CN104910149A

CN104910149A - 一种Palbociclib制备方法

Info

Publication number: CN104910149A
Application number: CN201510210595.8A
Authority: CN
Inventors: 柴腾
Original assignee: Shanghai Baiqi Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Baiqi Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2015-04-28
Filing date: 2015-04-28
Publication date: 2015-09-16

Abstract

本发明为一种Palbociclib制备方法，包括将2，4-二氯嘧啶与环戊基胺取代反应生成固体A，将固体A与2，2二乙酰基乙酸脱水反应得固体B，将固体B环合反应得固体C，固体C与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯反应得固体D，固体D与羟基乙磺酸成盐反应得到Palbociclib。本发明制备步骤主要分为5步，比现有技术步骤少，而且不存在制约工艺放大的步骤；该方法原料便宜，避免了使用昂贵的钯试剂，制造成本较低；同时工艺避免了使用对环境污染影响更大的溴素，符合绿色可持续发展要求。

Description

一种Palbociclib制备方法

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，特别涉及一种成本较低、试剂较环保的Palbociclib制备方法。

背景技术

Palbociclib(音译有“帕博西尼”“帕布昔利布”等)是一类由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂。其中一种化合物的分子结构式如下：

Palbociclib最早进入人们视野的是在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上(SABCS)，一经发布就引起行业广泛关注。2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该新药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择而具有广阔的发展前景。

PCT申请WO2008032157公开了一种该化合物分子的合成路线，如下：

该工艺路线主要分7步，第3步提纯有赖于柱层析，影响工艺放大；原料本身成本较高，制备每公斤产品耗用原料成本约1100元，在两次heck偶联反应中使用了贵金属钯的试剂，每公斤需要增加5000元成本，工艺中还多次用到了对环境不友好的强腐蚀性的试剂溴素。

因此，需要开发一种成本较低、试剂较环保的制备方法来避免以上问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种成本较低、试剂较环保的Palbociclib制备方法。

本发明通过如下技术方案实现上述目的：一种Palbociclib制备方法，包括如下步骤：

(1)取代步骤：将2，4-二氯嘧啶溶于有机溶剂，搅拌下滴加环戊基胺反应，重结晶得到固体A；

(2)脱水步骤：将所得固体A、2，2-二乙酰基乙酸溶于有机溶剂，搅拌条件下滴加二环己基碳二亚胺反应，重结晶得到固体B；

(3)环合步骤：将所得固体B溶于有机溶剂，在三氟化硼乙醚催化下反应，精制得到固体C；

(4)引入侧链步骤：将所得固体C溶于甲苯作为第一相，4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶于甲苯作为第二相，在第二相搅拌过程中滴加第一相，反应完后用碳酸氢钠溶液沉淀，过滤，过滤物精制得到固体D；

(5)成盐步骤：将所得固体D与羟基乙磺酸溶于有机溶剂反应，浓缩，精制得到Palbociclib。

具体的，所述取代步骤有机溶剂为乙醇，反应条件为室温搅拌反应4-6 小时，再加水搅拌50-70分钟，过滤得固体。

具体的，所述脱水步骤有机溶剂为二氯乙烷，反应条件为室温搅拌10分钟后加入二环己基碳二亚胺，再恒温45-55℃搅拌3.5-4.5小时，冷却至10℃继续搅拌2-5分钟。

具体的，所述环合步骤有机溶剂为甲苯，反应条件为110-130℃恒温回流10-15小时，冷却至常温并蒸干溶剂得固体。

具体的，所述固体C的精制方法为加入有机溶剂和水分液，所得有机相用饱和碳酸氢钠洗，蒸干溶剂，残渣用乙酸乙酯和石油醚的1∶2混合液重结晶。

具体的，所述引入侧链步骤的反应条件为第二相常温搅拌20-40分钟后滴加第一相，然后继续搅拌2-4小时。

进一步的，所述固体D的精制方法为过滤物用甲苯、丙酮和水依次洗涤，然后烘干。

具体的，所述成盐步骤的反应条件为58-65℃条件下搅拌反应3.5-4.5小时。

进一步的，所述Palbociclib的精制方法为将浓缩所得物质加乙醚沉淀，过滤并乙醚洗，所得固体烘干。

与现有技术相比，本发明一种Palbociclib制备方法的有益效果在于：本发明制备的Palbociclib主要分为5步，比现有技术步骤少，而且不存在制约工艺放大的步骤；该方法原料便宜，避免了使用昂贵的钯试剂，制造成本较低；同时工艺避免了使用对环境污染影响更大的溴素，符合绿色可持续发展要求。

具体实施方式

一种Palbociclib制备方法，包括如下步骤：

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：

(1)往5L的三口瓶中加入乙醇2L，然后加入2，4-二氯嘧啶(100g，0.67mol)，搅拌下加入环戊基胺(257g，3mol)，室温搅拌3.5小时。加入水4L，继续搅拌50分钟，过滤，收集固体，用乙酸乙酯和石油醚的1∶3混合液重结晶，得到固体A(123g，89％)。该步骤主要反应方程为：

(2)往5L的三口瓶中加入二氯乙烷3L，分别加入固体A(120g，0.6mol)、2，2-二乙酰基乙酸(86g，0.6mol)，搅拌10分钟后加入二环己基碳二亚胺(127g，0.57mol)，恒温45℃搅拌4.5小时，冷至10℃继续搅拌2分钟，过滤。滤液浓缩，加入3L水，搅拌1小时。过滤，收集固体，用乙酸乙酯和石油醚的1∶2混合液重结晶得到固体B(163g，86％)。该步骤主要反应方程为：

(3)往3L三口瓶中加入甲苯2L，然后分别加入固体B(159g，0.49mol)、三氟化硼乙醚(10ml)，搅拌加热至110℃保持回流15小时；反应液冷却至室温，蒸去溶剂，加入3L二氯甲烷和300ml水，搅拌，分液，所得有机相用饱和碳酸氢钠(100ml×2)洗；蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯和石油醚的1∶2混合液重结晶，得到固体C(127g，83％)。该步骤主要反应方程为：

(4)先往3L三口瓶中加入甲苯1.2L和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(207g，0.75mol)，搅拌下缓慢加入六甲基二硅基胺基锂(750ml，0.75mol)，搅拌20分钟后，缓慢滴加溶于0.5L甲苯的固体C(124g，0.4mol)，继续搅拌2小时；将反应液倒入1mol/L的碳酸氢钠(2L)中，搅拌30分钟，过滤；滤饼分别用甲苯(300ml)，丙酮(300ml)，水(300ml)洗；收集固体，60℃温度下烘干得到固体D(182g，87％)。该步骤主要反应方程为：

(5)先往2L三口瓶中加入甲醇(1.3L)和固体D(180g，0.33mol)，搅拌下加入羟基乙磺酸(166g，1.32mol)。混合物搅拌下58℃反应4.5小时，旋转蒸发至600ml左右，搅拌下加入乙醚2L，继续搅拌30分钟，过滤，滤液乙醚洗，收集固体50℃烘干5小时，得到Palbociclib(155g，86％)。该步骤主要反应方程为：

实施例2：

(1)往5L的三口瓶中加入乙醇2L，然后加入2，4-二氯嘧啶(100g，0.67mol)，搅拌下加入环戊基胺(257g，3mol)，室温搅拌5小时。加入水4L，继续搅拌1小时，过滤，收集固体，用乙酸乙酯和石油醚的1∶4混合液重结晶，得到固体A(119g，90％)。

(2)往5L的三口瓶中加入二氯乙烷3L，分别加入固体 A(110g，0.55mol)、2，2-二乙酰基乙酸(79g，0.55mol)，搅拌10分钟后加入二环己基碳二亚胺(117g，0.57mol)，恒温50℃搅拌4小时，冷至10℃继续搅拌3分钟，过滤。滤液浓缩，加入3L水，搅拌1小时。过滤，收集固体，用乙酸乙酯和石油醚的1∶1混合液重结晶得到固体B(155g，87％)。

(3)往3L三口瓶中加入甲苯2L，然后分别加入固体B(150g，0.46mol)、三氟化硼乙醚(10ml)，搅拌加热至120℃保持回流12小时；反应液冷却至室温，蒸去溶剂，加入3L二氯甲烷和300ml水，搅拌，分液，所得有机相用饱和碳酸氢钠(100ml×2)洗；蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯和石油醚的1∶2混合液重结晶，得到固体C(120g，85％)。

(4)先往3L三口瓶中加入甲苯1.2L和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(210g，0.76mol)，搅拌下缓慢加入六甲基二硅基胺基锂(760ml，0.76mol)，搅拌30分钟后，缓慢滴加溶于0.5L甲苯的固体C(110g，0.36mol)，继续搅拌3小时；将反应液倒入1mol/L的碳酸氢钠(2L)中，搅拌30分钟，过滤；滤饼分别用甲苯(300ml)，丙酮(300ml)，水(300ml)洗；收集固体，60℃温度下烘干得到固体D(177g，90％)。

(5)先往2L三口瓶中加入甲醇(1.3L)和固体D(170g，0.31mol)，搅拌下加入羟基乙磺酸(156g，1.24mol)。混合物搅拌下60℃反应4小时，旋转蒸发至600ml左右，搅拌下加入乙醚2L，继续搅拌30分钟，过滤，滤液乙醚洗，收集固体50℃烘干5小时，得到Palbociclib(149g，84％)。

实施例3：

(1)往5L的三口瓶中加入乙醇2L，然后加入2，4-二氯嘧啶(100g，0.67mol)，搅拌下加入环戊基胺(257g，3mol)，室温搅拌6小时。加入水4L，继续搅拌70分钟，过滤，收集固体，用乙酸乙酯和石油醚的1∶5混合液重结晶，得到固体A(115g，92％)。

(2)往5L的三口瓶中加入二氯乙烷3L，分别加入固体A(112g，0.56mol)、2，2-二乙酰基乙酸(80g，0.56mol)，搅拌10分钟后加入二环己基碳二亚胺(123g，0.6mol)，恒温55℃搅拌3.5小时，冷至10℃继续搅拌5分钟，过滤。滤液浓缩，加入3L水，搅拌1小时。过滤，收集固体，用乙酸乙酯和石油醚的1∶1混合液重结晶得到固体B(153g，88％)。

(3)往3L三口瓶中加入甲苯2L，然后分别加入固体B(150g，0.46mol)、三氟化硼乙醚(10ml)，搅拌加热至130℃保持回流10小时；反应液冷却至室温，蒸去溶剂，加入3L二氯甲烷和300ml水，搅拌，分液，所得有机相用饱和碳酸氢钠(100ml×2)洗；蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯和石油醚的1∶3混合液重结晶，得到固体C(114g，88％)。

(4)先往3L三口瓶中加入甲苯1.2L和4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(202g，0.73mol)，搅拌下缓慢加入六甲基二硅基胺基锂(730ml，0.73mol)，搅拌40分钟后，缓慢滴加溶于0.5L甲苯的固体C(104g，0.34mol)，继续搅拌4小时；将反应液倒入1mol/L的碳酸氢钠(2L)中，搅拌30分钟，过滤；滤饼分别用甲苯(300ml)，丙酮(300ml)，水(300ml)洗；收集固体，60℃温度下烘干得到固体D(172g，87％)。

(5)先往2L三口瓶中加入甲醇(1.3L)和固体D(166g，0.3mol)，搅拌下加入羟基乙磺酸(150g，1.2mol)。混合物搅拌下65℃反应3.5小时，旋转蒸发至600ml左右，搅拌下加入乙醚2L，继续搅拌30分钟，过滤，滤液乙醚洗，收集固体50℃烘干5小时，得到Palbociclib(149g，84％)。

综上，本发明制备步骤主要分为5步，比现有技术步骤少，而且不存在制约工艺放大的步骤；该方法原料便宜，避免了使用昂贵的钯试剂，制造成本较低；同时工艺避免了使用对环境污染影响更大的溴素，符合绿色可持续发展要求。

以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种Palbociclib制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)取代步骤：将2，4二氯嘧啶溶于有机溶剂，搅拌下滴加环戊基胺反应，重结晶得到固体A；

2.根据权利要求1所述的Palbociclib制备方法，其特征在于：所述取代步骤有机溶剂为乙醇，反应条件为室温搅拌反应4-6小时，再加水搅拌50-70分钟，过滤得固体。

3.根据权利要求1所述的Palbociclib制备方法，其特征在于：所述脱水步骤有机溶剂为二氯乙烷，反应条件为室温搅拌10分钟后加入二环己基碳二亚胺，再恒温45-55℃搅拌3.5-4.5小时，冷却至10℃继续搅拌2-5分钟。

4.根据权利要求1所述的Palbociclib制备方法，其特征在于：所述环合步骤有机溶剂为甲苯，反应条件为110-130℃恒温回流10-15小时，冷却至常温并蒸干溶剂得固体。

5.根据权利要求1所述的Palbociclib制备方法，其特征在于：所述固体C的精制方法为加入有机溶剂和水分液，所得有机相用饱和碳酸氢钠洗，蒸干溶剂，残渣用乙酸乙酯和石油醚的1∶2混合液重结晶。

6.根据权利要求1所述的Palbociclib制备方法，其特征在于：所述引入侧链步骤的反应条件为第二相常温搅拌20-40分钟后滴加第一相，然后继续搅拌2-4小时。

7.根据权利要求1或6所述的Palbociclib制备方法，其特征在于：所述固体D的精制方法为过滤物用甲苯、丙酮和水依次洗涤，然后烘干。

8.根据权利要求1所述的Palbociclib制备方法，其特征在于：所述成盐步骤的反应条件为58-65℃条件下搅拌反应3.5－4.5小时。

9.根据权利要求1或8所述的Palbociclib制备方法，其特征在于：所述Palbociclib的精制方法为将浓缩所得物质加乙醚沉淀，过滤并乙醚洗，所得固体烘干。