CN102603694B - 九里香酮的合成方法及其用途 - Google Patents
九里香酮的合成方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉医药技术领域，具体涉及九里香酮的一种新合成方法及其在制备防治骨关节炎药物方面的新用途。本发明所述九里香酮的合成方法是将2，6-二甲氧基苯乙酸与三溴化硼反应制得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸，再与丙炔酸乙酯反应制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素，所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素先与固体光气反应制得酰氯化合物后，再加入二甲胺制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素，所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素与格氏试剂异丙烯基溴化镁反应制得九里香酮。与现有技术相比，本发明所需原料易得，反应条件较为温和，实施操作相对简单。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及九里香酮的一种新的合成方法及其在制备防治骨关节炎药物方面的新用途。
背景技术
九里香酮(murrayone)的化学名为7-甲氧基-8-(3-甲基-3-烯基-2-氧丁基)苯并吡喃，是一种简单香豆素类化合物，其结构如下所示：
九里香酮是一种天然香豆素类化合物，系传统中药材九里香、千里香的主要成分之一。九里香酮也是中药九里香在三九胃泰方剂中的主要药效物质之一。九里香酮在抗肿瘤方面也表现出显著的活性，专利“香豆素类化合物九里香酮在制备抗肿瘤药物中的应用”(CN101474173A.)公开了九里香酮在治疗白血病、肝癌、结肠癌及宫颈癌等方面的作用。九里香中的香豆素类化合物具有明显的抗炎镇痛作用活性，但关于九里香酮在防治骨关节炎方面未见有报道。
九里香酮在医药方面具有重要的应用价值，目前，它的制备多是从天然植物如九里香或千里香中提取得到，或采用香豆素类合化物半合成制得(中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典I部.2005：9.)。然而，从天然植物中分离九里香酮不仅原药材有限，而且工艺复杂，成本很高。采用药典法半合成制备九里香酮，条件比较苛刻，操作也相对困难，并且产率比较低。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种原料简单易得、反应条件较为温和、实施操作相对简单的合成九里香酮的新方法。本发明所述九里香酮的新合成方法是将2，6-二甲氧基苯乙酸与三溴化硼反应制得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸；再与丙炔酸乙酯反应制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素先与固体光气反应制得酰氯化合物后，再加入二甲胺制 得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素；所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素与格氏试剂异丙烯基溴化镁反应制得九里香酮。本发明所提供九里香酮的合成路线为：
九里香酮的具体合成步骤如下：
A：将2，6-二甲氧基苯乙酸溶于无水CH2Cl2中，在低温(-78℃-0℃)搅拌下逐滴加入BBr3，反应结束后加入冰水淬灭，制得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸；
B：将所得的2-羟基-6-甲氧基苯乙酸与丙炔酸乙酯混合，搅拌下加入无水Lewis酸，反应温度为60℃-140℃，反应时间为1-3h，加入冰水淬灭，制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；
C：将所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素溶于含有三乙胺的无水CH2Cl2中，在冰浴下逐滴加入含有固体光气的无水CH2Cl2，反应时间为0-24h，反应结束后逐滴加入含有二甲胺的无水CH2Cl2，加入冰水淬灭，制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素；
D：将所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素溶于无水乙醚中，搅拌下加入格氏试剂异丙烯基溴化镁，反应温度为0℃至25℃，加入冰水淬灭，制得九里香酮。
其中，步骤A中2，6-二甲氧基苯乙酸：BBr3的优选摩尔比例为1∶1-1∶1.5，在滴加BBr3时的优选温度为不高于-30℃，滴加结束后，反应优选温度为0℃至25℃，优选反应时间为6-14h。
步骤B中2-羟基-6-甲氧基苯乙酸∶丙炔酸乙酯的优选摩尔比例为1∶2-1∶3.5，Lewis酸可选择三氯化铝、氯化锌、溴化锌或四氯化锡，2-羟基-6-甲氧基苯乙酸∶无水氯化锌的优选摩尔比例为1∶1-1∶1.2，反应优选温度为90-100℃，反应优选时间为1.5-2h。
步骤C中7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶三乙胺∶固体光气的优选比例为1∶1∶1-1∶1.5∶1.5，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶二甲胺的优选比例为1∶1-1∶2。
步骤D中7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素∶异丙烯基溴化镁的优选比例为1∶1-1∶1.5。
本发明还提供了九里香酮在防治骨关节炎方面的研究，利用IL-1β诱导大鼠骨关节炎软骨细胞模型，测定MMP-9、caspase-3等的表达水平。研究结果表明，九里香酮显示出良好的抑制基质金属蛋白酶MMP-9的表达水平，下调了caspase-3的活性，抑制了软骨细胞的过度 凋亡，具有显著的防治骨关节炎作用。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于，提供了一种九里香酮的新合成方法，该方法所需原料易得，反应条件较为温和，实施操作相对简单。与此同时，还提供了化合物九里香酮在制备防治骨关节炎药物中的新用途。
具体实施方案
以下所列实施例仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1九里香酮合成制备-I
步骤A：将19.6g(0.1mol)的2，6-二甲氧基苯乙酸溶于200ml无水CH2Cl2中，在-30℃搅拌下逐滴加入10.9ml(0.115mol)BBr3，滴加结束后，反应温度升至室温，搅拌过夜，反应10h后加入冰水淬灭，水相用CH2Cl2萃取三次，合并有机相，蒸去CH2Cl2，柱层析可得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸11.4g(产率：62.8％)。直接用于下一步反应。
步骤B：将9.1g(0.05mol)的2-羟基-6-甲氧基苯乙酸与17.5ml(0.175mol)丙炔酸乙酯混合，搅拌下加入6.8g的无水三氯化铝，加热至100℃，反应2h，加入冰水淬灭，搅拌过滤。滤饼用乙酸乙酯溶解，分别用1mol/L HCl溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，柱层析纯化，得到8.0g(产率：68.5％)的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素。直接用于下一步反应。
步骤C：将7.02g(0.03mol)的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素溶于含有4.8ml(0.0345mol)三乙胺的50ml无水CH2Cl2中，在冰浴下逐滴加入含有10.2g(0.0345mol)固体光气的50ml无水CH2Cl2，滴加结束后，反应温度升至室温，反应过夜。反应结束后，在冰浴下逐滴加入含有2.0ml(0.03mol)二甲胺的10ml无水CH2Cl2，滴加结束后，反应温度升至室温，继续搅拌2h，加入冰水淬灭，取有机相，蒸去CH2Cl2，柱层析纯化，得到2.96g(产率：37.8％)7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素。
步骤D：将2.61g(0.01mol)的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素溶于50ml的无水乙醚中，在冰浴搅拌下，加入1.5ml(0.01mol)异丙烯基溴化镁，反应温度升至室温，TLC监控直至原料消失，加入预冷的含有1mol/L HCl溶液10ml进行淬灭，取有机相，蒸去乙醚，柱层析纯化，得到1.1g(产率：42.6％)的九里香酮。九里香酮用石油醚-苯(1∶1)重结晶。mp：132-133℃；1H NMR(CDCl3)：δ1.80(3H，s，Me-3′)，3.74(3H，s，-OMe)，4.24(2H，s，Ph-CH2)，5.78(2H，m，＝CH2)，6.21(1H，d，J＝9Hz，H-3)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz，H-6)，7.3(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，7.70(1H，d，J＝9Hz，H-4)。
实施例2九里香酮合成制备-II
步骤A：将19.6g(0.1mol)的2，6-二甲氧基苯乙酸溶于200ml无水CH2Cl2中，在-35℃搅拌下逐滴加入9.3ml(0.1mol)BBr3，滴加结束后，反应温度升至室温，搅拌过夜，反应11h后加入冰水淬灭，水相用CH2Cl2萃取三次，合并有机相，蒸去CH2Cl2，柱层析可得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸9.7g(产率：53.6％)。直接用于下一步反应。
步骤B：将9.1g(0.05mol)的2-羟基-6-甲氧基苯乙酸与10.0ml(0.1mol)丙炔酸乙酯混合，搅拌下加入6.8g的无水四氯化锡，加热至95℃，反应1.5h，加入冰水淬灭，搅拌过滤。滤饼用乙酸乙酯溶解，分别用1mol/L HCl溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，柱层析纯化，得到4.7g(产率：40.2％)的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素。直接用于下一步反应。
步骤C：将4.68g(0.02mol)的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素溶于含有2.8ml(0.02mol)三乙胺的30ml无水CH2Cl2中，在冰浴下逐滴加入含有5.9g(0.02mol)固体光气的30ml无水CH2Cl2，滴加结束后，反应温度升至室温，反应过夜。反应结束后，在冰浴下逐滴加入含有1.3ml(0.02mol)二甲胺的10ml无水CH2Cl2，滴加结束后，反应温度升至室温，继续搅拌1.5h，加入冰水淬灭，取有机相，蒸去CH2Cl2，柱层析纯化，得到0.92g(产率：17.6％)7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素。
步骤D：将0.78g(0.003mol)的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素溶于30ml的无水乙醚中，在冰浴搅拌下，加入0.62ml(0.004mol)异丙烯基溴化镁，反应温度升至室温，TLC监控直至原料消失，加入预冷的含有1mol/L HCl溶液10ml进行淬灭，取有机相，蒸去乙醚，柱层析纯化，得到0.35g(产率：44.8％)的九里香酮。九里香酮用石油醚-苯(1∶1)重结晶。mp：132-133℃；1H NMR(CDCl3)：δ1.80(3H，s，Me-3′)，3.74(3H，s，-OMe)，4.24(2H，s，Ph-CH2)，5.78(2H，m，＝CH2)，6.21(1H，d，J＝9Hz，H-3)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz，H-6)，7.3(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，7.70(1H，d，J＝9Hz，H-4)。
实施例3九里香酮合成制备-III
步骤A：将19.6g(0.1mol)的2，6-二甲氧基苯乙酸溶于200ml无水CH2Cl2中，在-30℃搅拌下逐滴加入9.3ml(0.1mol)BBr3，滴加结束后，反应温度升至室温，搅拌过夜，反应10h后加入冰水淬灭，水相用CH2Cl2萃取三次，合并有机相，蒸去CH2Cl2，柱层析可得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸10.8g(产率：59.5％)。直接用于下一步反应。
步骤B：将9.1g(0.05mol)的2-羟基-6-甲氧基苯乙酸与17.5ml(0.175mol)丙炔酸乙酯混合，搅拌下加入6.8g的无水氯化锌，加热至100℃，反应2h，加入冰水淬灭，搅拌过滤。滤饼用乙酸乙酯溶解，分别用1mol/LHCl溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去乙 酸乙酯，柱层析纯化，得到8.3g(产率：71.51％)的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素。直接用于下一步反应。
步骤C：将7.02g(0.03mol)的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素溶于含有4.8ml(0.0345mol)三乙胺的50ml无水CH2Cl2中，在冰浴下逐滴加入含有10.2g(0.0345mol)固体光气的50ml无水CH2Cl2，滴加结束后，反应温度升至室温，反应过夜。反应结束后，在冰浴下逐滴加入含有2.0ml(0.03mol)二甲胺的10ml无水CH2Cl2，滴加结束后，反应温度升至室温，继续搅拌3h，加入冰水淬灭，取有机相，蒸去CH2Cl2，柱层析纯化，得到2.75g(产率：35.1％)7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素。
步骤D：将2.61g(0.01mol)的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素溶于50ml的无水乙醚中，在冰浴搅拌下，加入1.5ml(0.01mol)异丙烯基溴化镁，反应温度升至室温，TLC监控直至原料消失，加入预冷的含有1mol/L HCl溶液10ml进行淬灭，取有机相，蒸去乙醚，柱层析纯化，得到1.2g(产率：46.4％)的九里香酮。九里香酮用石油醚-苯(1∶1)重结晶。mp：132-133℃；1H NMR(CDCl3)：δ1.80(3H，s，Me-3′)，3.74(3H，s，-OMe)，4.24(2H，s，Ph-CH2)，5.78(2H，m，＝CH2)，6.21(1H，d，J＝9Hz，H-3)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz，H-6)，7.3(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，7.70(1H，d，J＝9Hz，H-4)。
九里香酮抑制IL-1β诱导的大鼠软骨细胞MMP-9、caspase-3活性证明
动物：
昆明种大鼠，雌雄各半，体重200±20g，由南昌大学医学院动物中心提供。动物以专用饲料喂养，自由摄取和饮食。
分离、培养大鼠软骨细胞：
采用II型胶原酶顺序消化联合胰蛋白酶法：将关节软骨收集在磷酸缓冲液中，反复清洗，剪成1×1×1mm3左右的组织块，转入无菌离心管中，加0.05％II型胶原酶消化30min，反复洗涤、离心。然后加入2g/L II型胶原酶溶液及2.5g/L胰蛋白酶溶液振荡消化，置于37℃水浴中轻微振荡消化，直至软骨组织块基本消化。计数细胞，以1×109L-1的密度接种细胞，每2天换液一次。
软骨细胞鉴定：
取第一代软骨细胞爬片进行甲苯蓝胺染色及II型胶原免疫组织化学染色(严格按照试剂盒说明书步骤进行)。
九里香酮抑制IL-1β诱导的大鼠软骨细胞MMP-9、caspase-3活性：
取软骨细胞，用设定高浓度200μM、中浓度100μM、低浓度50μM的九里香酮预先孵育4h后，加入10ng/mL的IL-1β进行共孵育24h。以不加九里香酮为空白对照。按照ELISA试剂盒说明书严格操作进行测定MMP-9、caspase-3的活性。
结果见表1。
表1不同浓度的九里香酮对IL-1β诱导的MMP-9、caspase-3活性的影响
由表1可知，不同浓度的九里香酮对IL-1β诱导的软骨细胞产生的MMP-9、caspase-3活性具有明显的抑制作用，呈差异性显著。
因此，九里香酮具有保护骨关节炎的生物学活性。
Claims (7)
1.一种九里香酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法依次包括如下步骤：
A：将2，6-二甲氧基苯乙酸溶于无水CH2Cl2 中，-78℃-0℃搅拌下逐滴加入BBr3，反应结束后加入冰水淬灭，制得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸；
B：将所得的2- 羟基-6-甲氧基苯乙酸与丙炔酸乙酯混合，搅拌下加入无水Lewis 酸，反应温度为60℃-140℃，反应时间为1-3h，加入冰水淬灭，制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；
C：将所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素溶于含有三乙胺的无水CH2Cl2 中，在冰浴下逐滴加入含有固体光气的无水CH2Cl2，反应时间大于0 h小于24h，反应结束后逐滴加入含有二甲胺的无水CH2Cl2，加入冰水淬灭，制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基) 香豆素；
D：将所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基) 香豆素溶于无水乙醚中，搅拌下加入格氏试剂异丙烯基溴化镁，反应温度为0℃至室温，加入冰水淬灭，制得九里香酮。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A中，2，6-二甲氧基苯乙酸∶BBr3 的摩尔比例为1∶1-1∶1.5，在滴加BBr3 时的温度等于或低于-30℃，滴加结束后，反应温度为0℃至25℃，反应时间为6-14h。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B中，2-羟基-6-甲氧基苯乙酸∶丙炔酸乙酯的摩尔比例为1∶2-1∶3.5，Lewis 酸选择无水三氯化铝、无水氯化锌、无水溴化锌、无水四氯化锡的一种或几种，反应温度为90-100℃，反应时间为1.5-2h。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C中，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶三乙胺∶固体光气的摩尔比例为1∶1∶1-1∶1.5∶1.5，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶二甲胺的摩尔比例为1∶1-1∶2。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤D中，7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基) 香豆素∶异丙烯基溴化镁的摩尔比例为1∶1-1∶1.5。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，2-羟基-6-甲氧基苯乙酸∶丙炔酸乙酯的摩尔比例为1∶2-1∶3.5，Lewis 酸选择无水三氯化铝、无水氯化锌、无水溴化锌、无水四氯化锡的一种或几种，反应温度为90-100℃，反应时间为1.5-2h ；所述步骤C中，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶三乙胺∶固体光气的摩尔比例为1∶1∶1-1∶1.5∶1.5，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶二甲胺的摩尔比例为1∶1-1∶2 ；所述步骤D中，7- 甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基) 香豆素∶异丙烯基溴化镁的摩尔比例为1∶1-1∶1.5。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B中，Lewis 酸选择无水氯化锌，其量为2-羟基-6-甲氧基苯乙酸∶无水氯化锌的摩尔比例为1∶1-1∶1.2。
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