CN102174065A - 含三氮唑基的五环三萜衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
含三氮唑基的五环三萜衍生物、其制备方法及医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102174065A CN102174065A CN2011100563027A CN201110056302A CN102174065A CN 102174065 A CN102174065 A CN 102174065A CN 2011100563027 A CN2011100563027 A CN 2011100563027A CN 201110056302 A CN201110056302 A CN 201110056302A CN 102174065 A CN102174065 A CN 102174065A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkene
- hydrogen
- triazole
- carboxylic acid
- acetoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类含三氮唑基的五环三萜衍生物(I)及其药学上可接受的盐或酯，以及这类化合物的制备方法和医药用途，尤其是在制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物等方面的应用。本发明还涉及这类化合物的合成方法以及含有它们的药物组合。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类含三氮唑基的五环三萜衍生物。该类化合物可用于制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的合成方法以及含有它们的药物组合。
背景技术
五环三萜类化合物在植物界资源丰富，是许多常用中草药(如柴胡、地榆、女贞子、乳香等)的有效成分，具有降血糖、降血脂、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒、肝保护及心脏保护等多种生物活性(Nat.Prod.Rep.，2006，23，394)。
在降血糖活性方面，文献报道，熊果酸可以使胰岛素受体底物上的酪胺酸残基磷酸化，增强胰岛素敏感性，从而发挥降血糖作用(Biochem.J.2007，403，243)。甘草酸可以降低KK-Ay小鼠的餐后血糖，抑制空腹血糖的升高，提高糖耐量，其可能的机制是抑制小肠对葡萄糖的转运(Biol.Pharm.Bull.2001，24，484)。发明人先期的中国专利(CN 1682740A)公开了五环三萜类化合物是一类新型的糖原磷酸化酶抑制剂，具有抑制糖原磷酸化酶的活性，可以通过减少肝糖输出降低血浆葡萄糖水平。
在降血脂活性方面，文献报道，齐墩果酸和山楂酸可以纠正高脂饲料诱导大鼠的脂质紊乱，使总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白含量恢复正常(Drug.Dev.Res.，2007，68，261)。科罗索酸可以通过下调脂肪细胞中PPARγ和C/EBP-αmRNA的表达，从而抑制前脂肪细胞分化为脂肪细胞，产生降脂和减肥的作用(Asia.Pac.J.Clin.Nutr.，2007，16，346；WO 2007094497)。
在抗肿瘤活性方面，文献报道，白桦脂酸通过诱导细胞凋亡，能选择性地抑制人类黑色素瘤的生长(Nature Medicine，1995，1，1046)。乳香酸作为治疗脑癌的药物目前正处于临床前研究阶段(US 6174876)。
在心脏保护方面，文献报道，积雪草的主要成分(包括积雪草酸、羟基积雪草酸、积雪草苷、羟基积雪草苷等一系列五环三萜化合物)可使冠状动脉血流量明显增加，心肌梗死面积明显缩小，可用于防治冠心病、心绞痛、心肌梗死等心脏疾病(CN 1582946)。羽扇豆醇可以修复环磷酰胺造成的损害，保护心肌细胞溶酶体的完整，从而减轻环磷酰胺造成的心脏毒性(J.Pharm.Pharmacol.，2005，57，1437)。
发明内容
本发明首次公开了式(I)所示的具有药用价值的新型五环三萜衍生物、其制备方法及医药用途，包括在制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物和抗肿瘤药物方面的用途。尤其是式(I)所示的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治疗与糖原代谢异常相关的疾病，这些疾病包括：糖尿病(特别是2型糖尿病)及其并发症、缺血性心脑血管疾病(特别是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病等)、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖、禁食高血糖症和肿瘤。此外，本发明还提供一种含有式(I)所示化合物的药物制剂。
本发明涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯：
其中：
R1代表OR5、NHR5、N(R6)2、NR5R6、NHOR5、NHNHR5；
R2代表H、CH3；
R3代表H、CH3；并且，当R2代表氢时，R3仅代表甲基；当R2代表甲基时，R3仅代表氢；
R4代表CH3、CH2OR5、COOR5、CONHR5、NHR5、CON(R6)2；
R5代表R6、R6CO、R6SO2；
R6代表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；m＝1-30，n＝1-30。
上述化合物中优选的化合物为：
R1代表OR5；
R2代表H、CH3；
R3代表H、CH3；并且，当R2代表氢时，R3仅代表甲基；当R2代表甲基时，R3仅代表氢；
R4代表CH3、CH2OR5、COOR5、CONHR5、CON(R6)2；
R5代表R6、R6CO、R6SO2；
R6代表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；m＝1-30，n＝1-30。
更为优选的化合物是：
3β-[4-乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-丙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-丁酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-戊酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-己酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-庚酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-辛酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-癸酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-月桂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-软脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-硬脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-油酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-亚油酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯甲酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯丙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-α-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-β-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-丙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-丁酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-戊酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-己酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-庚酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-辛酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-癸酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-月桂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-软脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-硬脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-油酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-亚油酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯甲酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯丙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-α-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-β-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸。
本发明的部分衍生物可用下列方法制备得到：
a)将28位保护的五环三萜化合物与有机胺或无机碱在有机溶剂中混合，加入卤代脂肪酰氯，反应1-24小时，温度为0℃至回流，所采用的有机胺为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、吡啶或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或吡啶作为溶剂；
b)将a产物溶解在有机溶剂中，加入叠氮化钠，反应1-48小时，温度为0℃至回流，所采用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃作为溶剂；
c)将各种有机酸、醇、酚、含伯胺、仲胺、取代羟胺、肼与有机胺或无机碱在有机溶剂中混合，加入卤代炔烃，反应1-48小时，温度为0℃至回流，所采用的有机胺为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃作为溶剂；
d)将b产物与c产物在有机溶剂中混合，加入CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠，反应1-48小时，温度为0℃至回流，所采用的溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、水，或者是这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用二氯甲烷/水、甲醇/水、乙醇/水、叔丁醇/水的混合溶剂作为溶剂；
e)将d产物溶解在有机溶剂中，脱除三萜结构上的保护基，脱除保护基的方法可以采用加入碱溶液进行水解反应，或者可以采用氢气环境下的钯碳还原，也可以采用上述两种方法的优化组合，温度为0℃至回流，所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇或四氢呋喃为溶剂。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、部分含三氮唑基的五环三萜衍生物对于糖原磷酸化酶的抑制活性试验：
试剂的配制：1)显色液的配制：称量钼酸铵5g，溶解于500ml 1M HCl中，用搅拌器搅拌，至全部溶解后在加入孔雀绿190mg，继续搅拌至全部溶解，并用锡箔纸避光；2)缓冲液的配制：①精密称量Hepes 0.5958g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.2，配制成终浓度为0.5M的Hepes；②精密称量KCl 0.3728g，溶于5ml H2O中，配制成终浓度为1M的KCl；③精密称量MgCl2 0.0255g，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为125mM的MgCl2；④精密称量EGTA 0.0476g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.0，配制成终浓度为25mM的EGTA；⑤精密称量G-1-P 0.0152g，溶于10ml H2O中，配制成终浓度为5mM的G-1-P；⑥精密称量glycogen 10mg，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为10mg/ml的glycogen；3)阳性药caffeine溶液的配制：将caffeine溶于10ml H2O配制0.5、5、50和500μM的溶液；4)配制GPa溶液：取1μl的GPa加入到100μl反应体系中，终浓度为250ng/100μl；5)待测试化合物溶液的配制：将待测试化合物溶于DMSO配制成浓度为10mM溶液，取适量化合物溶液加入到反应体系中至不同终浓度。
测定rabbit肌糖原磷酸化酶活性的量效曲线：通过读取不同浓度的GPa加入显色液后的在655nm下的OD值，来测定其量效曲线。由量效曲线可选择GPa的量为250ng。
实验步骤：1)设计PC(阳性对照)、Blank(空白对照)、阳性药(咖啡因)；2)加反应buffer52μl；3)加测试化合物至终浓度；4)加酶1μl，终浓度为250ng/100μl；5)加显色液150μl；6)20～25摄氏度条件下反应20分钟；7)在波长655nm条件下比色；8)数据的读取及抑制率的计算：抑制率＝[阳性对照-待测样品]/[阳性对照-空白对照]。
测试结果：表中列出了部分衍生物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性数据，结果显示，含三氮唑基的五环三萜衍生物对糖原磷酸化酶具有不同程度的抑制活性。
部分含三氮唑基的五环三萜衍生物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性
aIC50值均为三次实验的平均值；
bNI表示在100μM浓度时没有活性。
以上药理学数据显示，本发明涉及的五环三萜衍生物具有糖原磷酸化酶的抑制活性，因此可用于制备抗糖尿病药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物或抗肿瘤药物。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的式(I)化合物及其药用盐、酯或药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-500mg，优选的总量为0.1-100mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。
图1是表示本发明部分衍生物的制备过程。
在图1中，R1、R2和R3的定义如上述式(I)中所定义。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将齐墩果酸(100g，0.22mol)和K2CO3(61g，0.44mol)置于DMF(800ml)中，在50～55℃下于20分钟内滴加氯苄(33ml，0.29mol)，滴毕维持此温度搅拌4小时。将反应混合物冷至室温后过滤，滤饼以DMF(50ml×3)洗涤，得到的母液倾入倒入冰水(3000ml)中，边倒边搅拌使析出的固体分散，抽滤收集固体，以水充分洗涤。干燥后得白色固体(115g，96％)。产品无需进一步纯化可直接用于下一步反应。m.p.190-192℃。
ESI-MS m/z：569[M+Na]+.
1HNMR(CDCl3，500MHz)：0.62，0.78，0.88，0.90，0.92，0.98，1.13(each 3H，s)，2.91(1H，dd，J＝4.4，13.9Hz)，3.20(1H，dd，J＝4.5，11.2Hz)，5.06(1H，d，J＝12.5Hz)，5.08(1H，d，J＝12.5Hz)，5.28(1H，t，J＝3.6Hz)，7.33(5H，m).
3β-氯乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将齐墩果酸苄酯(5g，0.92mmol)溶于干燥的CH2Cl2(10ml)中，加入K2CO3(0.25g，1.84mmol)和催化量的DMAP，冷却至0℃。缓慢将氯乙酰氯(0.32g，2.76mmol)于30min内滴加至此溶液中，然后室温搅拌24h。过滤，减压蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯稀释，以饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后蒸去溶剂。快速柱层析(石油醚/乙酸乙：200/1，V/V)，得白色固体(0.5g，89％)。m.p.174-176℃。
ESI-MS m/z：645.2[M+Na]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.61，0.87，0.88，0.90，0.91，0.92，1.12(each 3H，s)，2.92(1H，dd，J＝4.2，14.1Hz)，4.04(2H，s)，4.57(1H，t)，5.04(1H，d，J＝12.3Hz)，5.10(1H，d，J＝12.3Hz)，5.28(1H，t)，7.29-7.36(5H，m).
3β-叠氮乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将3β-氯乙酰基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.18g，0.29mmol)溶于DMF(8mL)中，加入NaN3(0.11g，0.45mmol)，然后在75℃下搅拌3.5h。反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：50∶1，V/V)，得白色固体(0.17g，92％)。m.p.135-137℃。
ESI-MS m/z：652.3[M+Na]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.61，0.88，0.89，0.90，0.92，1.13，1.55(each 3H，s)，2.90(1H，dd，J＝4.3，13.8Hz)，3.85(2H，s)，4.61(1H，t)，5.04(1H，d，J＝12.6Hz)，5.09(1H，d，J＝12.6Hz)，5.29(1H，t)，7.29-7.36(5H，m).
壬酸-2-丙炔基酯的合成
将正壬酸(0.5g，3.16mmol)和K2CO3(0.87g，6.32mmol)置于无水DMF(10ml)中，缓慢加入溴丙炔(0.42g，3.48mmol)，室温搅拌过夜。过滤除去碳酸钾，母液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，依次以1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得壬酸-2-丙炔基酯粗品，此粗品无需纯化可直接用于下一步反应。
3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
将3β-叠氮乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.36g，0.57mmol)和壬酸-2-丙炔基酯(0.16g，0.69mmol)溶于CH2Cl2(1.5ml)和H2O(1.5ml)的混合溶剂中，加入CuSO4·5H2O(28mg，0.11mmol)和Vc-Na (45mg，0.23mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残渣以乙酸乙酯稀释，水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5∶1，V/V)分离，得白色固体(0.43g，91％)。m.p.63-65℃。
ESI-MS m/z：848.6[M+Na]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.63，0.77，0.86，0.92，0.93，1.15，1.29(each 3H，s)，2.34(2H，t)，2.93(1H，dd，J＝3.9，13.8Hz)，4.60(1H，t)，5.07(1H，d，J＝12.6Hz)，5.10(1H，d，J＝12.6Hz)，5.18(2H，s)，5.27(2H，s)，5.31(1H，t)，7.29-7.36(5H，m)，7.77(1H，s).
3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
将3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(200mg，0.24mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入催化量的10％Pd/C，室温常压氢化24小时。常压过滤除去Pd/C，滤液蒸干得到粘稠状液体。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4/1，V/V)得白色固体(0.16g，87％)。m.p.132-134℃。
ESI-MS m/z：734.7[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.74，0.84，0.87，0.90，0.92，1.12，1.26(each 3H，s)，2.31(2H，t)，2.82(1H，d，J＝9.9Hz)，4.58(1H，t)，5.15(2H，s)，5.24(2H，s)，5.31(1H，t)，7.74(1H，s).
实施例2
3β-[4-癸酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备壬酸丙炔酯的类似方法，将癸酸与溴丙炔反应，得癸酸-2-丙炔酯粗品。
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-叠氮乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.2g，0.32mmol)和癸酸-2-丙炔基酯(82mg，0.38mmol)反应，得白色固体(0.23g，87％)。m.p.65-67℃。
ESI-MS m/z：840.8[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.60，0.73，0.83，0.89，0.89，0.91，1.11，1.25(each 3H，s)，2.31(2H，t)，2.89(1H，d，J＝9.69Hz)，4.54-4.60(1H，m)，5.06(1H，d，J＝5.49Hz)，5.15(1H，s)，5.24(2H，s)，5.28(1H，t)，7.32-7.35(5H，m)，7.73(1H，s).
3β-[4-癸酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的类似方法，将3β-[4-癸酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯氢解脱苄，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：12/1，V/V)得白色固体(84mg，88％)。m.p.160-162℃。
ESI-MS m/z：788.0[M+K]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.75，0.75，0.84，0.88，0.90，0.92，1.26，1.26(each 3H，s)，2.31(2H，t)，2.81(1H，d，J＝9.48Hz)，4.56-4.61(1H，m)，5.16(2H，s)，5.24(2H，s)，5.28(1H，t)，7.74(1H，s).
实施例3
3β-[4-月桂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备壬酸丙炔酯的类似方法，将月桂酸与溴丙炔反应，得到月桂酸-2-丙炔基酯粗品。
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-叠氮乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.15g，0.24mmol)和月桂酸-2-丙炔基酯(53mg，0.24mmo1)反应，得白色固体(0.17g，81％)。m.p.66-68℃。
ESI-MS m/z：868.8[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.60，0.74，0.83，0.89，0.91，1.16，1.24(each 3H，s)，2.31(2H，t)，2.88(1H，dd，J＝4.1，13.8Hz)，4.57(1H，t)，5.03(1H，d，J＝12.5Hz)，5.09(1H，d，J＝12.5Hz)，5.14(2H，s)，5.23(2H，s)，5.27(1H，t)，7.29-7.36(5H，m)，7.73(1H，s).
3β-[4-月桂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的类似方法，将3β-[4-月桂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯氢解脱苄，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)得白色固体(0.15g，79％)。m.p.163-164℃。
ESI-MS m/z：776.6[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.74，0.75，0.84，0.90，0.92，1.05，1.25(each 3H，s)，2.31(2H，t)，2.80(1H，d，J＝13.8Hz)，4.57(1H，t)，5.15(2H，s)，5.23(2H，s)，5.27(1H，t)，7.73(1H，s).
实施例4
3β-[4-棕榈酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备壬酸丙炔酯的类似方法，将棕榈酸与溴丙炔反应，得到棕榈酸-2-丙炔基酯粗品。
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-叠氮乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(34mg，0.055mmol)和棕榈酸-2-丙炔基酯(16mg，0.055mmol)反应，得白色固体(42mg，83.0％)。m.p.56-58℃。
ESI-MS m/z：924.9[M+H]+.
1H-NMR (CDCl3，300MHz)：0.60，0.73，0.83，0.89，0.91，1.21，1.24(each 3H，s)，2.31(2H，t)，2.91(1H，dd，J＝4.2，13.8Hz)，4.57(1H，t)，5.03(1H，d，J＝12.5Hz)，5.09(1H，d，J＝12.5Hz)，5.14(2H，s)，5.23(2H，s)，5.27(1H，t)，7.29-7.36(5H，m)，7.73(1H，s).
3β-[4-棕榈酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的类似方法，将3β-[4-棕榈酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯氢解脱苄，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)得白色固体(50mg，93％)。m.p.129-131℃。
ESI-MS m/z：832.5[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.75，0.84，0.88，0.90，0.92，1.13，1.25(each 3H，s)，2.31(2H，t)，2.82(1H，d，J＝13.5Hz)，4.57(1H，t)，5.15(2H，s)，5.24(2H，s)，5.28(1H，t)，7.74(1H，s).
实施例5
3β-[4-硬脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备壬酸丙炔酯的类似方法，将硬脂酸与溴丙炔反应，得到硬脂酸-2-丙炔酯粗品。
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-叠氮乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.1g，0.16mmol)和硬酯酸-2-丙炔基酯(49mg，0.16mmol)反应，得白色固体(0.14g，89％)。m.p.50-52℃。
ESI-MS m/z：953.0[M+H]+；975.0[M+Na]+；990.9[M+K]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.60，0.74，0.83，0.89，0.91，1.11，1.25(each 3H，s)，2.31(2H，t)，2.90(1H，dd，J＝4.2，13.7Hz)，4.57(1H，m)，5.02(1H，d，J＝12.6Hz)，5.06(1H，d，J＝12.6Hz)，5.14(2H，s)，5.23(2H，s)，5.27(1H，t)，7.27-7.35(5H，m)，7.73(1H，s).
3β-[4-硬脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
按3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的类似方法，将3β-[4-硬脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯氢解脱苄，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)得白色固体(0.16g，90％)。m.p.149-150℃。
ESI-MS m/z：862.6[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.74，0.81，0.90，0.92，1.12(each 3H，s)，1.25(9H，s)，2.31(2H，t)，2.80(1H，dd，J＝2.4，10.5Hz)，4.57(1H，t)，5.15(2H，s)，5.24(2H，s)，5.27(1H，t)，7.74(1H，s).
实施例6
3β-[4-苯乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备壬酸丙炔酯的类似方法，将苯乙酸与溴丙炔反应，得到苯乙酸-2-丙炔基酯粗品。
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-叠氮乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.3g，0.48mmol)和苯乙酸-2-丙炔基酯(83mg，0.48mmol)反应，得白色固体(0.36g，94.5％)。m.p.75-76℃。
ESI-MS m/z：804.6[M+H]+.
1HNMR(CDCl3，300MHz)：0.60，0.73，0.83，0.89，0.90，0.92，1.12(each 3H，s)，2.90(1H，d，J＝10.2Hz)，3.64(2H，s)，4.54-4.60(1H，m)，5.02(1H，d，J＝12.6Hz)，5.08(1H，d，J＝12.6Hz)，5.12(2H，s)，5.27(2H，s)，5.27(1H，t)，7.25-7.30(4H，m)，7.34(5H，s)，7.67(1H，s).
3β-[4-苯乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的类似方法，将3β-[4-苯乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯氢解脱苄，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4/1，V/V)得白色固体(0.18g，72％)。m.p.157-159℃。
ESI-MS m/z：712.6[M-H]-.
1HNMR(CDCl3，300MHz)：0.74，0.75，0.84，0.89，0.90，0.93，1.05(each 3H，s)，2.82(1H，d，J＝9.7Hz)，3.64(2H，s)，4.55-4.61(1H，m)，5.13(2H，s)，5.27(2H，s)，5.27(1H，t)，5.27(2H，s)，7.23-7.28(2H，m)，7.29-7.36(2H，m)，7.67(1H，s).
实施例7
3β-[4-α-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备壬酸丙炔酯的类似方法，将α-萘乙酸与溴丙炔反应，得到α-萘乙酸-2-丙炔酯粗品。
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-叠氮乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.2g，0.32mmol)和α-萘乙酸-2-丙炔基酯(71mg，0.32mmol)反应，得白色固体(0.23g，86％)。m.p.91-93℃。
ESI-MS m/z：892.3[M+K]+.
1HNMR(CDCl3，300MHz)：0.60，0.72，0.81，0.88，0.89，0.92，1.12(each 3H，s)，2.89(1H，d，J＝10.0Hz)，4.01(2H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.02-5.12(4H，m)，5.23-5.24(3H，m)，7.33-7.53(10H，m)，7.78-7.94(2H，m).
3β-[4-α-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的合成
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸的类似方法，将3β-[4-α-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯氢解脱苄，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)得白色固体(0.16g，84％)。m.p.100-102℃。
ESI-MS m/z：764.7[M+H]+.
1HNMR(CDCl3，300MHz)：0.65，0.69，0.75，0.84，0.85，0.86，1.06(each 3H，s)，2.17(1H，d，J＝15.9Hz)，2.75(1H，d，J＝10.2Hz)，4.01(2H，s)，4.47-4.52(1H，m)，4.99(2H，s)，5.20(3H，s)，7.32-7.45(4H，m)，7.70-7.87(3H，m).
实施例8
3β-[4-肉桂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的合成
按制备壬酸丙炔酯的类似方法，将肉桂酸与溴丙炔反应，得到肉桂酸-2-丙炔基酯粗品。
按制备3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯的类似方法，将3β-叠氮乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(0.3g，0.48mmol)和肉桂酸-2-丙炔基酯(89mg，0.48mmol)反应，得白色固体(0.29g，82％)。m.p.85-87℃。
ESI-MS m/z：816.6[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：0.57，0.71，0.81，0.84，0.88，0.91，1.05(each 3H，s)，2.90(1H，dd，J＝4.0，14.1Hz)，4.53-4.59(1H，m)，5.03(1H，d，J＝12.5Hz)，5.09(1H，d，J＝12.5Hz)，5.16(2H，s)，5.27(1H，t)，5.38(2H，s)，6.43(2H，d，J＝16.0Hz)，6.43(1H，d，J＝16.1Hz)，7.31-7.34(5H，m)，7.36-7.38(3H，m)，7.48-7.51(2H，m)，7.70(1H，d，J＝16.1Hz)，7.79(2H，s).
Claims (10)
1.下述通式(I)所示的五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐或酯：
R1代表OR5、NHR5、N(R6)2、NR5R6、NHOR5、NHNHR5；
R2代表H、CH3；
R3代表H、CH3；并且，当R2代表氢时，R3仅代表甲基；当R2代表甲基时，R3仅代表氢；
R4代表CH3、CH2OR5、COOR5、CONHR5、NHR5、CON(R6)2；
R5代表R6、R6CO、R6SO2；
R6代表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；m＝1-30，n＝1-30。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：
R1代表OR5；
R2代表H、CH3；
R3代表H、CH3；并且，当R2代表氢时，R3仅代表甲基；当R2代表甲基时，R3仅代表氢；
R4代表CH3、CH2OR5、COOR5、CONHR5、CON(R6)2；
R5代表R6、R6CO、R6SO2；
R6代E11表1～30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；
X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、COOCH3、COOC2H5、1～30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基；m＝1-30，n＝1-30。
3.权利要求1的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其药用盐或酯：
3β-[4-乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-丙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-丁酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-戊酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-己酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-庚酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-辛酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基剂墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-癸酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-月桂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-软脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-硬脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-油酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-亚油酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯甲酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯丙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-α-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-β-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-丙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-丁酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-戊酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-己酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-庚酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-辛酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-壬酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-癸酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-月桂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-软脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-硬脂酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-油酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-亚油酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯甲酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-苯丙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-α-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸；
3β-[4-β-萘乙酰氧甲基-(1-氢-1，2，3-三氮唑-1-基)]乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸。
4.权利要求1、2、3的化合物的制备方法，包括：
a)将28位保护的五环三萜化合物与有机胺或无机碱在有机溶剂中混合，加入卤代脂肪酰氯，反应1-24小时，温度为0℃至回流，所采用的有机胺为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、吡啶或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或吡啶作为溶剂；
b)将a产物溶解在有机溶剂中，加入叠氮化钠，反应1-48小时，温度为0℃至回流，所采用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃作为溶剂；
c)将各种有机酸、醇、酚、含伯胺、仲胺、取代羟胺、肼与有机胺或无机碱在有机溶剂中混合，加入卤代炔烃，反应1-48小时，温度为0℃至回流，所采用的有机胺为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和二氧六环，或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃作为溶剂；
d)将b产物与c产物在有机溶剂中混合，加入CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠，反应1-48小时，温度为0℃至回流，所采用的溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、水，或者是这些溶剂任选组成的混合溶剂，优先采用二氯甲烷/水、甲醇/水、乙醇/水、叔丁醇/水的混合溶剂作为溶剂；
e)将d产物溶解在有机溶剂中，脱除三萜结构上的保护基，脱除保护基的方法可以采用加入碱溶液进行水解反应，或者可以采用氢气环境下的钯碳还原，也可以采用上述两种方法的优化组合，温度为0℃至回流，所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇或四氢呋喃为溶剂。
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其药学上可接受的盐或酯及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至3的化合物，其特征在于：这些化合物是新型糖原磷酸化酶抑制剂。
7.权利要求6的用途，其特征在于：糖原磷酸化酶抑制剂是预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、缺血性心脑血管疾病、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤的药物。
8.权利要求7的用途，其特征在于：糖尿病是2型糖尿病，其并发症包括：糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变或糖尿病并发的心脑血管疾病。
9.权利要求7的用途，其特征在于：缺血性心脑血管疾病是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。
10.权利要求7的用途，其特征在于：权利要求1至3的化合物可用于预防和治疗高血脂症和动脉粥样硬化症。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100563027A CN102174065A (zh) | 2011-03-10 | 2011-03-10 | 含三氮唑基的五环三萜衍生物、其制备方法及医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100563027A CN102174065A (zh) | 2011-03-10 | 2011-03-10 | 含三氮唑基的五环三萜衍生物、其制备方法及医药用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102174065A true CN102174065A (zh) | 2011-09-07 |
Family
ID=44517352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011100563027A Pending CN102174065A (zh) | 2011-03-10 | 2011-03-10 | 含三氮唑基的五环三萜衍生物、其制备方法及医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102174065A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102533549A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-04 | 上海交通大学 | 用于一类细胞培养和脱附的纳米凝胶支架材料及制备方法 |
| CN103289664A (zh) * | 2013-05-09 | 2013-09-11 | 西南石油大学 | 一种抑制盐酸溶液腐蚀碳钢的酸液缓蚀剂及制备方法 |
| CN103819486A (zh) * | 2014-01-27 | 2014-05-28 | 承德医学院 | 标记血清糖原磷酸化酶浓度水平的光亲和标记探针分子、其制备方法及医药用途 |
| CN110038012A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-07-23 | 济南大学 | 具有1,2,3-三氮唑结构片段的生物碱化合物在制备促血管生成药物中的应用 |
| CN111303058A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-19 | 沈阳药科大学 | 续随子醇衍生物及其制备方法和用途 |
| CN111961110A (zh) * | 2020-09-17 | 2020-11-20 | 昆明理工大学 | 一种齐墩果酸c-3位糖偶联物其制备方法及抗流感病毒应用 |
| CN113912663A (zh) * | 2020-07-07 | 2022-01-11 | 河南省生殖健康科学技术研究院(河南省出生缺陷干预工程技术研究中心) | 白桦脂酸衍生物，其制备方法、药物组合物和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101880310A (zh) * | 2010-07-13 | 2010-11-10 | 中国药科大学 | 拼合杂环的23-羟基白桦酸类衍生物、其制备方法、制剂及用途 |
-
2011
- 2011-03-10 CN CN2011100563027A patent/CN102174065A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101880310A (zh) * | 2010-07-13 | 2010-11-10 | 中国药科大学 | 拼合杂环的23-羟基白桦酸类衍生物、其制备方法、制剂及用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 《Carbohydrate Research》 20090214 Keguang Cheng et al. Synthesis of glucoconjugates of oleanolic acid as inhibitors of glycogen phosphorylase 841-850 1-10 第344卷, * |
| 《European Journal of Medicinal Chemistry》 20110227 Zhongjie Liang et al. Identification of pentacyclic triterpenes derivatives as potent inhibitors against glycogen phosphorylase based on 3D-QSAR studies 2011-2021 1-6 第46卷, * |
| 《European Journal of Medicinal Chemistry》 20110227 Zhongjie Liang et al. Identification of pentacyclic triterpenes derivatives as potent inhibitors against glycogen phosphorylase based on 3D-QSAR studies 2011-2021 7-10 第46卷, * |
| 《New Journal of Chemistry》 20100309 Keguang Cheng et al. Tethered derivatives of D-glucose and pentacyclic triterpenes for homo/heterobivalent inhibition of glycogen phosphorylase 1450-1464 1-10 第34卷, * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102533549A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-04 | 上海交通大学 | 用于一类细胞培养和脱附的纳米凝胶支架材料及制备方法 |
| CN102533549B (zh) * | 2011-12-30 | 2013-07-17 | 上海交通大学 | 用于细胞培养和脱附的纳米凝胶支架材料及制备方法 |
| CN103289664A (zh) * | 2013-05-09 | 2013-09-11 | 西南石油大学 | 一种抑制盐酸溶液腐蚀碳钢的酸液缓蚀剂及制备方法 |
| CN103819486A (zh) * | 2014-01-27 | 2014-05-28 | 承德医学院 | 标记血清糖原磷酸化酶浓度水平的光亲和标记探针分子、其制备方法及医药用途 |
| CN103819486B (zh) * | 2014-01-27 | 2016-08-17 | 承德医学院 | 标记血清糖原磷酸化酶浓度水平的光亲和标记探针分子、其制备方法及医药用途 |
| CN110038012A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-07-23 | 济南大学 | 具有1,2,3-三氮唑结构片段的生物碱化合物在制备促血管生成药物中的应用 |
| CN110038012B (zh) * | 2019-05-30 | 2021-06-11 | 济南大学 | 具有1,2,3-三氮唑结构片段的生物碱化合物在制备促血管生成药物中的应用 |
| CN111303058A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-19 | 沈阳药科大学 | 续随子醇衍生物及其制备方法和用途 |
| CN111303058B (zh) * | 2020-03-13 | 2022-03-29 | 沈阳药科大学 | 续随子醇衍生物及其制备方法和用途 |
| CN113912663A (zh) * | 2020-07-07 | 2022-01-11 | 河南省生殖健康科学技术研究院(河南省出生缺陷干预工程技术研究中心) | 白桦脂酸衍生物，其制备方法、药物组合物和应用 |
| CN111961110A (zh) * | 2020-09-17 | 2020-11-20 | 昆明理工大学 | 一种齐墩果酸c-3位糖偶联物其制备方法及抗流感病毒应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102174065A (zh) | 含三氮唑基的五环三萜衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN102172354A (zh) | 五环三萜有机酸酯衍生物作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途 | |
| CN101704874A (zh) | 五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐、其制备方法及医药用途 | |
| Khusnutdinova et al. | Synthesis and evaluation of 2, 3-indolotriterpenoids as new α-glucosidase inhibitors | |
| CN1682740A (zh) | 五环三萜类化合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的应用 | |
| CN101367861A (zh) | 2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途 | |
| EP2571354A1 (en) | Methods for inhibiting muscle atrophy | |
| JP2002068994A5 (zh) | ||
| CN101337984A (zh) | 熊果烷型五环三萜氨基酸衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| JP3183664B2 (ja) | コレステロール及び胆汁酸の代謝阻害剤 | |
| CN104586860A (zh) | 达玛烷型三萜衍生物的用途 | |
| AU756739B2 (en) | Testosterone derivative | |
| CN102838505A (zh) | 酰胺类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN101817862A (zh) | 熊果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷及其衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| US20150284406A1 (en) | Berberine-ursodeoxycholic acid conjugate for treating the liver | |
| Li et al. | Design and synthesis of novel 2-substituted 11-keto-boswellic acid heterocyclic derivatives as anti-prostate cancer agents with Pin1 inhibition ability | |
| EP2098226A1 (de) | AKAP-PKA-Interaktionshemmer zur Anwendung in der Behandlung von Herzkrankheiten | |
| CN102093462B (zh) | 1α,2α-二羟基齐墩果酸的制备方法和应用 | |
| CN100513415C (zh) | 胆汁酸衍生物及其医药用途 | |
| Bandgar et al. | Synthesis and biological evaluation of ester prodrugs of benzafibrate as orally active hypolipidemic agents | |
| CN112898371A (zh) | 一类人参三醇类化合物及其制备方法和医用用途 | |
| Steri et al. | Truxillic acid derivatives act as peroxisome proliferator-activated receptor γ activators | |
| Ringel et al. | Fluorinated colchicinoids: antitubulin and cytotoxic properties | |
| CN102070699B (zh) | 三羟基取代五环三萜类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106581680B (zh) | 一种降低药物吸收受食物影响的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110907 |