CN110840880A - 葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用以及一种治疗癌症的药物 - Google Patents

葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用以及一种治疗癌症的药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，提供了一种葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用以及一种治疗癌症的药物。本发明研究发现葛根素衍生物对A549、Bel‑7404、HCT‑116等多种肿瘤细胞都有明显的抑制活性，将其应用于制备抗癌药物中，具有广阔的应用前景，有望成为临床有效的新型抗癌药物。

Description

葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用以及一种治疗癌症的 药物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用以及一种治疗癌症的药物。
背景技术
葛根素是由豆科植物野葛甘葛藤根中提取的一种黄酮苷，是从中药葛根中分离的具有扩冠作用的异黄酮类衍生物，具有退热、镇静和使冠状动脉血流量增加的作用，对垂体后叶素引起的急性心肌出血有保护作用，临床上用于冠心病、心绞痛、高血压。
葛根素化学名:4',7-二羟基-8-β-D-葡萄糖基异黄酮，结构式如下所示
Figure BDA0002298552210000011
近年来，为了改善葛根素的药理活性，研究人员利用葛根素7,4'-位酚羟基的化学活泼性，对其化学结构进行修饰，开发了一系列的葛根素衍生物。专利CN103044409A中合成了一些系列葛根素衍生物，改善了葛根素的水溶性和脂溶性，史永恒(史永恒等.基于葛根素结构的SGLT2抑制剂的设计、合成与体外生物活性研究[J].有机化学,2018,38:1963-1971.)等人合成了一系列的葛根素衍生物，并研究了葛根素衍生物在降血糖方面的应用。但是，至今为止，本领域中尚没有关于将葛根素衍生物应用于抗癌领域的相关报道。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用以及一种治疗癌症的药物。葛根素衍生物具有明显的抗肿瘤细胞活性，能够应用于制备抗癌药物。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用；所述葛根素衍生物的结构式如式I所示：
Figure BDA0002298552210000021
式I中：R1为烷氧基、取代芳基、取代苄基或不少于5个碳的取代或者不取代的烷基；
R2为氢、烷氧基或取代或者不取代烷基。
优选的，当R1为烷氧基时，所述烷氧基的碳原子数不超过2；当R2为烷氧基或取代或者不取代烷基时，所述烷氧基或取代或者不取代烷基中碳原子数不超过2。
优选的，所述R1为辛基、对氯苄基、对甲氧基苄基、戊基、己基、对甲基苄基或甲氧基甲基；所述R2为甲基或乙基。
优选的，所述抗癌药物包括抗肝癌药物、抗肺癌药物或抗结肠癌药物。
本发明提供了一种治疗癌症的药物，所述药物中包括葛根素衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物；所述葛根素衍生物的结构式和上述方案中一致。
优选的，所述药物中葛根素衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物的重量百分含量为5～100％。
优选的，所述药物中还包括药学上可接受的载体。
优选的，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸口服液或注射剂。
本发明提供了一种葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用；所述葛根素衍生物的结构式如式I所示。本发明研究发现葛根素衍生物对A549、Bel-7404、HCT-116等多种肿瘤细胞都有明显抑制活性，将其应用于制备抗癌药物中，具有广阔的应用前景。
本发明提供了一种治疗癌症的药物，其中包括葛根素衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物，本发明提供的药物对癌细胞有明显的抑制作用，是一种新型的抗癌药物。
具体实施方式
本发明提供了一种葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用；所述葛根素衍生物的结构式如式I所示：
Figure BDA0002298552210000031
式I中：R1为烷氧基、取代芳基、取代苄基或不少于5个碳的取代或者不取代的烷基；
R2为氢、烷氧基或取代或者不取代烷基。
在本发明中，当R1为烷氧基时，所述烷氧基的碳原子数不超过2；当R2为烷氧基或取代或者不取代烷基时，所述烷氧基或取代或者不取代烷基中碳原子数不超过2。
在本发明中，所述R1优选为辛基、对氯苄基、对甲氧基苄基、戊基、己基、对甲基苄基或甲氧基甲基；所述R2优选为氢、甲基或乙基。
本发明对葛根素衍生物的制备方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法进行制备即可；在本发明的具体实施例中，所述葛根素衍生物优选通过以下步骤制备：
(1)将葛根素衍生物、碳酸钾、化合物A和DMF混合进行反应，得到R1取代的葛根素衍生物；所述化合物A为卤代烃、取代溴苄或卤代醚；所述卤代烃包括卤代烷烃或卤代芳烃；
(2)将所述R1取代的葛根素衍生物、碳酸钾、化合物B和DMF混合进行反应，得到R1和R2取代的葛根素衍生物；所述化合物B为碘甲烷、取代碘甲烷、硫酸二乙酯、碘乙烷、取代碘乙烷或卤代醚。
在本发明中，当R2为氢时，R1取代的衍生物即为最终产物(即式I中R1为氢时的葛根素衍生物)，当R2不为氢时，R1和R2取代的葛根素衍生物为最终产物(即式I中R1不为氢时的葛根素衍生物)。
在本发明中，所述卤代烃、取代溴苄或卤代醚的种类优选根据式I中R1基团的种类进行选择；当化合物A为碘代烃时，所述葛根素、碳酸钾和化合物A的摩尔比为0.48:0.58:1，当化合物A为其他卤代烃、取代溴苄或卤代醚时，所述葛根素、碳酸钾和化合物A的摩尔比为0.48:0.58:0.5。在本发明中，所述步骤(1)的反应温度优选为室温，时间优选为8h；所述反应优选在氯化钙干燥管中进行；本发明优选先将葛根素、碳酸钾和DMF混合，然后在冰浴下滴加化合物A，滴加完毕后，再在室温下进行反应。
步骤(1)反应完成后，本发明优选将产物料液缓慢倾倒于水中，然后用二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤后进行无水硫酸钠干燥，然后旋蒸去除溶剂，剩余物进行硅胶柱层析纯化，得到R1取代的葛根素衍生物。
在本发明中，当步骤(2)中化合物B为碘甲烷、取代碘甲烷、碘乙烷或取代碘乙烷时，所述R1取代的葛根素衍生物、碳酸钾和化合物B的摩尔比优选为0.2:0.24:0.24，当化合物B为硫酸二乙酯或卤代醚时，所述R1取代的葛根素衍生物、碳酸钾和化合物B的摩尔比优选为0.2:0.24:0.12；在本发明中，所述步骤(2)的反应温度优选为室温，时间优选为5h；所述反应优选在氯化钙干燥管中进行；本发明优选先将R1取代的葛根素衍生物、碳酸钾和DMF混合，然后在冰浴下滴加化合物B，滴加完毕后，再在室温下进行反应。
步骤(2)反应完成后，本发明优选对产物料液进行后处理，得到纯净的R1和R2取代的葛根素衍生物为最终产物，后处理的方法和步骤(1)中一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述抗癌药物优选包括抗肝癌药物、抗肺癌药物或抗结肠癌药物。
本发明还提供了一种治疗癌症的药物，所述药物中包括葛根素衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物；所述葛根素衍生物的结构和上述方案一致；在本发明中，所述药物中葛根素衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物的重量百分含量为优选5～100％，更优选为10～80％，进一步优选为20～60％；在本发明中，所述药物中优选还包括药学上可接受的载体；本发明对所述载体的种类没有特殊要求，根据具体的药物剂型进行选择、使用本领域技术人员熟知的载体即可；在本发明中，所述药物的剂型优选为片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸口服液或注射剂。本发明研究发现式I所示结构的葛根素衍生物具有明显的抗癌活性，使用其制备的药物属于一种新型的抗癌药物。
本发明对所述药物的制备方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法制备成各种剂型的药物即可。
下面结合实施例对本发明提供的方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
对比例1
0.2g的葛根素(0.48mmol)和0.08g K2CO3(0.58mmol)加入到5.0mL DMF中，冰浴下搅拌，缓慢加入溴代正丁烷0.50mmol，滴加完毕后反应混合物在CaCl2干燥管保护下室温反应8h.
反应混合物慢慢倾倒到20mL水中,水相再用CH2Cl2萃取(30mL×3).合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,在旋转蒸发仪上蒸去溶剂,经硅胶柱层析纯化得到葛根素衍生物，记为化合物1a，具体结构见表1。
实施例1～7
其他条件和对比例1一致，仅将溴代正丁烷分别替换为溴代辛烷、对氯溴苄、对甲氧基溴苄、溴代戊烷、溴代己烷、对甲基溴苄、氯代甲醚，所得产物分别记为化合物1b～1h，具体结构见表1。
实施例8
将化合物1a(0.2mmol)和K2CO3(0.24mmol)加入到5mL DMF中,冰浴下搅拌,缓慢加入碘甲烷(0.24mmol),滴加完毕后反应混合物在CaCl2干燥管保护下室温反应5h。
反应混合物慢慢倾倒到20mL水中,水相再用CH2Cl2萃取(20mL×3).合并有机相，用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，经硅胶柱层析纯化得到R1和R2取代的葛根素衍生物，记为化合物2a，具体结构见表1。
实施例9～14
其他条件和实施例8一致，仅将反应物分别替换为化合物1b和硫酸二乙酯、化合物1c和硫酸二乙酯、化合物1e和碘甲烷、化合物1f和硫酸二乙酯、化合物1g和硫酸二乙酯、化合物1h和碘甲烷；其中硫酸二乙酯的用量为0.12mmol；
所得产物分别记为化合物2b、2c、2e、2f、2g、2h，具体结构见表1。
实施例15
对葛根素、化合物1a～1h以及化合物2a～2h进行生物活性测试，以5-氟尿嘧啶作为阳性对照：
(1)细胞铺板：取对数生长期的肿瘤细胞(A549、Bel-7404、HCT-116)，胰酶消化，收集细胞，以1000rpm/min离心，弃上清，新鲜培养液重悬细胞。对细胞计数，调整细胞密度，吸取100uL细胞悬液加入96孔板中，使细胞密度为每孔1×104个细胞，每组设置6个复孔，并设置空白组及对照组，置培养箱中常规培养24h；
(2)给药：次日，空白组及对照组更换新鲜培养液，给药组更换含药物(3、10、30、100、300μM)的培养液，分别置培养箱中常规培养24h；
(3)检测：24h后，每孔加入15μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于培养箱中继续孵育3h。然后小心吸尽各孔培养液，每组各孔加入100μL的DMSO，使结晶物充分溶解。用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定每孔的吸光度值A，计算每组吸光度的平均值，按照下列公式计算抑制率。通过SPSS软件统计分析，计算药物对肿瘤细胞(A549、Bel-7404、HCT-116)的IC50值。
抑制率％＝100％×[1-(A干预组-A空白组)/(A对照组-A空白组)]。
所得结果见表1～表3。
表1葛根素衍生物抗肝癌Bel-7404肿瘤细胞活性
Figure BDA0002298552210000061
Figure BDA0002298552210000071
Figure BDA0002298552210000081
表2葛根素衍生物抗结肠癌(HCT116)肿瘤细胞活性
Figure BDA0002298552210000082
Figure BDA0002298552210000091
表3葛根素衍生物抗肺癌(A549)肿瘤细胞活性
Figure BDA0002298552210000092
根据表1～3中的结果可以看出，式I所示结构的葛根素衍生物具有明显的抗A549肿瘤细胞、Bel-7404肿瘤细胞和HCT-116肿瘤细胞的活性，其中化合物1b抗A549肿瘤细胞的IC50值为89μmol/L、抗Bel-7404肿瘤细胞的IC50值为73μmol/L、抗HCT-116肿瘤细胞的IC50值为89μmol/L，均优于阳性对照，并且其他葛根素衍生物也表现出较优异的抗肿瘤活性，说明葛根素衍生物能够应用于制备抗癌药物；而对比例1得到的化合物1a结构中R1为正丁基，不符合本发明式I的要求，其抗肿瘤细胞的活性和葛根素相比，并没有提高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用；所述葛根素衍生物的结构式如式I所示：
Figure FDA0002298552200000011
式I中：R1为烷氧基、取代芳基、取代苄基或不少于5个碳的取代或者不取代的烷基；
R2为氢、烷氧基或取代或者不取代烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，当R1为烷氧基时，所述烷氧基的碳原子数不超过2；当R2为烷氧基或取代或者不取代烷基时，所述烷氧基或取代或者不取代烷基中碳原子数不超过2。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述R1为辛基、对氯苄基、对甲氧基苄基、戊基、己基、对甲基苄基或甲氧基甲基；所述R2为甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗癌药物包括抗肝癌药物、抗肺癌药物或抗结肠癌药物。
5.一种治疗癌症的药物，其特征在于，所述药物中包括葛根素衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物；所述葛根素衍生物的结构和权利要求1中一致。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物中葛根素衍生物或其药物学上可接受的溶剂化物的重量百分含量为5～100％。
7.根据权利要求5或6所述的药物，其特征在于，所述药物中还包括药学上可接受的载体。
8.根据权利要求5或6所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸口服液或注射剂。
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