CN114790201B - 一种牡荆素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，提供了一种牡荆素衍生物及其制备方法和应用。本发明对牡荆素的结构进行化学修饰，在其7,4’或5,7,4’位进行取代，所得牡荆素衍生物的抗肿瘤活性高，在制备抗肿瘤药物方面具有广阔的前景。实施例结果表明，本发明提供的未见报道的牡荆素衍生物L1～L11对人肺癌细胞A549的抑制作用均明显强于牡荆素本身，L3、L4、L6、L7、L8、L9对人结肠癌细胞HCT116的抑制作用强于顺铂，L3、L6和L8对人肝癌细胞的抑制作用强于顺铂。本发明还提供了上述方案所述牡荆素衍生物的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，容易操作。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及一种牡荆素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
在肺癌的治疗中中医药的研究与运用越来越来广泛，中医药能够在改善症状、减轻副作用、提高免疫力与生存质量等方面起到重要的作用。有研究表明：牡荆素能够抑制A549的增殖与迁移，并且能够促进相关抑癌基因的表达；牡荆素能够抑制人肝癌细胞SMMC-7721细胞增殖，同时能够诱导细胞凋亡，也是因为其促进了抑癌基因的表达；还有研究表明牡荆素是促进肝癌细胞的一个诱导剂，其诱导机制是通过耗竭细胞中的GSH来促进肿瘤细胞凋亡。牡荆素对于结肠癌直肠癌也具有诱导其凋亡的作用，并且能够诱导结肠癌HCT-116和LoVo细胞的线粒体功能障碍。也有研究显示牡荆素能够调控人结肠癌细胞SW480的蛋白表达，且与浓度大小有关，也说明了牡荆素具有抑制SW480人结肠癌细胞的作用和诱导其凋亡的作用。
综上所述，中药单体在癌症治疗方面的研究变得越来越多，也有不少牡荆素对于各种不同的肿瘤细胞研究。但是，目前关于牡荆素的研究均仅限于直接将天然提取的牡荆素应用于癌症治疗，尚没有对牡荆素进行结构改性的相关报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种牡荆素衍生物及其制备方法和应用。本发明通过对牡荆素的结构进行化学修饰，提供了一系列牡荆素衍生物，并对所得牡荆素衍生物的抗肿瘤活性进行了研究，对牡荆素衍生物的临床应用具有指导意义。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种牡荆素衍生物，结构式如式I所示：
式I中：R为链烷基或环烷基；所述链烷基的碳原子数为1～9，所述环烷基的碳原子数为3～6；R1为甲基或H，且当R为甲基时，R1为甲基，当R为其余取代基时，R1为H。
优选的，所述链烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正辛基、正壬基、2-甲基丙基或2-甲基丁基。
优选的，所述环烷基包括环戊基或环己基。
本发明提供了上述方案所述牡荆素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将牡荆素、碳酸钾、X-R和有机溶剂混合进行取代反应，得到具有式I所示结构的牡荆素衍生物；所述X-R表示卤代烷烃，其中X表示卤素，R的种类和式I中相同。
优选的，当R为链烷基时，所述取代反应的温度为-10～80℃，时间为8～48h；当R为环烷基时，所述取代反应的温度为20～80℃，时间为8～48h。
优选的，所述取代反应完成后，还包括将所得产物料液进行后处理；所述后处理包括以下步骤：将所述产物料液用甲醇抽滤，去除碳酸钾，然后将所得滤液浓缩后进行硅胶柱层析纯化，得到具有式I所示结构的牡荆素衍生物。
优选的，所述硅胶柱层析纯化采用的洗脱剂为二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂，所述混合溶剂中二氯甲烷和异丙醇的体积比为5:1～20:1。
本发明还提供了上述方案所述牡荆素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述肿瘤为肺癌、结肠癌或肝癌。
本发明提供了一种牡荆素衍生物，结构如式I所示。本发明对牡荆素的结构进行化学修饰，在其7,4’或5,7,4’位进行取代，所得牡荆素衍生物的抗肿瘤活性高，在制备抗肿瘤药物方面具有广阔的前景。实施例结果表明，本发明提供的牡荆素衍生物L1～L11对人肺癌细胞A549的抑制作用均明显强于牡荆素本身L3、L4、L6、L7、L8、L9对人结肠癌细胞HCT116的抑制作用强于顺铂，L3、L6和L8对人肝癌细胞的抑制作用强于顺铂。
本发明还提供了上述方案所述牡荆素衍生物的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，容易操作。
具体实施方式
本发明提供了一种牡荆素衍生物，结构式如式I所示：
式I中：R为链烷基或环烷基；所述链烷基的碳原子数为1～9，所述环烷基的碳原子数为3～6；R1为甲基或H，且当R为甲基时，R1为甲基，当R为其余取代基时，R1为H。
在本发明中，当R为甲基时，在牡荆素的5,7,4’位均进行取代，当R为其他基团时，由于5号位发生共轭，因而只在7,4’位进行取代。
在本发明中，所述链烷基的碳原子数优选为2～8，更优选为3～6，所述链烷基优选包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正辛基、正壬基、2-甲基丙基或2-甲基丁基。
在本发明中，所述环烷基的碳原子数优选为5～6，所述环烷基优选包括环戊基或环己基。
在本发明中，当所述R和R1均为甲基时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-5,7,4’-O-三甲基黄酮碳苷，结构式如L1所示：
在本发明中，当所述R为乙基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二乙基黄酮碳苷，结构式如L2所示：
在本发明中，当所述R为正丙基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正丙基黄酮碳苷，结构式如L3所示：
在本发明中，当所述R为异丙基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二异丙基黄酮碳苷，结构式如L4所示：
在本发明中，当所述R为2-甲基丙基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二(2-甲基丙基)黄酮碳苷，结构式如L5所示：
在本发明中，当所述R为正丁基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正丁基黄酮碳苷，结构式如L6所示：
在本发明中，当所述R为2-甲基丁基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二(2-甲基丁基)黄酮碳苷，结构式如L7所示：
在本发明中，当所述R为环戊基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二环戊基黄酮碳苷，结构式如L8所示：
在本发明中，当所述R为正己基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正己基黄酮碳苷，结构式如L9所示：
在本发明中，当所述R为环己基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二环己基黄酮碳苷，结构式如L10所示：
在本发明中，当所述R为正辛基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正辛基黄酮碳苷，结构式如L11所示：
在本发明中，当所述R为正壬基，R1为H时，所述牡荆素衍生物的化学名称为8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正壬基黄酮碳苷，结构式如L12所示：
本发明还提供了上述方案所述牡荆素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将牡荆素、碳酸钾、X-R和有机溶剂混合进行取代反应，得到具有式I所示结构的牡荆素衍生物；所述X-R表示卤代烷烃，其中X表示卤素，R的种类和式I中相同。
在本发明中，所述取代反应的反应式如下：
在本发明中，所述X-R中的X优选为溴或碘；具体的，所述X-R优选为碘甲烷、碘丙烷、溴代环戊烷、溴己烷、溴代环己烷、溴代正辛烷、碘乙烷、碘代异丙烷、碘代叔丁烷、溴戊烷或溴代正壬烷，当所述X-R为碘甲烷时，在牡荆素的5,7,4’位进行取代，当X-R为其他溴代烷烃时，5号位发生共轭，因而只在7,4’位进行取代。
在本发明中，当X-R为碘甲烷时，所述牡荆素和X-R的摩尔比优选为1:3～5.5，更优选为1:4～5；当X-R为其他卤代烷烃时，所述牡荆素和X-R的摩尔比优选为1:2～4.5，更优选为1:3～4。
在本发明中，所述碳酸钾和牡荆素的质量比优选为(1.5～2):1。
本发明对所述有机溶剂的种类没有特殊要求，能够使反应顺利进行即可，在本发明的具体实施例中，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明中，当R为链烷基时，所述取代反应的温度优选为-10～80℃，更优选为-5～50℃，时间优选为8～48h，在本发明的具体实施例中，优选在冰浴条件下进行反应；当R为环烷基时，所述取代反应的温度优选为20～80℃，更优选为20～50℃，进一步优选为45℃，时间优选为8～48h；所述取代反应优选在通风橱中进行，优选采用TLC监测反应的进行。在本发明中，R为环烷基时空间位阻较大，取代反应较难发生，因而采用加热条件进行反应；当R为链烷基时，R的碳原子数越少，反应越容易发生，产物的收率越高。
在本发明中，所述取代反应完成后，优选还包括将所得产物料液进行后处理；所述后处理包括以下步骤：将所述产物料液用甲醇抽滤，去除碳酸钾，然后将所得滤液浓缩后进行硅胶柱层析纯化，得到具有式I所示结构的牡荆素衍生物。在本发明中，所述述硅胶柱层析纯化采用的洗脱剂优选为二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂，所述混合溶剂中二氯甲烷和异丙醇的体积比优选为5:1～20:1，更优选为10:1。
本发明还提供了上述方案所述牡荆素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，在本发明中，所述肿瘤为肺癌、结肠癌或肝癌，具体的，所述L1～L11对人肺癌细胞A549具有较强的抑制作用，优选用于制备抗肺癌药物，L2～L9对人结肠癌细胞HCT116的抑制作用较强，可用于制备抗结肠癌药物，L3、L6、L7、L8和L9对人肝癌细胞的抑制作用较强，可用于制备抗肝癌药物。
本发明对所述应用的具体方法没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法，制备成各种剂型的药物进行应用即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
8-C-β-D-葡萄糖基-5,7,4’-O-三甲基黄酮碳苷的合成
0.4g的牡荆素和0.64g的K2CO3加入到5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下缓慢加入碘甲烷0.65g，滴加完毕后在通风橱中搅拌8小时；TLC显示反应结束后，将混合反应物用甲醇抽滤，除去K2CO3，再将滤液经减压浓缩后除去DMF，加入200-300目的硅胶粉2g和甲醇20mL，使用旋转蒸发仪得到流动的硅胶粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(异丙醇)＝10:1]纯化得淡黄色粉末化合物L1，0.38g，产率为86.96％。
8-C-β-D-葡萄糖基-5,7,4’-O-三甲基黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:8.10(d,J＝9.0Hz,2H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),6.63(s,1H),6.61(s,1H),5.0(d,J＝5.4Hz,1H),4.98(d,J＝4.2Hz,1H),4.78(d,J＝10.2Hz,1H),4.73(d,J＝5.4Hz,1H),4.64(t,J＝5.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.87-3.90(m,1H),3.85(s,3H),3.76-3.79(m,1H),3.58-3.60(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.26-3.31(m,2H).
实施例2
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二乙基黄酮碳苷的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入牡荆素0.30g、K2CO30.57g和DMF5mL，冰浴下将碘乙烷0.43g缓慢加入圆底烧瓶中，后缓慢恢复至室温搅拌8h。TLC显示反应结束，抽滤除去K2CO3固体；滤液经减压浓缩除去DMF；加入甲醇20mL和200-300目硅胶2g，制成干粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(丙醇)＝10:1]，分离纯化得到淡黄色粉末化合物L2，0.16g，产率为47.52％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二乙基黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.27(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.51(s,1H),5.01(d,J＝4.2Hz,1H),4.93(d,J＝5.4Hz,1H),4.77(d,J＝9.6Hz,1H),4.71(d,J＝5.4Hz,1H),4.63(t,J＝5.4Hz,1H),4.04-4.07(m,4H),3.83-3.84(m,1H),3.75-3.76(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.42-3.43(m,1H),3.25-3.27(m,2H),1.32-1.35(m,6H).
实施例3
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正丙基黄酮碳苷的合成
0.2g的牡荆素和0.38g的K2CO3加入到5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下缓慢加入碘丙烷0.31g，滴加完毕后在通风橱中搅拌8小时；TLC显示反应结束后，将混合反应物用甲醇抽滤，除去K2CO3，再将滤液经减压浓缩后除去DMF，加入200-300目的硅胶粉2g和甲醇20mL，使用旋转蒸发仪得到流动的硅胶粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(异丙醇)＝10:1]纯化得淡黄色粉末化合物L3，0.17g，产率为71.62％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正丙基黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.27(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.51(s,1H),5.01(d,J＝4.2Hz,1H),4.93(d,J＝5.4Hz,1H),4.77(d,J＝9.6Hz,1H),4.71(d,J＝5.4Hz,1H),4.63(t,J＝5.4Hz,1H),4.04-4.06(m,4H),3.83-3.84(m,1H),3.75-3.76(m,1H),3.57-3.59(m,1H),3.42-3.43(m,1H),3.24-3.27(m,2H),1.75-1.77(m,4H),1.00(m,6H).
实施例4
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二异丙基黄酮碳苷的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入牡荆素0.20g、K2CO30.38 g和DMF 5mL，冰浴下将碘代异丙烷0.31g缓慢加入圆底烧瓶中，后缓慢恢复至室温搅拌8h。TLC显示反应结束，抽滤除去K2CO3固体；滤液经减压浓缩除去DMF；加入甲醇20mL和200-300目硅胶2g，制成干粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(丙醇)＝10:1]，分离纯化得到淡黄色粉末化合物L4，0.18g，产率为75.83％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二异丙基黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.27(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.53(s,1H),4.07(d,J＝3.0Hz,1H),4.93(d,J＝5.4Hz,1H),4.73-4.78(m,3H),4.67(d,J＝4.8Hz,1H),4.63(m,1H),3.80-3.81(m,1H),3.74-3.75(m,1H),3.57-3.58(m,1H),3.39-3.42(m,1H),3.24-3.26(m,2H),1.28-1.31(m,12).
实施例5
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二(2-甲基丙基)黄酮碳苷的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入牡荆素0.30g、K2CO30.57 g和DMF 5mL，冰浴下将碘代叔丁烷0.51g缓慢加入圆底烧瓶中，后缓慢恢复至室温搅拌8h。TLC显示反应结束，抽滤除去K2CO3固体；滤液经减压浓缩除去DMF；加入甲醇20mL和200-300目硅胶2g，制成干粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(丙醇)＝10:1]，分离纯化得到淡黄色粉末化合物L5，0.22g，产率为61.32％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二(2-甲基丙基)黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.27(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(s,1H),6.51(s,1H),5.01(d,J＝4.2Hz,1H),4.93(d,J＝5.4Hz,1H),4.77(d,J＝9.6Hz,1H),4.71(d,J＝5.4Hz,1H),4.62(t,J＝5.4Hz,1H),4.05-4.07(m,4H),3.83-3.85(m,1H),3.75-3.76(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.42-3.43(m,1H),3.25-3.28(m,2H),1.47-1.49(m,6H),1.40-1.42(s,12H).
实施例6
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二正丁基黄酮碳苷的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入牡荆素0.20g、K2CO30.38g和DMF 5mL，冰浴下将碘代正丁烷0.34g缓慢加入圆底烧瓶中，后缓慢恢复至室温搅拌8h。TLC显示反应结束，抽滤除去K2CO3固体；滤液经减压浓缩除去DMF；加入甲醇20mL和200-300目硅胶2g，制成干粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(丙醇)＝10:1]，分离纯化得到淡黄色粉末化合物L6，0.19g，产率为75.93％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二正丁基黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.27(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.52(s,1H),5.01(d,J＝4.2Hz,1H),4.94(d,J＝6.0Hz,1H),4.75(d,J＝9.6Hz,1H),4.71(d,J＝5.4Hz,1H),4.63(t,J＝5.4Hz,1H),4.08-4.09(m,4H),3.83-3.84(m,1H),3.75-3.77(m,1H),3.57-3.59(m,1H),3.42-3.43(m,1H),3.24-3.26(m,2H),1.72-1.75(m,4H),1.44-1.49(m,4H),0.95(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例7
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二(2-甲基丁基)黄酮碳苷的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入牡荆素0.40g、K2CO30.77g和DMF 5mL，冰浴下将2-溴戊烷0.56g缓慢加入圆底烧瓶中，后缓慢恢复至室温搅拌8h。TLC显示反应结束，抽滤除去K2CO3固体；滤液经减压浓缩除去DMF；加入甲醇20mL和200-300目硅胶2g，制成干粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(丙醇)＝10:1]，分离纯化得到淡黄色粉末化合物L7，0.13g，产率为24.70％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二(2-甲基丁基)黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.25(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(s,J＝2.4Hz,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),5.01(t,J＝4.2Hz,1H),4.97-4.98(m,1H),4.91-4.94(m,1H),4.73-4.78(m,1H),4.67-4.68(m,1H),4.61-4.63(m,3H),3.81-3.83(m,1H),3.72-3.76(m,1H),3.58-3.59(m,1H),3.41-3.43(m,1H),3.21-3.26(m,2H),1.65-1.69(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.35-1.49(m,4H),1.44-1.49(m,4H),1.26-1.28(m,6H),0.90-0.91(m,6H).
实施例8
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二环戊基黄酮碳苷的合成
0.2g的牡荆素和0.38g的K2CO3加入到5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，45℃加热下缓慢加入溴代环戊烷0.28g，滴加完毕后在通风橱中搅拌8小时；TLC显示反应结束后，将混合反应物用甲醇抽滤，除去K2CO3，再将滤液经减压浓缩后除去DMF，加入200-300目的硅胶粉2g和甲醇20mL，使用旋转蒸发仪得到流动的硅胶粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(异丙醇)＝10:1]纯化得淡黄色粉末化合物L8，0.18g，产率为68.65％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二环戊基黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.25(s,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(s,1H),6.52(s,1H),5.02(d,J＝4.2Hz,1H),4.99(d,J＝4.2Hz,1H),4.95(m,1H),4.92(d,J＝5.4Hz,1H),4.67-4.70(m,1H),4.63(t,J＝5.4Hz,1H),3.81-3.85(m,1H),3.78-3.81(m,1H),3.74-3.77(m,1H),3.56-3.59(m,1H),3.39-3.42(m,1H),3.21-3.26(m,2H),1.96-1.97(m,4H),1.72-1.82(m,8H),1.59-1.61(m,4H).
实施例9
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正己基黄酮碳苷的合成
0.3g的牡荆素和0.58g的K2CO3加入到5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下缓慢加入溴己烷0.46g，滴加完毕后在通风橱中搅拌8小时；TLC显示反应结束后，将混合反应物用甲醇抽滤，除去K2CO3，再将滤液经减压浓缩后除去DMF，加入200-300目的硅胶粉2g和甲醇20mL，使用旋转蒸发仪得到流动的硅胶粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(异丙醇)＝10:1]纯化得淡黄色粉末化合物L9，0.25g，产率为60.39％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正己基黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.27(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(s,1H),6.50(s,1H),5.01(d,J＝4.2Hz,1H),4.96(d,J＝6.0Hz,1H),4.77(d,J＝9.6Hz,1H),4.71(d,J＝5.4Hz,1H),4.63(t,J＝5.4Hz,1H),4.08-4.09(m,4H),3.83-3.84(m,1H),3.75-3.77(m,1H),3.57-3.59(m,1H),3.42-3.43(m,1H),3.24-3.26(m,2H),1.72-1.75(m,4H),1.44-1.49(m,8H),0.88-0.89(m,6H).
实施例10
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二环己基黄酮碳苷的合成
0.2g的牡荆素和0.38g的K2CO3加入到5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，45℃加热下缓慢加入溴代环己烷0.30g，滴加完毕后在通风橱中搅拌8小时；TLC显示反应结束后，将混合反应物用甲醇抽滤，除去K2CO3，再将滤液经减压浓缩后除去DMF，加入200-300目的硅胶粉2g和甲醇20mL，使用旋转蒸发仪得到流动的硅胶粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(异丙醇)＝10:1]纯化得淡黄色粉末化合物L10，0.08g，产率为29.18％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二环己基黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.27(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.54(s,1H),5.01(d,J＝4.2Hz,1H),4.94(d,J＝5.4Hz,1H),4.79(d,J＝9.6Hz,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,1H),4.62-4.64(m,1H),4.51-4.53(m,1H),3.81-3.85(m,1H),3.73-3.76(m,1H),3.56-3.59(m,1H),3.40-3.44(m,1H),3.21-3.25(m,2H),1.93-1.95(m,2H),1.81-1.82(m,2H),1.72-1.73(m,4H),1.38-1.48(m,10H).
实施例11
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正辛基黄酮碳苷的合成
0.4g的牡荆素和0.77g的K2CO3加入到5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下缓慢加入1-溴代正辛烷0.72g，滴加完毕后在通风橱中搅拌8小时；TLC显示反应结束后，将混合反应物用甲醇抽滤，除去K2CO3，再将滤液经减压浓缩后除去DMF，加入200-300目的硅胶粉2g和甲醇20mL，使用旋转蒸发仪得到流动的硅胶粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(异丙醇)＝10:1]纯化得淡黄色粉末化合物L11，0.23g，产率为38.11％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,4’-O-二正辛基黄酮碳苷：1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.27(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(s,1H),6.50(s,1H),4.99(d,J＝4.2Hz,1H),4.94(d,J＝5.4Hz,1H),4.75(d,J＝9.6Hz,1H),4.69(d,J＝4.8Hz,1H),4.62(t,J＝5.4Hz,1H),4.06-4.09(m,4H),3.83-3.84(m,1H),3.75-3.77(m,1H),3.58-3.60(m,1H),3.44-3.45(m,1H),3.22-3.25(m,2H),1.72-1.75(m,4H),1.43-1.44(m,4H),1.28-1.30(m,16H),0.86-0.88(m,6H).
实施例12
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二正壬基黄酮碳苷的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入牡荆素0.30g、K2CO30.57 g和DMF 5mL，冰浴下将溴代正壬烷0.57g缓慢加入圆底烧瓶中，后缓慢恢复至室温搅拌8h。TLC显示反应结束，抽滤除去K2CO3固体；滤液经减压浓缩除去DMF；加入甲醇20mL和200-300目硅胶2g，制成干粉，经硅胶柱层析[V(二氯甲烷):V(丙醇)＝10:1]，分离纯化得到淡黄色粉末化合物L12，0.18g，产率为38.14％。
8-C-β-D-葡萄糖基-7,7,4’-O-二正壬基黄酮碳苷：1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:13.27(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(s,1H),6.50(s,1H),4.99(d,J＝4.2Hz,1H),4.94(d,J＝5.4Hz,1H),4.75(d,J＝9.6Hz,1H),4.69(d,J＝4.8Hz,1H),4.62(t,J＝5.4Hz,1H),4.05-4.08(m,4H),3.84-3.86(m,1H),3.74-3.77(m,1H),3.58-3.61(m,1H),3.44-3.45(m,1H),3.21-3.25(m,2H),1.72-1.75(m,4H),1.41-1.43(m,4H),1.27-1.30(m,20H),0.86-0.88(m,6H).
由实施例1～12可以看出，L1～L11的产率分别为86.96％、47.52％、71.62％、75.83％、61.32％、75.93％、24.70％、68.65％、60.39％、29.18％、38.11％和38.14％。通过对比发现，其中衍生物的取代基为甲基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基的产率较高，而取代基为正辛基、正壬基的产率较低，由此表明在链状情况下C原子数目越少，越容易发生反应且产率越高；L8和L10都为环状取代基，但是由于空间位阻，较难发生反应，以常规方法冰浴下搅拌，TLC显示反应未发生，因而选择在45℃加热下进行反应，得到化合物，但是其中L8产率较高，L10则产率极低。在进行结构改造时，L1在5,7,4’三个位置都发生取代，而其他衍生物由于5号位发生共轭，所以只在7,4两个位置发生取代。
测试例
测试实施例1～12制备的牡荆素衍生物的抗肿瘤活性，并采用顺铂和牡荆素作为对照，具体步骤如下：
1、细胞铺板
取对数生长期的肿瘤细胞(A549、HCT-116、Hepg2)，胰酶消化，收集细胞，以1000rpm/min离心，弃上清，新鲜培养液重悬细胞。对细胞计数，调整细胞密度，吸取100ul细胞悬液加入96孔板中，使细胞密度为每孔6×103个细胞，每组设置6个孔，并设置空白组、对照组、阳性对照组(顺铂)和溶剂对照组，置培养箱中常规培养24h；
2、药物配置
精密称取测试药物及顺铂，采用DMSO配置母液浓度为50mM，依次用培养液稀释为浓度1、3、10、30、50μmol/L用于给药。
3、给药
次日，空白组、对照组更换新鲜培养液，给药组更换含药物(1、3、10、30、50μM)的培养液，阳性对照组更换含顺铂(1、3、10、30、50μM)的培养液，溶剂对照组加入1μL的DMSO，分别置培养箱中常规培养24h；
4、检测
24h后，每孔加入10μL浓度为CCK8溶液，置于培养箱中继续孵育2.5h。用酶联免疫检测仪在450nm波长处测定每孔的吸光度值A，计算每组吸光度的平均值，按照下列公式计算抑制率。
抑制率％＝100％×[(A对照组-A给药组)/(A对照组-A空白组)]。
通过GraphPad Prism软件统计分析，计算药物对肿瘤细胞(A549、HCT-116、Hepg2)的IC50值。
所得结果见表1。
表1牡荆素衍生物抗肿瘤活性测试结果
根据表1可以看出，牡荆素衍生物L1～L11对于人肺癌细胞A549的抑制作用都比牡荆素本身要强，说明牡荆素的化学改造对于诱导人肺癌细胞的凋亡很有意义，其中L6、L8、L9的对于肿瘤细胞的抑制作用最强，也表明其抑制肿瘤细胞的活性较好；
牡荆素衍生物L3、L4、L6、L7、L8、L9对于人结肠癌细胞HCT116的抑制作用都比顺铂强，表明其抑制肿瘤细胞的活性较好，化学结构改造具有意义；L1、L2和L5的抗结肠癌活性虽然弱于顺铂，但是和牡荆素相比均有不同程度的提高。
牡荆素衍生物L3、L6、L8对于人肝癌细胞HEPG2的抑制作用比顺铂强或接近于顺铂，表明其对肿瘤细胞的抑制作用较强，L2、L7和L9对人肝癌细胞的抑制作用虽然比顺铂弱一些，但是和牡荆素相比有显著提高。
对比L1～L11的IC50值数据发现：发生SN2取代后，出现环状取代基的衍生物(L3)对于三大肿瘤细胞的抑制作用较强，而含有苄基的衍生物(L5)对于三大肿瘤细胞的抑制作用都不理想；取代基为正丁基、异丙基、叔丁基的衍生物对肿瘤细胞的抑制作用依次减弱，表明在C原子数目相同或接近的情况下，支链越少的取代基，其衍生物的抑制肿瘤细胞的作用就越强。通过L3与L11的对比，发现生成的衍生物中链状取代基的链越长，对于肿瘤细胞的抑制作用也较差，反之，较好；另外，L12的IC50值最大，衍生物的取代基为直链且C原子数目较多，其对肿瘤细胞的抑制作用最差，表明衍生物取代基上的C原子数目越多，其对肿瘤细胞的抑制作用越不理想。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种牡荆素衍生物，其特征在于，结构式如L6、L8或L9所示：
2.权利要求1所述牡荆素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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