℃，缓慢滴加61.6g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过10℃，滴加完毕，保温搅拌2h后，温到35℃，保温5h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH≥13，搅拌0.5h后，用300ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用50g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤。
将抽滤得到的滤液置于冰水浴中，加入4.0gN，N-二甲基甲酰胺，滴加入72.2g（0.6mol）氯化亚砜，控制温度不超过45℃，滴加完毕，继续搅拌1h后，升温至80℃，保温4h，蒸馏除去溶剂，得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品42.8g。
将上述粗品42.8g用85.6g正丁醇加热溶解，加入2.0g活性炭，搅拌30min脱色，抽滤，滤液滴加到856g丙酮中，搅拌降温至0-5℃，过夜析晶，抽滤干燥后的产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐38.3g，总收率64.5%，含量98.1%。
实施例6
将40g（0.3mol）己内酰胺加入到600g甲苯中，搅拌溶解后，加入16.8g（0.3mol）氢氧化钾和41.4g（0.3mol）碳酸钾，搅拌升温到90℃，保温2h，滴加33.0g（0.3mol）的氯乙酸甲酯，2h内滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌1h，升温到110℃，保温5.5h，降温，抽滤，减压蒸馏至甲苯除尽，得到中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g，收率89.0%。
将中间体N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺49.4g（0.27mol）用494g四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠30.8g（0.4mol）搅拌，降温至0-10℃，缓慢滴加61.6g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过10℃，滴加完毕，保温搅拌2h后，温到35℃，保温5h，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，调节完毕，升温至100℃保温3h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH≥13，搅拌0.5h后，用300ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用50g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽滤。
将抽滤得到的滤液置于冰水浴中，加入4.0gN，N-二甲基甲酰胺，滴加入72.2g（0.6mol）氯化亚砜，控制温度不超过45℃，滴加完毕，继续搅拌1h后，升温至80℃，保温4h，蒸馏除去溶剂，得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品42.8g。
将上述粗品42.8g用85.6g正丁醇加热溶解，加入2.0g活性炭，搅拌30min脱色，抽滤，滤液滴加到856g乙酸乙酯中，搅拌降温至0-5℃，过夜析晶，抽滤干燥后的产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐38.3g，总收率64.5%，含量98.1%。
Claims (8)
1.一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）将己内酰胺加入到甲苯中，搅拌溶解后，加入氢氧化钾和碳酸钾，继续搅拌，升温到90℃，保温1.5-2h，滴加氯乙酸甲酯，2h内滴加完毕，滴加完毕保温搅拌1h后，升温到110℃，保温5-6h，降温，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯后，得到中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺；
（2）将步骤（1）中得到的中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺用四氢呋喃溶解后，加入硼氢化钠搅拌，降温至0-10℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液，控制反应体系温度不超过10℃，滴加完毕，保温搅拌1.5-2h后，升温到35℃，保温5-6h后，冰水降温，滴加0.5mol/L的盐酸溶液至pH≤3.0，升温至100℃保温3h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH≥13，搅拌0.5h后，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠搅拌干燥3h后，抽滤备用；
（3）将步骤（2）中得到的干燥后的有机相冰水降温，加入催化剂，滴加氯化亚砜，控制温度不超过45℃，滴加完毕，冰水中搅拌1h后，升温至80℃，保温4h后，蒸除溶剂，得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品；
（4）将步骤（3）得到的粗品用低级醇加热溶解后，活性炭脱色，将脱色后的溶液加入到10倍重量的难溶性溶剂中，搅拌，0-5℃下析晶过夜，抽滤，干燥后即得N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐精品。
2.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的己内酰胺与甲苯质量比为1:15。
3.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述己内酰胺与氯乙酸甲酯的摩尔比为1：1-3，己内酰胺与氢氧化钾和碳酸钾摩尔比为1：2：2。
4.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺与四氢呋喃质量比为1：10，中间体产物N-（2-乙酰氧基甲基）己内酰胺与硼氢化钠摩尔比为1：3，硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液的重量比为1：2。
5.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的三氟化硼乙醚溶液的浓度为47%，三氟化硼乙醚溶液的滴加温度为-5-10℃。
6.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，催化剂用量为步骤（1）中所投己内酰胺质量的10%，氯化亚砜与步骤（1）中所投己内酰胺的摩尔比2:1。
7.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（4）中所述的低级醇为甲醇、乙醇或正丁醇中的一种，所述的低级醇的用量为N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐粗品重量的2倍。
8.根据权利要求1 所述的N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在于， 步骤（4）中所述的难溶性溶剂为丙酮或乙酸乙酯中的一种。
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| CN104693144A (zh) * | 2014-08-26 | 2015-06-10 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种n-(2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法 |
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