CN102172354A - 五环三萜有机酸酯衍生物作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物领域，具体涉及一类五环三萜有机酸酯衍生物(I)及其药学上可接受的盐或酯作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途。本发明还公开了该类化合物在制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物等方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物领域，具体涉及一类五环三萜有机酸酯衍生物作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途，特别是在制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物等方面的应用。
背景技术
糖原是体内葡萄糖的贮存形式，主要存在于肌肉和肝脏中，其降解可为机体供给能量。糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase，GP)是糖原代谢通路中的关键酶，催化糖原的磷酸解，使糖原分解为葡萄糖-1-磷酸(G-1-P)，后者可在肌肉中直接进行糖酵解，或者经过肝脏的磷酸葡萄糖变位酶的作用，转变为6-磷酸葡萄糖后再分解为葡萄糖。由于糖原磷酸化酶在糖原代谢中的重要地位，对其药理性抑制有可能用于治疗与糖原代谢异常相关的疾病，如糖尿病、缺血性心肌损伤或脑损伤和肿瘤等。
糖尿病患者肝脏葡萄糖生成的显著增加是导致高血糖的一个重要原因，尤其是对于禁食高血糖症。因此，抑制肝脏葡萄糖生成已成为新型降血糖药物研制的重要领域。肝脏葡萄糖生成主要来源于两方面：肝糖异生和肝糖分解。研究表明，抑制糖原磷酸化酶，可以减慢肝糖分解和异生的速度，促进糖原合成，从而减少肝糖输出，降低血浆葡萄糖水平(Eur.J.Biochem.2003，270，2773)。
临床药理发现，在心肌缺血或脑缺血的情况下，心肌细胞或大脑皮层细胞得不到正常血氧供应，导致葡萄糖的有氧代谢受损，由葡萄糖的有氧代谢提供的能量不足以满足心肌细胞或脑细胞的能量需求，葡萄糖的无氧代谢即糖酵解代偿性地增加，产生大量的代谢产物乳酸，诱发乳酸中毒，进而引发心绞痛和心肌梗死。抑制糖原磷酸化酶，可抑制缺血缺氧条件下过度的无氧糖酵解，减少乳酸的生成，避免乳酸中毒所导致的心肌损伤，对心脏起到保护作用(Am.J.Phy.Heart.Circ.Physiol.2004，286，H1177)。
恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的疾病。目前临床应用的抗肿瘤药对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性，容易导致严重的不良反应。事实上，恶性肿瘤与正常组织在能量代谢方面存在着显著的差异，而这一点可称为肿瘤治疗的一个新的突破点。大多数肿瘤组织主要以无氧糖酵解来提供能量，即使氧气充足条件下也是如此(Warburg效应)。由于无氧糖酵解是一个低效率的能量产生过程，而缺氧的肿瘤细胞又高度依赖无氧糖酵解所提供的能量，从而导致肿瘤细胞对葡萄糖的需求远远超过了正常细胞，因此，肿瘤细胞需要糖原的快速降解来提供葡萄糖。抑制糖原磷酸化酶，可以限制对肿瘤细胞的葡萄糖供应，从而延缓细胞周期的进程，诱导肿瘤细胞的凋亡(专利申请EP1177791)。
综上所述，糖原磷酸化酶抑制剂在治疗糖原代谢异常相关疾病(如糖尿病、缺血性心脑血管损伤疾病和肿瘤等)方面有着广阔的应用前景。辉瑞、默克、雅培、诺和诺得及OSI等国际著名制药公司已纷纷展开了对此类药物的研发工作。辉瑞公司的糖原磷酸化酶抑制剂CP-368296曾进入II期临床试验，但因该化合物副作用大、生物利用度低等问题，现已被终止进行临床试验(专利申请US6410750)。临床需要作用温和、毒副作用低的新型糖原磷酸化酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供式(I)中所示的五环三萜有机酸酯衍生物及其药学上可接受的盐或酯作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途。
本发明的另一目的是提供一种可用于治疗糖尿病及其并发症药物、治疗脑缺血药物、治疗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物和抗肿瘤药物。
本发明提供下述通式(I)及其药学上可接受的盐或酯作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途：
其中：
R1代表R5、NHR6、NR6R7、N(R7)2、NHOR6、NHNHR6；
R2代表H、CH3；
R3代表H、CH3；并且，当R2代表氢时，R3仅代表甲基；当R2代表甲基时，R3仅代表氢；
R4代表CH3、CH2OR6、COOR6、CONHR6、NHR6、CON(R7)2；
R5代表10～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
R6代表R7、R7CO、R7SO2；
R7代表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
上述化合物中优选的化合物为：
R1代表R5、NHR6、N(R7)2；
R2代表H、CH3；
R3代表H、CH3；并且，当R2代表氢时，R3仅代表甲基；当R2代表甲基时，R3仅代表氢；
R4代表CH3、CH2OR6、COOR6、CONHR6、CON(R7)2；
R5代表10～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃；
R6代表R7、R7CO、R7SO2；
R7代表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
更为优选的化合物是：
3β-月桂酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-软脂酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-硬脂酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-月桂酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-软脂酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-硬脂酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-油酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-甲胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-二乙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-丙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正丁胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正戊胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正己胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正庚胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正辛胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-环丙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-环己胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-甲胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-二乙胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-丙胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正丁胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正戊胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正己胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正庚胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正辛胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-环丙胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-环己胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸。
本发明所述的化合物可采用已报道的工艺方法制备，也可以采用下述方法制备得到。
当R1为R5时，制备步骤包括：
a)按照常规的羟基酯化方法，将28位保护的五环三萜化合物与有机碱或无机碱在有机溶剂中混合，加入酰氯、酸酐或羧酸，反应1-24小时，温度为0℃至回流，所采用的有机碱为吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、吡啶或上述溶剂的混合溶剂，优先采用吡啶、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷作为溶剂；
b)将a产物溶解在有机溶剂中，脱除三萜结构上的保护基，脱除保护基的方法可以采用加入碱溶液进行水解反应，或者可以采用氢气环境下的钯碳还原，也可以采用上述两种方法的优化组合，温度为0℃至回流，所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇或四氢呋喃为溶剂；
当R1为NHR6、NHOR6、NHNHR6、NR6R7、N(R7)2时，制备步骤包括：
a)将28位保护的五环三萜化合物与有机胺或无机碱在有机溶剂中混合，加入卤代脂肪酰氯，反应1-24小时，温度为0℃至回流，所采用的有机胺为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、吡啶或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或吡啶作为溶剂；
b)将a产物与有机胺或无机碱在有机溶剂中混合，加入各种含伯胺、仲胺、取代羟胺、肼的化合物，反应1-48小时，温度为0℃至回流，所采用的有机胺为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃作为溶剂；
c)将b产物溶解在有机溶剂中，脱除三萜结构上的保护基，脱除保护基的方法可以采用加入碱溶液进行水解反应，或者可以采用氢气环境下的钯碳还原，也可以采用上述两种方法的优化组合，温度为0℃至回流，所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇或四氢呋喃为溶剂。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、部分五环三萜有机酸酯衍生物对于糖原磷酸化酶的抑制活性试验：
试剂的配制：1)显色液的配制：称量钼酸铵5g，溶解于500ml 1M HCl中，用搅拌器搅拌，至全部溶解后在加入孔雀绿190mg，继续搅拌至全部溶解，并用锡箔纸避光；2)缓冲液的配制：①精密称量Hepes 0.5958g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.2，配制成终浓度为0.5M的Hepes；②精密称量KCl 0.3728g，溶于5ml H2O中，配制成终浓度为1M的KCl；③精密称量MgCl2 0.0255g，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为125mM的MgCl2；④精密称量EGTA 0.0476g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.0，配制成终浓度为25mM的EGTA；⑤精密称量G-1-P 0.0152g，溶于10ml H2O中，配制成终浓度为5mM的G-1-P；⑥精密称量glycogen 10mg，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为10mg/ml的glycogen；3)阳性药caffeine溶液的配制：将caffeine溶于10ml H2O配制0.5、5、50和500μM的溶液；4)配制GPa溶液：取1μl的GPa加入到100μl反应体系中，终浓度为250ng/100μl；5)待测试化合物溶液的配制：将待测试化合物溶于DMSO配制成浓度为10mM溶液，取适量化合物溶液加入到反应体系中至不同终浓度。
测定rabbit肌糖原磷酸化酶活性的量效曲线：通过读取不同浓度的GPa加入显色液后的在655nm下的OD值，来测定其量效曲线。由量效曲线可选择GPa的量为250ng。
实验步骤：1)设计PC(阳性对照)、Blank(空白对照)、阳性药(咖啡因)；2)加反应buffer52μl；3)加测试化合物至终浓度；4)加酶1μl，终浓度为250ng/100μl；5)加显色液150μl；6)20～25摄氏度条件下反应20分钟；7)在波长655nm条件下比色；8)数据的读取及抑制率的计算：抑制率＝[阳性对照-待测样品]/[阳性对照-空白对照]。
测试结果：表中列出了部分衍生物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性数据，结果显示，五环三萜有机酸酯衍生物对糖原磷酸化酶具有不同程度的抑制活性。
部分五环三萜有机酸酯衍生物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性
aIC50值均为三次实验的平均值；
bNI表示在100μM浓度时没有活性。
以上药理学数据显示，本发明涉及的五环三萜有机酸酯衍生物具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可用于制备抗糖尿病药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物或抗肿瘤药物。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的式(I)化合物及其药用盐、酯或药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-500mg，优选的总量为0.1-100mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。
图1是表示当R1为R5时，本发明部分衍生物的制备过程。
图2是表示当R1为NHR6、NHOR6、NHNHR6、NR6R7、N(R7)2时，本发明部分衍生物的制备过程。
在图1和图2中，n＝1-30，R1、R2、R3、R5、R6和R7如上述式(I)中所定义，NHR8R9代表各种含伯胺、仲胺、取代羟胺、肼的化合物，其中，R8代表氢或R6、OR6、NHR6，R9代表氢或R7。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将齐墩果酸(100g，0.22mol)和K2CO3(61g，0.44mol)置于DMF(800ml)中，在50～55℃下于20分钟内滴加氯苄(33ml，0.29mol)，滴毕维持此温度搅拌4小时。将反应混合物冷至室温后过滤，滤饼以DMF(50ml×3)洗涤，得到的母液倾入倒入冰水(3000ml)中，边倒边搅拌使析出的固体分散，抽滤收集固体，以水充分洗涤。干燥后得白色固体(115g，96％)。产品无需进一步纯化可直接用于下一步反应。m.p.190-192℃。
ESI-MS m/z：569[M+Na]+.
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.62，0.78，0.88，0.90，0.92，0.98，1.13(each 3H，s)，2.91(1H，dd，J＝4.4，13.9Hz)，3.20(1H，dd，J＝4.5，11.2Hz)，5.06(1H，d，J＝12.5Hz)，5.08(1H，d，J＝12.5Hz)，5.28(1H，t，J＝3.6Hz)，7.33(5H，m).
3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将齐墩果酸苄酯(0.5g，0.92mol)溶于吡啶(5ml)中，冷却至0℃。0℃下，将自制的棕榈酰氯(1.37g，5.07mmol)于30min内缓慢滴加至此溶液中，然后室温搅拌24h。反应液倾入水中，乙酸乙酯(70ml×3)萃取。然后依次以水、1N稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯200/1，V/V)，得白色粘稠状固体(0.51g，71％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.64，0.88，0.91，0.93，0.94，0.97，1.15(each 3H，s)，2.31(2H，t)，2.93(1H，dd，J＝3.8，13.8Hz)，4.49-4.54(1H，m)，5.02(1H，d，J＝12.6Hz)，5.11(1H，d，J＝12.6Hz)，5.30(1H，t)，7.29-7.36(5H，m).
3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
将3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(300mg，0.38mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入催化量的10％Pd/C，室温常压氢化24小时。常压过滤除去Pd/C，滤液蒸干得到粘稠状液体。柱层析(石油醚/乙酸乙酯20∶1，V/V)分离，得到白色固体(0.22g，80％)。m.p.120-122℃。
ESI-MS m/z：693.7[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.73，0.84，0.85，0.87，0.90，0.92，0.93，1.12(each 3H，s)，2.28(2H，t)，2.80(1H，d，J＝9.8Hz)，4.49(1H，m)，5.26(1H，t)，11.5(1H，br s).
实施例2
3β-硬脂酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
参照3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的制备方法，得透明油状物(70％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.54，0.78，0.81，0.83，0.85，1.05，1.18(each 3H，s)，2.22(2H，t)，2.93(1H，dd，J＝4.2，14.1Hz)，4.41(1H，m)，4.97(1H，d，J＝12.6Hz)，5.03(1H，d，J＝12.6Hz)，5.21(1H，t)，7.24-7.31(5H，m).
3β-硬脂酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
参照3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的制备方法，得白色固体(77％)。m.p.117-119℃。
ESI-MS m/z：721.7[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.73，0.84，0.85，0.87，0.90，0.92，0.93，1.12(each 3H，s)，2.28(2H，t)，2.80(1H，d，J＝9.8Hz)，4.49(1H，m)，5.26(1H，t)，11.5(1H，br s).
实施例3
3β-对硝基苯甲酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将齐墩果酸苄酯(0.48g，0.88mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，加入NaHCO3(0.5g，6mmol)和催化量的DMAP，冷却至0℃。0℃下，将对硝基苯甲酰氯(0.82g，4.4mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加至此溶液中，然后室温搅拌24h。过滤，减压蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯稀释，然后依次以饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯90/1，V/V)，得淡黄色固体(0.48g，80％)。m.p.182-184℃。
ESI-MS m/z：718.3[M+Na]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.64，0.91，0.93，0.94，0.97，1.02，1.15(each 3H，s)，2.92(1H，dd，J＝4.0，14.1Hz)，4.75-4.80(1H，m)，5.05(1H，d，J＝12.3Hz)，5.11(1H，d，J＝12.3Hz)，5.31(1H，t)，7.30-7.35(5H，m)，8.19(2H，d，J＝8.7Hz)，8.29(2H，d，J＝8.7Hz).
3β-对氨基苯甲酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将3β-对硝基苯甲酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(42mg，0.06mmol)溶于甲醇(5ml)中，冷却至0℃。然后加入Raney Ni和水合肼(1ml)。0℃下搅拌0.5h，升温加热回流，搅拌4h，再冷却至40℃搅拌过夜。过滤除去Raney Ni，减压蒸除溶剂，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯90/1，V/V)，得白色固体(7mg，18％)。
ESI-MS m/z：666.4[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.63，0.90，0.92，0.94，0.98，1.14，1.29(each 3H，s)，2.91(1H，d，J＝10.7Hz)，4.12(2H，br s)，4.65-4.70(1H，m)，5.05(1H，d，J＝12.6Hz)，5.11(1H，d，J＝12.6Hz)，5.30(1H，t)，6.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.36(5H，m)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz).
3β-对氨基苯甲酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
参照3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的制备方法，得白色固体(6％)。
ESI-MS m/z：574.3[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.79，0.88，0.92，0.94，0.98，1.01，1.16(each 3H，s)，2.85(1H，dd，J＝4.8，13.5Hz)，4.12(2H，brs)，4.66-4.71(1H，m)，5.31(1H，t)，6.65(2H，d，J＝8.7Hz)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz).
实施例4
3β-氯乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将齐墩果酸苄酯(5g，0.92mmol)溶于干燥的CH2Cl2(10ml)中，加入K2CO3(0.25g，1.84mmol)和催化量的DMAP，冷却至0℃。0°℃下，将氯乙酰氯(0.32g，2.76mmol)于30min内缓慢滴加至此溶液中，然后室温搅拌24h。过滤，减压蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯稀释，以饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后蒸去溶剂。快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯200/1，V/V)，得白色固体(0.5g，89％)。m.p.174-176℃。
ESI-MS m/z：645.2[M+Na]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.61，0.87，0.88，0.90，0.91，0.92，1.12(each 3H，s)，2.92(1H，dd，J＝4.2，14.1Hz)，4.04(2H，s)，4.57(1H，t)，5.04(1H，d，J＝12.3Hz)，5.10(1H，d，J＝12.3Hz)，5.28(1H，t)，7.29-7.36(5H，m).
3β-二乙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将二乙胺(70mg，0.96mmol)和K2CO3(0.13g，0.96mmol)置于DMF(15ml)中，分批加入3β-氯乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.3g，0.48mmol)，室温搅拌过夜。过滤除去K2CO3，母液倾入水中，乙酸乙酯萃取，然后依次以水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1，V/V)分离，得到透明固体(0.22g，68％)。m.p.53-55℃。
ESI-MS m/z：660.5[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.67，0.92，0.93，0.97，0.99，1.14，1.20(each 3H，s)，2.74(4H，qua)，2.97(1H，d，J＝10.2Hz)，3.40(2H，s)，4.62(1H，t)，5.03(1H，d，J＝12.5Hz)，5.09(1H，d，J＝12.5Hz)，5.28(1H，t)，7.29-7.36(5H，m).
3β-二乙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
参照3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的制备方法，得白色固体(78％)。m.p.217-219℃。
ESI-MS m/z：568.4[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.76，0.85，0.87，0.93，0.94，1.08，1.13(each 3H，s)，2.74(4H，qua)，2.83(1H，d，J＝10.3Hz)，3.37(2H，s)，4.56(1H，t)，5.28(1H，t).
实施例5
3β-正辛胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备3β-二乙胺基乙酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-氯乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.3g，0.48mmol)和正辛胺(93mg，0.72mmol)反应，得无色粘稠状液体(0.2g，58％)。
ESI-MS m/z：716.5[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.61，0.85，0.86，0.92，1.02，1.17，1.39(each 3H，s)，2.59(2H，t)，2.90(1H，d，J＝10.2Hz)，3.39(2H，s)，4.57(1H，t)，5.03(1H，d，J＝12.5Hz)，5.09(1H，d，J＝12.5Hz)，5.28(1H，t)，7.29-7.36(5H，m).
3β-正辛胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
参照3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的制备方法，得白色固体(73％)。m.p.170℃(dec.)。
ESI-MS m/z：626.4[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.76，0.84，0.86，0.90，0.93，1.13，1.27(each 3H，s)，2.62(2H，t)，2.82(1H，d，J＝10.3Hz)，3.41(2H，s)，4.56(1H，t)，5.27(1H，t).
实施例6
3β-环丙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备3β-二乙胺基乙酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-氯乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.3g，0.48mmol)和环丙胺(55mg，1.28mmol)反应，得透明固体(0.28g，91％)。m.p.76-78℃。
ESI-MS m/z：644.2[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.61，0.83，0.84，0.88，0.90，0.91，1.06(each 3H，s)，2.21-2.24(1H，m)，2.88(1H，d，J＝13.6Hz)，3.45(2H，s)，4.57(1H，t)，5.04(1H，d，J＝12.6Hz)，5.09(1H，d，J＝12.6Hz)，5.30(1H，t)，7.29-7.36(5H，m).
3β-环丙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
参照3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的制备方法，得白色固体(88％)。m.p.182-184℃。
ESI-MS m/z：554.4[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.80，0.90，0.91，0.94，0.96，0.98，1.17(each 3H，s)，2.86(1H，d，J＝9.8Hz)，3.50(2H，s)，4.59-4.65(1H，m)，5.32(1H，br s).
实施例7
3β-哌啶基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备3β-二乙胺基乙酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-氯乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.3g，0.48mmol)和哌啶(93mg，0.72mmol)反应，得白色固体(0.23g，71％)。m.p.118-120℃。
ESI-MS m/z：672.6[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.63，0.87，0.89，0.90，0.92，0.94，1.14(each 3H，s)，2.54(4H，qua)，2.91(1H，d，J＝13.1Hz)，3.20(2H，s)，4.57(1H，t)，5.06(1H，d，J＝12.6Hz)，5.11(1H，d，J＝12.6Hz)，5.30(1H，t)，7.31-7.39(5H，m).
3β-哌啶基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
参照3β-棕榈酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的制备方法，得白色固体(86％)。m.p.235-238℃。
ESI-MS m/z：580.9[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.76，0.85，0.86，0.90(each 3H，s)，0.93(6H，s)，1.13(3H，s)，2.60(4H，brs)，2.82(1H，d，J＝10.3Hz)，3.23(2H，s)，4.56(1H，t)，5.28(1H，t).
Claims (10)
1.本发明提供下述通式(I)及其药学上可接受的盐或酯作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途：
R1代表R5、NHR6、NR6R7、N(R7)2、NHOR6、NHNHR6；
R2代表H、CH3；
R3代表H、CH3；并且，当R2代表氢时，R3仅代表甲基；当R2代表甲基时，R3仅代表氢；
R4代表CH3、CH2OR6、COOR6、CONHR6、NHR6、CON(R7)2；
R5代表10～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
R6代表R7、R7CO、R7SO2；
R7代表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
2.按照权利要求1的用途，其中通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或酯特征在于：
R1代表R5、NHR6、N(R7)2；
R2代表H、CH3；
R3代表H、CH3；并且，当R2代表氢时，R3仅代表甲基；当R2代表甲基时，R3仅代表氢；
R4代表CH3、CH2OR6、COOR6、CONHR6、CON(R7)2；
R5代表10～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃；
R6代表R7、R7CO、R7SO2；
R7代表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基。
3.按照权利要求1的用途，其中通式(I)化合物可以是下列任一化合物及其药用盐或酯：
3β-月桂酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-软脂酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-硬脂酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-月桂酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-软脂酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-硬脂酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-油酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-甲胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-二乙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-丙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正丁胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正戊胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正己胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正庚胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正辛胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-环丙胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-环己胺基乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-甲胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-二乙胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-丙胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正丁胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正戊胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正己胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正庚胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-正辛胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-环丙胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-环己胺基乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸。
4.权利要求1、2、3的化合物的制备可采用下述制备方法：
当R1为R5时，制备步骤包括：
a)按照常规的羟基酯化方法，将28位保护的五环三萜化合物与有机碱或无机碱在有机溶剂中混合，加入酰氯、酸酐或羧酸，反应1-24小时，温度为0℃至回流，所采用的有机碱为吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、吡啶或上述溶剂的混合溶剂，优先采用吡啶、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷作为溶剂；
b)将a产物溶解在有机溶剂中，脱除三萜结构上的保护基，脱除保护基的方法可以采用加入碱溶液进行水解反应，或者可以采用氢气环境下的钯碳还原，也可以采用上述两种方法的优化组合，温度为0℃至回流，所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇或四氢呋喃为溶剂；
当R1为NHR6、NHOR6、NHNHR6、NR6R7、N(R7)2时，制备步骤包括：
a)将28位保护的五环三萜化合物与有机胺或无机碱在有机溶剂中混合，加入卤代脂肪酰氯，反应1-24小时，温度为0℃至回流，所采用的有机胺为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、吡啶或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或吡啶作为溶剂；
b)将a产物与有机胺或无机碱在有机溶剂中混合，加入各种含伯胺、仲胺、取代羟胺、肼的化合物，反应1-48小时，温度为0℃至回流，所采用的有机胺为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃作为溶剂；
c)将b产物溶解在有机溶剂中，脱除三萜结构上的保护基，脱除保护基的方法可以采用加入碱溶液进行水解反应，或者可以采用氢气环境下的钯碳还原，也可以采用上述两种方法的优化组合，温度为0℃至回流，所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇或四氢呋喃为溶剂。
5.权利要求1至3所述的用途，其特征在于将通式(I)及其药学上可接受的盐或酯和医学上可接受的赋形剂或载体混合，制成药物组合物，其形式可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸和注射剂。
6.权利要求1至3的用途，其中糖原磷酸化酶抑制剂是预防和治疗糖尿病及其并发症、缺血性心脑血管疾病、高血脂症、肥胖、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤的药物。
7.权利要求6的用途，其中糖原磷酸化酶抑制剂是抗糖尿病药物、抗缺血性心脑血管疾病药物或抗肿瘤药物。
8.权利要求7的用途，其特征在于：糖尿病是2型糖尿病，其并发症包括：糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变或糖尿病并发的心脑血管疾病。
9.权利要求7的用途，其特征在于：缺血性心脑血管疾病是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。
10.权利要求7的用途，其特征在于：权利要求1至3的化合物可用于预防和治疗高血脂症和动脉粥样硬化症。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110907 |