CN110693864B - 一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用 - Google Patents
一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110693864B CN110693864B CN201911059429.7A CN201911059429A CN110693864B CN 110693864 B CN110693864 B CN 110693864B CN 201911059429 A CN201911059429 A CN 201911059429A CN 110693864 B CN110693864 B CN 110693864B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- compound
- cervical cancer
- human cervical
- tricarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
Abstract
本发明涉及一类具有抗癌活性的三羰基化合物。其结构通式如下所示:所述化合物及其衍生物对人宫颈癌细胞株(HeLa)有抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体说是一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用。
背景技术
癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万,死于癌症的患者为600万,几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。
临床上治疗肿瘤,一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷,但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显而严重的毒副作用,例如致突变和遗传毒性。因此,寻找有效且具有较小不良反应的抗癌药物已成为新药研究的热点。
1,3-二羰基化合物是有机化学中一类重要的化合物,广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中。一些具有1,3-二羰基结构的天然药物还具有抗氧化、抗癌、抗菌、抗病毒和抗真菌等活性。设计合成一类具有抗肿瘤活性的三羰基化合物,有可能发现抗肿瘤活性更好的化合物,具有重要的新药开发应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的三羰基化合物,有望开发出高效的抗肿瘤新药。
为实现上述目的,本发明提供的技术方案如下:
一类具有抗肿瘤活性的三羰基化合物,其结构如式I所示:
其中,R1选自甲基、乙基、正丙基或正丁基,R2和R3选自氢、甲基、乙基或正丙基。
本发明中进一步优选的化合物I为:
最优地,本发明中有抗肿瘤活性的呋喃化合物I为:
如上所述的一类具有抗肿瘤活性的三羰基化合物由以下方法得到:
1,3-环己二酮与2-卤代酮在溶剂(如DMSO、CHCl2、乙腈或丙酮)中,在碱(如三乙胺或碳酸钠)存在下,在一定的温度(室温-120℃)反应制得。反应通式为:
上述的三羰基化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征是,所述的肿瘤为人宫颈癌。
本发明提供的所述三羰基化合物的体外活性测试表明,该类化合物对人宫颈癌细胞株(HeLa)具有较强至优良的增值抑制活性,因此是一种潜在的抗肿瘤药物,具有制备抗肿瘤药物制剂的用途。
具体实施方式
通过以下实施例详细说明本发明,但是本发明并未仅限于实施例中。
实施例1:三羰基化合物Ia的制备
于50mL烧瓶中,依次加入1,3-环己二酮(1.0mmol),2-氯丙酮(1.0mmol)、DMSO(10mL)和三乙胺(1.2mmol)。在室温搅拌,中途用TLC监控直到反应完成。然后加10mL水淬灭反应,二氯甲烷(3×10mL)萃取。混合分离出的二氯甲烷层,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,再减压旋蒸。所得浓缩液用硅胶柱层析分离纯化,最后得到三羰基化合物Ia,产率67%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.20(s,1H),4.44(s,2H),2.51(t,J=6.3Hz,2H),2.39-2.28(m,2H),2.22(s,3H),2.06-1.92(m,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.8,199.4,176.4,103.5,72.1,36.6,28.6,26.4,21.0;IR(KBr,cm-1):2949,1646,1385,961,824,628,449;MS(ESI)calcdfor C9H13O3(M+H)+:169.1,Found:169.5.
实施例2:呋喃化合物Ib的制备合成
用实施例1的制备方法,改为以二氯甲烷为溶剂在回流条件下制备得到三羰基中间体Ib。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.14(s,1H),4.54(q,J=6.9Hz,1H),2.48(dd,J=13.6,6.5Hz,2H),2.34(dd,J=7.1,6.2Hz,2H),2.16(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.46(d,J=6.9Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.2,199.4,176.1,103.7,78.7,36.6,29.0,25.0,21.0,16.9;IR(KBr,cm-1):2949,1724,1600,1457,1385,1220,828,616,515;HRMS(ESI)calcd for C10H15O3(M+H)+:183.1016,Found:183.1020.
实施例3:三羰基化合物Ic的制备
用实施例1的制备方法,改为40℃条件下制备得到三羰基化合物Ic,产率77%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.99(s,1H),2.40(t,J=6.3Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),2.15(d,J=4.7Hz,3H),2.06-1.88(m,2H),1.48(s,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.3,199.1,174.1,106.0,85.8,36.5,29.6,23.9,23.6,21.0;IR(KBr,cm-1):2945,1715,1653,1604,1374,1184,934,867,660,492;HRMS(ESI)calcd for C11H17O3(M+H)+:197.1172,Found:197.1174.
实施例4:三羰基化合物Id的制备
用实施例1的制备方法,改为以乙腈为溶剂在40℃条件下制备得到三羰基化合物Id,产率77%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.99(s,1H),2.40(t,J=6.3Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),2.15(d,J=4.7Hz,3H),2.06-1.88(m,2H),1.48(s,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.3,199.1,174.1,106.0,85.8,36.5,29.6,23.9,23.6,21.0;IR(KBr,cm-1):2945,1715,1653,1604,1374,1184,934,867,660,492;HRMS(ESI)calcd for C11H17O3(M+H)+:197.1172,Found:197.1174.
实施例5:三羰基化合物Ie的制备
用实施例1的制备方法,改为以丙酮为溶剂,以无水碳酸钠为碱,在回流条件下制备得到三羰基化合物Ie,产率72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(brs,1H),4.42(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),2.56-2.42(m,3H),2.39(t,J=7.3Hz,1H),2.32(dd,J=7.8,6.1Hz,2H),2.07-1.91(m,2H),1.86-1.61(m,2H),1.52(dd,J=8.5,6.7Hz,2H),1.48-1.34(m,2H),1.27(dd,J=15.1,7.4Hz,2H),0.90(dt,J=18.1,7.3Hz,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.2,199.3,176.6,103.7,82.5,37.3,36.6,33.5,28.9,24.9,22.2,21.0,18.5,13.8,13.6;IR(KBr,cm-1):2959,1719,1654,1606,1428,1183,959,828;HRMS(ESI)calcd for C15H25O3(M+H)+:253.1798,Found:253.1792.
实施例6:三羰基化合物Ia-Ie的抗肿瘤活性测试
细胞株和溶剂
人宫颈癌细胞HeLa(购自广东省微生物菌种保藏中心细胞库)
细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI1640培养基,
溶剂:二甲亚砜(简称DMSO)
CCK8试剂盒(#C0083)(上海七海复泰生物科技有限公司)
CCK-8染色法检测细胞抗肿瘤活性方案
本试验以DMSO溶剂为空白对照,以卡培他滨(Capecitabine)和伊立替康(Irinotecan)这两个市售抗癌药物为阳性对照。
实验具体步骤如下:选用指数生长期的待测肿瘤细胞进行实验,细胞增殖抑制试验采用Cell Counting Kit-8(简称为CCK-8)细胞活力测试试剂盒。首先将细胞消化、计数、制成浓度为3×104个细胞/mL的细胞悬液,96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔3×103个细胞);96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养;将待测化合物用DMSO溶解,然后用培养基预先配置成六种不同浓度的溶液(0,6.25,12.5,25,50和100μM),待细胞贴壁后换液(每孔100μL培养基),每个浓度均设3个平行孔;设立阳性对照组(阳性对照分别选用卡培他滨和伊立替康),每组3复孔;同时设置DMSO对照组及只加培养基的空白对照组。加药后将培养板置于37℃,5%CO2的温箱培养48小时,再向每个孔中加入10μL CCK8溶液并继续培养4小时。最后用微孔板分光光度计(ELx800,BioTek,VT,USA)在450nm波长下测定吸光值(简称OD值),并且每个测试都要求重复检测三次。
抑制率计算公式:抑制率(%)=(对照组吸光度值-给药组吸光度值)/(对照组吸光度值-空白组吸光度值)×100%。采用IC50计算软件(中国药科大学)求出半数抑制浓度(IC50)。表中数据的单位是μmol/L。
实验结果详见表1.
表1、三羰基化合物Ia-Ie对于人宫颈癌细胞HeLa的增殖抑制活性
由表1可知,本发明制备的三羰基化合物Ia-Ie显示出对人宫颈癌细胞HeLa具有一定的抑制活性,可将其用于制备抗宫颈癌的候选药物。
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911059429.7A CN110693864B (zh) | 2019-10-31 | 2019-10-31 | 一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911059429.7A CN110693864B (zh) | 2019-10-31 | 2019-10-31 | 一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110693864A CN110693864A (zh) | 2020-01-17 |
CN110693864B true CN110693864B (zh) | 2022-08-26 |
Family
ID=69203334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911059429.7A Active CN110693864B (zh) | 2019-10-31 | 2019-10-31 | 一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110693864B (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008024961A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Serenex, Inc. | Dihydropyridazine, tetrahydropyridine, chromanone, and dihydronaphthalenone derivatives as heat-shock protein 90 inhibitors |
CN102093187A (zh) * | 2010-12-03 | 2011-06-15 | 沈阳药科大学 | 聚酮类化合物及其应用 |
CN107286121A (zh) * | 2017-06-20 | 2017-10-24 | 重庆医科大学 | 四氯化钛作用下三羰基化合物缩合制备多取代呋喃化合物的方法 |
WO2019113449A1 (en) * | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Stc.Unm | In vivo imaging of tumor infiltration leukocytes |
CN110746392A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-02-04 | 重庆医科大学 | 一类呋喃化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN111936468A (zh) * | 2018-03-30 | 2020-11-13 | 协和麒麟株式会社 | 具有抗癌活性的化合物 |
-
2019
- 2019-10-31 CN CN201911059429.7A patent/CN110693864B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008024961A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Serenex, Inc. | Dihydropyridazine, tetrahydropyridine, chromanone, and dihydronaphthalenone derivatives as heat-shock protein 90 inhibitors |
CN102093187A (zh) * | 2010-12-03 | 2011-06-15 | 沈阳药科大学 | 聚酮类化合物及其应用 |
CN107286121A (zh) * | 2017-06-20 | 2017-10-24 | 重庆医科大学 | 四氯化钛作用下三羰基化合物缩合制备多取代呋喃化合物的方法 |
WO2019113449A1 (en) * | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Stc.Unm | In vivo imaging of tumor infiltration leukocytes |
CN111936468A (zh) * | 2018-03-30 | 2020-11-13 | 协和麒麟株式会社 | 具有抗癌活性的化合物 |
CN110746392A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-02-04 | 重庆医科大学 | 一类呋喃化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Synthesis and cytotoxic evaluation of new (4,5,6,7-tetrahydro-indol-1-yl)-3-R-propionic acids and propionic acid ethyl esters generated by molecular mimicry;Martinez, Roberto;等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20071231;第15卷(第11期);第3912-3918页 * |
Synthesis, In Vitro Antitumor Activity and Molecular Mechanism of Novel Furan Derivatives and their Precursors;Lu, Dan; 等;《Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry》;20200801;第20卷(第12期);第1475-1486页 * |
Thiopyrano[2,3-e]indol-2-ones: Angelicin heteroanalogues with potent photoantiproliferative activity;Barraja, Paola;等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20081005;第16卷(第22期);第 9668-9683页 * |
含吲哚三级醇的合成和抗肿瘤活性评价;庄方方,等;《新乡医学院学报》;20160405;第33卷(第04期);第267-271页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110693864A (zh) | 2020-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104119330B (zh) | 小檗碱衍生物的合成及其在制备抗肿瘤药物和协同阿霉素抗肿瘤药物组合物中的应用 | |
CN103965118B (zh) | 一类蒎烷基-2-氨基嘧啶类化合物及其合成方法和应用 | |
CN108727329A (zh) | N-羟乙基甲酰胺基取代二苯并呫吨及其应用 | |
CN110693864B (zh) | 一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用 | |
CN110746392B (zh) | 一类呋喃化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN107573318A (zh) | 一种具抗肿瘤活性的新型棉酚席夫碱类衍生物及其合成方法 | |
CN114702501B (zh) | 一种具有抗肿瘤功效的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂 | |
CN107739381B (zh) | 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN102531875B (zh) | 3-氧代-1,2-萘醌类似物、其制备方法及其应用 | |
CN110028477A (zh) | 一类布雷菲德菌素a的4-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 | |
CN105367575B (zh) | 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途 | |
CN110028482A (zh) | 布雷菲德菌素a的4-位拼合美法仑类氮芥衍生物及其制备方法和用途 | |
CN110156816B (zh) | 一种四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法及应用 | |
CN106946974B (zh) | 一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用 | |
CN104292211A (zh) | 地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途 | |
CN108658957B (zh) | 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用 | |
CN103012394B (zh) | 一种罗丹宁衍生物及其制备方法 | |
CN111875588A (zh) | 对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法 | |
CN111825608A (zh) | 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途 | |
CN110183471B (zh) | 一种哌嗪类衍生物及制备方法及应用 | |
CN116253736B (zh) | 一种吡唑β-内酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN115010642B (zh) | β-榄香烯酰亚胺类衍生物及其应用 | |
CN108484623A (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法与应用 | |
CN111393416B (zh) | 含1-甲基吡啶-3-(4-氯苯基)吡唑单元的吡唑化合物的制备方法和应用 | |
CN114394934B (zh) | 吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |