CN1682740A - 五环三萜类化合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的应用 - Google Patents

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CN1682740A CN 200510038094 CN200510038094A CN1682740A CN 1682740 A CN1682740 A CN 1682740A CN 200510038094 CN200510038094 CN 200510038094 CN 200510038094 A CN200510038094 A CN 200510038094A CN 1682740 A CN1682740 A CN 1682740A
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孙宏斌
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柳军
张陆勇
王善治
倪沛洲
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Abstract

五环三萜类化合物在制备抑制糖原磷酸化酶药物中的应用，包括含山楂酸、科罗索酸、齐墩果酸、熊果酸、白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆醇或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物在制备治疗糖尿病药中的应用。

Description

五环三萜类化合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的应用
技术领域
本发明涉及五环三萜类化合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的应用，包括制备抗糖尿病药物上的应用。
背景技术
糖原是体内糖的贮存形式，主要存在于肌肉和肝脏中。肌糖原降解可为肌肉自身收缩供给能量，肝糖原降解主要维持血糖浓度。
糖原的降解涉及糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)。该酶催化糖原的磷酸解，产生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖变位酶催化下转变成葡萄糖-6-磷酸，后者或是进入糖酵解反应，或是在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖，进入血液，为其它组织提供葡萄糖。由于糖原磷酸化酶是与糖代谢相关的能量代谢中的一个非常重要的因子，因此，对它的药理性抑制有可能用于治疗与糖原代谢异常(糖原过度降解)相关的病变，如糖尿病、心肌缺血损伤和肿瘤等。
糖尿病已成为严重威胁人类健康的常见病、多发病，其病理因素有很多，如肥胖所导致的胰岛素抵抗等。糖尿病患者的肝脏葡萄糖生成的显著增加是导致高血糖的另一个重要原因，尤其是对于那些由于焦虑和不良生活习惯(抽烟、酗酒等)所引起的高血糖症患者和禁食后高血糖症病人。因此，抑制肝脏葡萄糖生成已成为研制新型抗糖尿病药物的重要靶标之一(Kurukulasuriya，R.et.al.Current Medicinal Chemistry，2003，10，99)。目前，在临床上使用的能够抑制肝脏葡萄糖生成的药物非常有限。对糖尿病实验动物模型的研究表明，通过抑制肝脏糖原磷酸化酶，可有效地抑制肝脏糖原的过度降解，从而降低了肝脏葡萄糖生成以达到降低血糖功效。糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗2型糖尿病已受到了广泛关注(Somsak，L.et.al.Current Pharmaceutical Design，2003，9，1177)。辉瑞和默克等制药公司已展开了对此类药物的研发工作，其中辉瑞公司的研发药物(CP-368296)已进入了II期临床用以治疗2型糖尿病，但该药的缺点如选择性差且生物利用度低等，限制了其在临床上的应用。
已报道的糖原磷酸化酶抑制剂包括葡萄糖衍生物(Somsak等，Current PharmaceuticalDesign，2003，9，1177-1189)、咖啡因及其它嘌呤衍生物(Kasvinsky等，Journal ofBiological Chemistry，1978，253：3343-3351和9102-9106)、二氢吡啶衍生物BAY-R3401(Bergans等，Diabetes，2000，49：1419-1426)、羟基吡咯烷衍生物DAB(Mackay等，Diabetes，Obesity and Metabolism，2003，5：397-407)、芳香二羧酸衍生物(Lu等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2003，13：4125-4128)和吲哚酰胺衍生物CP-368296(国际专利申请WO 96/39384)等。有关糖原磷酸化酶抑制剂的专利申请还包括：WO 00/123347、WO 95/24391、WO 97/09040、WO 98/40353、WO 98/50359和WO 97/37901等。
五环三萜类化合物在植物界中的分布极为广泛，是许多中草药的主要有效成分。五环三萜类化合物按烷烃结构骨架的不同主要可分为齐墩果烷型、熊果烷型和羽扇豆烷型等。迄今为止，发明人尚未见任何关于五环三萜类化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研究五环三萜类化合物作为新型的糖原磷酸化酶抑制剂；尤其是研究五环三萜类糖原磷酸化酶抑制剂在制备抗糖尿病药物上的应用。
为解决上述问题，本发明提供如下技术方案。
下述式I和式II所示的五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯在制备抑制糖原磷酸化酶药物中的应用，
式I中，R1代表氢或羟基；R2代表氢、1～10个碳的直链或支链烷基、苄基；R3和R4分别代表氢或甲基，并且R3和R4不同时为氢；
式II中，R5代表CH3、CH2OH、COOR6，这里R6代表氢、1～10个碳的直链或支链烷基、苄基。
所述五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯，式I中优选，R2代表氢、1～6个碳的直链或支链烷基、苄基；式II中优选，R6代表氢、1～6个碳的直链或支链烷基、苄基。
式I中更优选，R2代表甲基、乙基、异丙基；式II中更优选，R6代表甲基、乙基、异丙基。
前述五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯，其中式I所代表的化合物包括山楂酸、科罗索酸、齐墩果酸、熊果酸及它们药学上可接受的盐或酯；式II所代表的化合物包括白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆醇及它们药学上可接受的盐或酯。其中优选式I所代表的化合物包括山楂酸、科罗索酸、齐墩果酸、熊果酸及它们的甲酯、乙酯或苄酯；式II所代表的化合物包括白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆醇及白桦脂酸的甲酯、乙酯或苄酯。
所述五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯在制备抑制糖原磷酸化酶药物中的应用，包括在制备抗糖尿病药物上的应用。
一种具有糖原磷酸化酶抑制作用的药物组合物，含有前述五环三萜类化合物及其盐或酯和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物中，五环三萜类化合物选自山楂酸、科罗索酸、齐墩果酸、熊果酸、白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆醇或其药学上可接受的盐或酯。所述五环三萜类化合物可优选山楂酸、科罗索酸、齐墩果酸、熊果酸、白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆醇或其药学上可接受的甲酯、乙酯或苄酯。
本发明的药物组合物，其抑制糖原磷酸化酶作用包括抗糖尿病作用。
上述五环三萜化合物的制备方法包括植物化学提取方法和半合成制备方法，并且，某些天然的五环三萜化合物已经有大量的商品化供应。例如，山楂酸主要存在于红枣、油橄榄、山楂、石榴和鼠尾草中，国际专利申请WO 02/12159和WO 98/04331报道了从油橄榄中提取山楂酸的方法。科罗索酸分布于大花紫薇(巴拿巴)、夏枯草、枇杷叶、沙棘叶、粗叶悬钩子、紫苏叶、番木瓜和厚皮香等植物中，美国专利申请US 2003/0165581报道了从夏枯草中提取制备科罗索酸的方法。本申请发明人的中国专利申请200410064929.7则采用如下反应示意式1所示路线半合成制备了山楂酸、科罗索酸及其相关衍生物。
反应示意式1：
1b R3＝H，R4＝CH3            2b R3＝H，R4＝CH3
Figure A20051003809400072
3a R3＝CH3，R4＝H            科罗索酸：R3＝CH3，R4＝H
3b R3＝H，R4＝CH3            山楂酸：  R3＝H，R4＝CH3
白桦脂醇在白桦树的外皮中的含量非常高，可高达白桦树外皮干重的20-30％。如反应示意式2所示，本申请发明人把从白桦树外皮中提取的白桦脂醇经两步反应转化为白桦脂酸(Kim等，Synthetic Communication，1997，27：1607-1612)。
反应示意式2
齐墩果酸主要存在于女贞子、甜菜、楤木、木瓜等中草药中，目前临床上所用的齐墩果酸即是由女贞子中提取的，有商品化大量供应(供应厂商包括：成都超人植化开发有限公司、云南云药实验室有限公司、昆明同持医药研究有限公司、陕西省太白青峰公司天然植物药提取厂和云南玉溪万方天然药物有限公司等)，且价格低廉。熊果酸存在于女贞子和山茱萸等植物中，可通过植物化学提取获得，并有商品化大量供应(供应厂商包括：云南云药实验室有限公司、陕西慧科植物开发有限公司和陕西新生植物开发有限公司等)。
除了上述化合物外，如通式I和II所示的其它五环三萜化合物可参照文献方法(Honda等，Journal of Natural Product，1997，60：1174-1177；Lee等，Journal of Natural Product，1998，61：1343-1347)制备。
本发明对一系列天然的和合成的五环三萜化合物进行了糖原磷酸化酶抑制活性的高通量筛选实验，结果首次发现了一些五环三萜化合物对糖原磷酸化酶具有显著的抑制作用。本发明进一步对部分五环三萜化合物进行了糖尿病小鼠降血糖活性实验，结果表明，所试化合物对肾上腺素诱发的高血糖小鼠具有显著的抑制血糖升高活性。
具体实施方式
五环三萜类化合物的制备：
试剂及测试方法：红外光谱用NieoletImpact 410型IR光谱仪测定，KBr压片；1HNMR和13CNMR用ACF-300(500)BRUK型核磁共振仪测定；MS用HP1100型质谱仪测定。熊果酸(纯度约95％)购于陕西慧科植物开发有限公司；齐墩果酸(纯度约97％)购于成都超人植化开发有限公司；白桦树外皮采自内蒙古；其它试剂和溶剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，未经处理直接使用。
实施例1：山楂酸及其苄酯的制备
齐墩果酸(10.0g)悬浮于100mL无水DMF中，于100℃加热使完全溶解，静置稍冷后加入K2CO3(6.04g)和氯苄(3.0mL)。此混和物于100℃加热并搅拌直至原料消失(约需3小时)。冷却后抽滤，固体以DMF洗涤3次，每次15mL。母液倒入500mL水中，边倒边摇使析出的固体分散，静置待固体完全析出后，抽滤收集固体，以水充分洗涤。干燥后得白色的齐墩果酸苄酯粗产物11.51g(粗产率96％)。该粗产物可直接用于下一步反应。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.62，0.78，0.88，0.90，0.92，0.98，1.13(each，3H，s)，2.91(1H，dd，J＝4.4，13.9Hz，H-18)，3.20(1H，dd，J＝4.5，11.2Hz，H-3α)，5.07(2H，dd，J＝12.5，22.4Hz，CH2-Ar)，5.28(1H，t，J＝3.6Hz，H-12)，7.33(5H，m，H-Ar).
将上述齐墩果酸苄酯(10.0g)溶解于60ml无水CH2Cl2中，于冰水浴冷却下加入PCC(6.8g)。冰水浴冷却下搅拌，放热趋缓后撤去冰水浴，室温搅拌过夜。此深褐色物通过硅藻土过滤，漏斗中残留物以CH2Cl2充分洗涤。母液蒸去溶剂后得棕黄色固体。以乙醇重结晶得白色固体9.1g(收率：91.0％)。3-羰基齐墩果酸苄酯：1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.62，0.90，0.92，1.01，1.04，1.08，1.13(each，3H，s)，2.36 and 2.51(2H，m，H-2)，2.92(1H，dd，J＝4.3，13.8Hz，H-18)，5.07(2H，dd，J＝12.5，21.6Hz，CH2-Ar)，5.30(1H，t，J＝3.6Hz，H-12)，7.33(5H，m，H-Ar).
将上述3-羰基齐墩果酸苄酯(4.0g)溶于80mL醋酸异丙烯酯中，小心加入约0.5mL浓硫酸，加热回流12小时。冷却后，向此溶液中小心加入固体NaHCO3直至无气泡产生，过滤，滤液经浓缩蒸除过量的醋酸异丙烯酯，残留物以乙醇重结晶得2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸苄酯3.81g(收率：88％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.66，0.91，0.92，0.93，1.00，1.02，1.13(each，3H，s，)，2.15(3H，s，CH3C＝O)，2.93(1H，dd，J＝4.3，13.7Hz，H-18)，5.08(2H，dd，J＝12.5，23.5Hz，CH2-Ar)，5.15(1H，dd，J＝1.9，6.6Hz，H-2)，5.33(1H，t，J＝3.6Hz，H-12)，7.36(5H，m，H-Ar).
将上述2-烯-3-乙酰氧基齐墩果酸苄酯(2.81g)以50mL绝对无水四氢呋喃溶解，以冰水浴冷却，在氮气保护下30分钟内滴加40mL硼烷四氢呋喃溶液(1.0M)。冰水浴冷却下反应3小时，再于室温下搅拌过夜。冰水浴冷却下向此溶液中小心滴加10％NaOH水溶液40mL，搅拌10分钟后在冰水浴冷却下加入30％H2O2溶液30mL，此乳浊液于冰水浴冷却下搅拌30分钟后再于室温下搅拌直至无气体产生。此乳浊液中加入100mL乙酸乙酯，剧烈搅拌后过滤，从滤液中分出乙酸乙酯层，水层再以乙酸乙酯萃取3次，每次50mL。合并的有机层以无水Na2SO4干燥，蒸去有机溶剂后得淡黄色固体。硅胶柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1→2∶1)得白色粉未状山楂酸苄酯1.1g(41％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.60，0.82，0.90，0.92，0.95，1.02，1.12(each，3H，s)，2.91(1H，dd，J＝4.1，13.8Hz，H-18)，3.00(1H，d，J＝9.5Hz，H-3α)，3.67(1H，ddd，J＝4.5，9.6，11.2Hz，H-2β)，5.07(2H，dd，J＝12.6，16.7Hz，CH2-Ar)，5.29(1H，t，J＝3.5Hz，H-12)，7.35(5H，m，H-Ar).
向上述山楂酸苄酯(1.06g)中加入10mL四氢呋喃，加10％Pd/C(0.15g)，室温常压氢化过夜，原料反应完全后，以四氢呋喃稀释反应物，过滤除去Pd/C，滤液蒸去溶剂后得粉状固体，加入适量正己烷将少量附着的颜色除去，过滤后得白色粉未状纯品山楂酸0.77g(产率：87％)。mp 269-271℃。IR(KBr，cm-1)3414，2943，1695，1460，1051.1HNMR(pyridine-d5，300MHz)：δ0.93，0.98，0.99，1.01，1.06，1.25，1.26(each，3H，s)，3.28(1H，dd，J＝3.9，13.6Hz，H-18)，3.37(1H，d，J＝9.3Hz，H-3α)，4.07(1H，ddd，J＝4.2，9.3，11.0Hz，H-2β)，5.46(1H，brs，H-18).13CNMR(pyridine-d5，300MHz)：δ16.9(C-24)，17.5(C-25)，17.7(C-26)，18.9(C-6)，23.7(C-16)，23.8(C-30)，23.9(C-30)，26.2(C-27)，28.3(C-15)，29.3(C-23)，31.0(C-20)，33.2(C-7)，33.3(2C，C-22，C-29)，34.3(C-21)，38.5(C-10)，39.8(C-4)，42.0(C-19)，42.2(C-14)，46.7(C-17)，47.8(C-1)，48.2(2C，C-8，C-9)，55.9(C-5)，68.6(C-2)，83.8(C-3)，122.5(C-12)，144.9(C-13)，180.2(C-28)．上述光谱数据与文献值一致(Taniguchi等，Phytochemistry，2002，59，315-323；鞠建华等，中国药学杂志，2003年，38，752)。
实施例2：熊果酸苄酯、科罗索酸及其苄酯的制备
熊果酸(10.0g)悬浮于100mL无水DMF中，于100℃加热使完全溶解，静置稍冷后加入K2CO3(6.04g)和苄基氯(3.0mL)。此混和物于100℃加热并搅拌直至原料消失(约需3小时)。冷却后抽滤，固体以DMF洗涤3次，每次15mL。母液倒入500mL水中，边倒边摇使析出的固体分散，静置待固体完全析出后，抽滤收集固体，以水充分洗涤。干燥后得白色的熊果酸苄酯粗产物11.54g(粗产率96.4％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ0.67，0.81，0.92，0.97，1.01，1.10(each，3H，s)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，2.30(1H，d，J＝11.3Hz，H-18)，3.24(1H，dd，J＝4.6，10.8Hz，H-3α)，5.09(2H，dd，J＝12.5，37.9Hz，CH2-Ar)，5.26(1H，t，J＝3.4Hz，H-12)，7.36(5H，m，H-Ar).
将上述熊果酸苄酯粗产品(10.0g)溶解于65ml无水CH2Cl2中，于冰水浴冷却下加入吡啶氯铬酸盐(PCC)(6.7g)。冰水浴冷却下搅拌，放热趋缓后撤去冰水浴，室温搅拌过夜。此深褐色物通过硅藻土过滤，漏斗中残留物以CH2Cl2充分洗涤。母液蒸去溶剂后得棕黄色固体。以乙醇重结晶得3-羰基熊果酸苄酯白色固体8.96g(收率：90％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ0.71，0.97，1.05，1.07(each，3H，s)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，1.11(6H，s)，2.31(1H，d，J＝11.3Hz，H-18)，2.55(2H，m，H-2)，5.08(2H，dd，J＝12.5，37.3Hz，CH2-Ar)，5.28(1H，t，J＝3.5Hz，H-12)，7.36(5H，m，H-Ar).
将上述3-羰基熊果酸苄酯(4.0g)溶于80mL醋酸异丙烯酯中，小心加入约0.5mL浓硫酸，加热回流10小时。冷却后，向此溶液中小心加入固体NaHCO3直至无气泡产生，过滤，蒸除过量的醋酸乙烯酯，残留物经柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1→20∶1)分离得2-烯-3-乙酰氧基熊果酸苄酯无色油状物3.9g(产率：90.5％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.68，0.91，1.007，1.015，1.08(each，3H，s)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz，H-30)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz，H-29)，2.14(3H，s，CH3C＝O)，2.28(1H，d，J＝11.2Hz，H-18)，5.04(2H，dd，J＝12.4，6.28Hz，CH2-Ar)，5.1 5(1H，dd，J＝1.8，6.5Hz，H-2)，5.26(1H，t，J＝3.5Hz，H-12)，7.34(5H，m，H-Ar).13CNMR(CDCl3，500MHz)：δ15.6，16.8，16.9，19.3，19.5，21.0，21.1，23.2，23.3，24.2，27.89，27.93，30.7，32.4，36.1，36.6，37.4，38.8，39.1，39.4，39.8，42.1，45.9，48.1，52.6，53.0，65.9，112.0，125.7，136.3，137.9，152.1，169.7，177.2.
将上述2-烯-3-乙酰氧基熊果酸苄酯(3.9g)溶于10mL绝对无水四氢呋喃，以冰水浴冷却，在氮气保护下30分钟内滴加40mL硼烷四氢呋喃溶液(1.0M)。冰水浴冷却下反应3小时，再于室温下搅拌过夜。冰水浴冷却下小心滴加10％NaOH水溶液40mL，搅拌10分钟后在冰水浴冷却下加入30％H2O2溶液30mL，此乳浊液于冰水浴冷却下搅拌30分钟后再于室温下搅拌2小时。向此乳浊液中加入100mL乙酸乙酯，剧烈搅拌后过滤，从滤液中分出乙酸乙酯层，水层再以乙酸乙酯萃取3次，每次50mL。合并的有机层以无水Na2SO4干燥，蒸去有机溶剂后得无色油状物约4.5g。硅胶柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)得科罗索酸苄酯1.5g(产率：40％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.63，0.81，0.96，1.03，1.07(each，3H，s，H-23 to H-27)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz，H-30)，0.94(3H，d，J＝6.3Hz，H-29)，2.27(1H，d，J＝11.3Hz，H-18)，3.00(1H，d，J＝9.4Hz，H-3α)，3.69(1H，ddd，J＝4.3，9.4，11.0Hz，H-2β)，5.04(2H，dd，J＝12.5，57.2Hz，CH2-Ar)，5.24(1H，t，J＝3.3Hz，H-12)，7.35(5H，m，H-Ar).13CNMR(CDCl3，500MHz)：16.7，16.8，16.9，17.0，18.3，21.1，23.3，23.6，24.2，27.9，28.6，30.6，32.9，36.6，38.2，38.8，39.07，39.1，39.6，42.1，46.6，47.5，48.1，52.8，55.3，66.0，69.0，83.9 125.5，136.3，138.2，177.3.
将上述科罗索酸苄酯(1.16g)溶于50mL四氢呋喃，加10％Pd/C(0.2g)，室温常压氢化过夜，原料反应完全后，以四氢呋喃稀释反应物，过滤除去Pd/C，滤液蒸去溶剂后得粉状固体，加入适量正己烷将少量附着的颜色除去，过滤后得白色粉未状科罗索酸0.95g(97.6％)。mp 253-255℃；文献值mp 251-254℃(鞠建华等，中国药学杂志，2003年，38，752)。IR(KBr，cm-1)3414，2945，1695，1456，1049.1HNMR(pyridine-d5，300MHz)：δ0.94(3H，s，H-29)，0.96(3H，s，H-30)，0.97(3H，s，H-25)，1.02(3H，s，H-24)，1.05(3H，s，H-26)，1.19(3H，s，H-27)，1.25(3H，s，H-23)，2.60(1H，d，J＝11.3Hz，H-18)，3.36(1H，d，J＝9.4Hz，H-3α)，4.06(1H，ddd，J＝4.3，9.4，11.1Hz，H-2 β)，5.44(1H，t，J＝3.3Hz，H-12).13CNMR(pyridine-d5，300MHz)：δ17.0(C-25)，17.5(2C，C-26，C-30)，17.7(C-24)，18.9(C-6)，21.4(C-29)，23.8(C-11)，23.9(C-27)，24.9(C-16)，28.7(C-15)，29.4(C-23)，31.1(C-21)，33.5(C-7)，37.5(C-22)，38.5(C-10)，39.4(C-19)，39.5(C-20)，39.8(C-4)，40.1(C-8)，42.6(C-14)，48.0(C-1)，48.1(C-17)，53.6(C-18)，60.0(C-5)，68.6(C-2)，83.8(C-3)，125.5(C-12)，139.3(C-13)，179.9(C-28).上述光谱数据与文献值一致(Taniguchi等，Phytochemistry，2002，59，315-323；鞠建华等，中国药学杂志，2003年，38，752)。
实施例3：齐墩果酸甲酯的制备
齐墩果酸(5.0g)溶解于50mL无水DMF中，加入K2CO3(3.0g)和MeI(0.82mL)，室温搅拌2.5小时。加水稀释后，以乙酸乙酯提取，合并的乙酸乙酯层依次以1mol/L盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得齐墩果酸甲酯的淡黄色粗品5.36g。取0.25g粗品经硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得纯的齐墩果酸甲酯0.23g。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.75，0.80，0.92，0.93，0.95，1.01，1.15(each，3H，s，)，2.88(1H，dd，J＝4.3，11.8Hz，H-18)，3.23(1H，m，H-3)，3.64(3H，s，-COOCH3)，5.30(1H，t，J＝3.5Hz，H-12).
实施例4：熊果酸甲酯的制备
熊果酸(1.0g)悬浮于10mL无水DMF中，加入K2CO3(0.6g)和MeI(0.15mL)，室温搅拌4小时。加水稀释后，以乙酸乙酯提取，合并的乙酸乙酯层依次以1％盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得熊果酸甲酯的白色粗品1.06g.取0.13g粗品经硅胶柱层析(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得纯的熊果酸甲酯0.12g．1HNMR(CD Cl3，500MHz)：δ0.75，0.80，0.93，1.00，1.08(each，3H，s)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.2Hz)，2.24(1H，d，J＝10.5Hz，H-18)，3.22(1H，dd，J＝5.0，11.1Hz，H-3α)，3.61(3H，s，-COOCH3)，5.25(1H，t，J＝3.6Hz，H-12).
实施例5：科罗索酸甲酯的制备
科罗索酸(0.2g)悬浮于5mL无水DMF中，加入K2CO3(0.2g)和MeI(0.1mL)，室温搅拌4小时。加水稀释后，以乙酸乙酯提取，合并的乙酸乙酯层依次以1％盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得科罗索酸甲酯的粗品。硅胶柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1→3∶1)得科罗索酸甲酯白色固体0.18g.1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.77，0.85，1.02，1.06，1.10(each，3H，s)，0.88(3H，d，J＝6.5Hz，H-30)，0.96(3H，d，J＝6.1Hz，H-29)，2.26(1H，d，J＝11.2Hz，H-18)，3.02(1H，d，J＝9.5Hz，H-3α)，3.62(3H，s，-COOCH3)，3.72(1H，ddd，J＝4.5，9.5，11.0Hz，H-2β)，5.27(1H，t，J＝3.6Hz，H-12).
实施例6：山楂酸甲酯的制备
山楂酸(0.25g)悬浮于5mL无水DMF中，加入K2CO3(0.25g)和MeI(0.15mL)，室温搅拌5小时。加水稀释后，以乙酸乙酯提取，合并的乙酸乙酯层依次以1％盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得山楂酸甲酯的粗品。硅胶柱层析(梯度洗脱，石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1→3∶1)得山楂酸甲酯白色固体0.21g.1HNMR(CDCl3，500MHz)：0.74，0.85，0.92，0.95，1.00，1.05，1.15(each，3H，s)，2.89(1H，dd，J＝4.4，14.0Hz，H-18)，3.00(1H，d，J＝9.5Hz，H-3α)，3.64(3H，s，-COOCH3)，3.71(1H，ddd，J＝4.4，9.5，11.1Hz，H-2β)，5.27(1H，t，J＝3.6Hz，H-12).
实施例7：糖原磷酸化酶抑制活性的筛选实验
测试原理：糖原在细胞内的分解，是由糖原磷酸化酶(GPa)来实现的。此酶作用于糖原的非还原端，可将一个葡萄糖残基分解下来，并将它转移到无机磷酸盐上去。于是在长链缩短的同时，生成G-1-P，同时游离出新的末端，使磷酸化酶又可以起作用。此反应为可逆反应。在逆反应中，即糖原合成方向上，G-1-P作为底物，每加入糖原中一个葡萄糖会释放一个磷酸根，在酸性条件下，磷酸根与钼酸铵和孔雀绿的混合液发生反应，通过测定溶液反应颜色的变化，反映磷酸根的释放量，从而间接反映磷酸化酶的活性。
仪器与试剂：酶标仪(美国BIO-RAD公司)；数显示水浴锅(国华电器有限公司)；电热鼓风干燥箱(上海福玛实验设备有限公司)；台式离心机(上海手术器械厂)；高压灭菌锅(上海医用核子仪器厂)；752分光光度计；96孔板(美国COSTAR公司)；rabbit肌糖原磷酸化酶(GPa)、葡萄糖-1-磷酸(G-1-P)、糖原(Glycogen)、孔雀绿(美国SIGMA公司)；咖啡因(caffeine)(上海试剂二厂)；Hepes、EGTA、EDTA(南京生兴生物技术有限公司)；四水合钼酸铵(合肥工业大学化学试剂厂)；Glycylglycine(美国Amersco公司)；NaF(上海化学试剂有限公司)。
试剂的配制：1)显色液的配制：称量钼酸铵5g，溶解于500ml 1M HCl中，用搅拌器搅拌，至全部溶解后在加入孔雀绿190mg，继续搅拌至全部溶解，并用锡箔纸避光；2)缓冲液的配制：①精密称量Hepes 0.5958g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.2，配制成终浓度为0.5M的Hepes；②精密称量KCl 0.3728g，溶于5ml H2O中，配制成终浓度为1M的KCl；③精密称量MgCl2 0.0255g，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为125mM的MgCl2；④精密称量EGTA 0.0476g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.0，配制成终浓度为25mM的EGTA；⑤精密称量G-1-P 0.0152g，溶于10ml H2O中，配制成终浓度为5mM的G-1-P；⑥精密称量glycogen 10mg，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为10mg/ml的glycogen；3)阳性药caffeine溶液的配制：将caffeine溶于10ml H2O配制0.5、5、50和500μM的溶液；4)配制GPa溶液：取1μl的GPa加入到100μl反应体系中，终浓度为250ng/100μl；5)待测试化合物溶液的配制：将待测试化合物溶于DMSO配制成浓度为10mM溶液，取2μl化合物溶液加入到反应体系中，终浓度为20μM.
测定rabbit肌糖原磷酸化酶活性的量效曲线：通过读取不同浓度的GPa加入显色液后的在655nm下的OD值，来测定其量效曲线。由量效曲线可选择GPa的量为250ng.
测定rabbit的肌糖原磷酸化酶的caffeine抑制曲线：所测得的caffeine的IC50为57.54257μM，与文献报道的IC50基本一致。
实验步骤：1)设计PC(阳性对照)、Blank(空白对照)、阳性药(咖啡因)；2)加反应buffer52μl；3)加测试化合物至终浓度；4)加酶1μl，终浓度为250ng/100μl；5)加显色液150μl；6)20～25摄氏度条件下反应20分钟；7)在波长655nm条件下比色；8)数据的读取及抑制率的计算：抑制率＝[阳性对照-待测样品]/[阳性对照-空白对照]。
测试结果：表1列出了部分五环三萜化合物对rabbit肌糖原磷酸化酶的抑制活性数据，结果显示，科罗索酸、熊果酸、齐墩果酸、山楂酸、白桦脂酸、白桦脂醇及上述化合物的酯类衍生物等对糖原磷酸化酶具有显著的抑制活性。
               表1  五环三萜化合物对兔肌糖原磷酸化酶的抑制活性
  样品   浓度(μM)   抑制率(％) 样品   浓度(μM)  抑制率(％)
  山楂酸   2040     4258 熊果酸苄酯     20     54
  齐墩果酸   2040     6272 熊果酸甲酯     20     42
  熊果酸   2040     6769 山楂酸甲酯     20     19
  科罗索酸   2040     7369 齐墩果酸甲酯     20     37
  白桦脂酸   2040     3646 科罗索酸甲酯     20     42
  白桦脂醇   30100     6361
实施例8：对肾上腺素诱发的高血糖小鼠抑制血糖升高活性实验
动物和试剂：昆明种小白鼠，体重20-23g，雌雄各半，由江宁青龙山动物养殖场提供，许可证号：SCXK(苏)2002-0018，受试前在本室适应三天。肾上腺素注射液，武汉制药集团股份有限公司。
方法：取健康昆明种小白鼠，10只/组，随机均分以下各试验组：溶媒对照组(0.5％CMC)，格列美脲组(10mg·kg-1)和待测化合物组(剂量分别为40和100mg·kg-1)。按实验分组连续给药7天，末次给药前禁食过夜，在试验当日给药同时皮下注射肾上腺素150μg·kg-分别在各组小鼠给药前和给药后不同时间经小鼠眼眶静脉丛取血，葡萄糖氧化酶法测定血糖值。
结果：表2和表3列出了科罗索酸、熊果酸、山楂酸和齐墩果酸对肾上腺素诱导的小鼠高血糖模型的抑制血糖升高活性数据，结果显示，科罗索酸、熊果酸、山楂酸和齐墩果酸对肾上腺素诱导的小鼠血糖升高均有显著的抑制活性。
表2、实验化合物对肾上腺素诱导的小鼠高血糖模型的抑制血糖升高
                mean±SD，n＝10.*P＜0.05，**P＜0.01，vs control
Group  Dosemg/kg                           Fasted plasma glucose(OD)
 0h  1h  2h   4h
空白对照格列美脲科罗索酸山揸酸齐墩果酸熊果酸 1040404040  0.127±0.0230.101±0.0210.131±0.0240.133±0.0230.143±0.0230.115±0.018  0.205±0.0300.131±0.022**0.192±0.0330.188±0.0310.195±0.0200.158±0.027*  0.164±0.0210.109±0.027**0.146±0.0320.155±0.0290.158±0.0300.127±0.026**   0.153±0.0220.092±0.0220.123±0.0230.131±0.022*0.122±0.030*0.121±0.022
表3、实验化合物对肾上腺素诱导的小鼠高血糖模型的抑制血糖升高
                   mean±SD，n＝9.*P＜0.05，**P＜0.01，vs control。
Group Dosemg/kg                         Fasted plasma glucose(OD)
  0h   1h  2h  4h
空白对照齐墩果酸山揸酸熊果酸科罗索酸 100100100100   0.138±0.0280.114±0.0200.117±0.0320.112±0.0210.117±0.019   0.212±0.0320.153±0.040*0.171±0.0420.159±0.037*0.163±0.030  0.149±0.0370.063±0.025**0.081±0.027**0.074±0.024**0.081±0.026**  0.104±0.0190.071±0.023*0.079±0.0230.065±0.027*0.083±0.017

Claims (10)

1、下述式I和式II所示的五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯在制备抑制糖原磷酸化酶药物中的应用，
式I中，R1代表氢或羟基；R2代表氢、1～10个碳的直链或支链烷基、苄基；R3和R4分别代表氢或甲基，并且R3和R4不同时为氢；
式II中，R5代表CH3、CH2OH、COOR6，这里R6代表氢、1～10个碳的直链或支链烷基、苄基。
2、权利要求1的五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：式I中，R2代表氢、1～6个碳的直链或支链烷基、苄基：式II中，R6代表氢、1～6个碳的直链或支链烷基、苄基。
3、权利要求1的五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：式I中，R2代表甲基、乙基、异丙基；式II中，R6代表甲基、乙基、异丙基。
4、权利要求1的五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：式I所代表的化合物包括山楂酸、科罗索酸、齐墩果酸、熊果酸及它们药学上可接受的盐或酯；式II所代表的化合物包括白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆醇及它们药学上可接受的盐或酯。
5、权利要求4的五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于：式I所代表的化合物包括山楂酸、科罗索酸、齐墩果酸、熊果酸及它们的甲酯、乙酯或苄酯；式II所代表的化合物包括白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆醇及白桦脂酸的甲酯、乙酯或苄酯。
6、权利要求1所述五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯在制备抑制糖原磷酸化酶药物中的应用，包括在制备抗糖尿病药物上的应用。
7、具有糖原磷酸化酶抑制作用的药物组合物，含有权利要求1所述五环三萜类化合物及其盐或酯和药学上可接受的载体。
8、权利要求7的药物组合物，所述五环三萜类化合物选自山楂酸、科罗索酸、齐墩果酸、熊果酸、白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆醇或其药学上可接受的盐或酯。
9、权利要求8的药物组合物，所述五环三萜类化合物选自山楂酸、科罗索酸、齐墩果酸、熊果酸、白桦脂醇、白桦脂酸、羽扇豆醇或其药学上可接受的甲酯、乙酯或苄酯。
10、权利要求7的药物组合物，所述抑制糖原磷酸化酶作用包括抗糖尿病作用。
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