CN102558278B - 三萜类化合物及其在制备抗补体药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药制药领域，涉及式I的三萜类化合物及其在制备抗补体药物中的新用途。特别涉及新化合物3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸在制备抗补体药物中的用途及其制备方法。本发明从唇形科植物夏枯草干燥果穗乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位分离得到4个三萜类化合物并证实其对补体系统经典途径和旁路途径均有抑制作用。所述化合物对补体系统经典途径的抑制作用CH50为198-449μg/ml，对旁路途径的抑制作用AP50为357-602μg/ml。本发明的三萜类化合物可制备抗补体药物并进一步制备治疗与补体相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属中药制药领域，涉及夏枯草中三萜类化合物及其在制备抗补体药物中的新用途。
背景技术
研究报道，补体系统的过度激活会引发系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、急性呼吸窘迫综合征等多种重大疾病。然而目前对此类疾病尚缺乏较为理想的治疗药物，因此临床上急需高效、低毒、专一的新型补体抑制剂，故抗补体药物研究多年来一直是世界药学研究的热点和重点。从天然产物中研究开发补体抑制剂是近年来一个受到越来越多关注的重要研究领域，其具有成本低、毒性低等特点。据报道，国内外学者已从包括海洋生物在内的多种天然产物中分离得到大量的具有补体系统抑制作用的单体化合物，为抗补体药物的研制提供了广阔的前景。
夏枯草是唇形科植物夏枯草(Prunella vulgaris L.)的干燥果穗，时有以全草入药；具有清肝、明目、散结、消肿、止痛等功效；通常用于目赤肿痛、羞明流泪、头痛眩晕、瘰疬、瘿瘤、乳痈肿痛等症。现代医学临床上多用于治疗甲状腺肿大、淋巴结核、乳腺增生、高血压、肺结核、急性黄疸型传染性肝炎等疾病。近年来对夏枯草的化学成分和生物活性研究较多，但迄今为止尚未见有关夏枯草作为补体抑制作用化合物的报道。
发明内容
本发明的目的是提供新的具有抗补体活性的物质，具体涉及夏枯草中三萜类化合物及其在制备抗补体药物中的用途。
本发明中特别涉及三萜类化合物2α,3α-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸(1)、2α,3β-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸(2)、2α,3β-二羟基-乌苏-12-烯-28-酸(3)或3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸(4)在制备抗补体药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸(4)的制备方法。
本发明应用现代药理筛选方法，从唇形科植物夏枯草(Prunella vulgaris L.)干燥果穗乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位得到三萜类化合物，对其中抗补体的活性物质进行研究，结果证实其具有抗补体活性。
本发明的活性三萜类化合物具有式Ι的化学结构：
式I
本发明所述的三萜类化合物优选2α,3α-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸(1)、2α,3β-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸(2)、2α,3β-二羟基-乌苏-12-烯-28-酸(3)或3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸(4)。其中，各取代基及化合物如表1所示，
表1
| 化合物 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | 双键位置 |
| 1 | OH | α-OH | H | Me | H | ∆12,13 |
| 2 | OH | β-OH | H | Me | H | ∆12,13 |
| 3 | OH | β-OH | Me | H | H | ∆12,13 |
| 4 | H | β-OH | H | Me | OH | ∆11,12 |
本发明所述的三萜类化合物通过下述方法制备：
取干燥的夏枯草果穗，用95%乙醇室温冷浸，合并提取液并浓缩至无醇味，浸膏加水稀释，依次用石油醚(60-90 °C)和乙酸乙酯萃取(各2 L × 3次)，合并乙酸乙酯萃取液并浓缩至干，即得乙酸乙酯萃取物。乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，以石油醚(60-90 °C)、石油醚(60-90°C)-丙酮、丙酮梯度洗脱，所得石油醚(60-90°C)-丙酮(10:1)流份再以石油醚(60-90°C)-乙酸乙酯为洗脱剂进行反复硅胶柱色谱纯化，分离得到4个化合物，分别为2α,3α-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸 (1)、2α,3β-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸 (2)、2α,3β-二羟基-乌苏-12-烯-28-酸 (3)和3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸 (4)。
表2是化合物1-4的碳谱(13C-NMR)数据(δ in ppm)。
表2
| No.C | 1 | 2 | 3 | 4 | No.C | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 42.8 | 48.5 | 43.9 | 38.2 | 16 | 23.7 | 24.9 | 25.8 | 25.5 |
| 2 | 66.1 | 69.6 | 67.0 | 27.0 | 17 | 46.6 | 47.5 | 48.9 | 45.0 |
| 3 | 79.3 | 84.5 | 80.2 | 78.8 | 18 | 42.0 | 43.0 | 54.5 | 60.5 |
| 4 | 38.8 | 40.7 | 40.4 | 38.9 | 19 | 46.4 | 47.3 | 40.3 | 41.6 |
| 5 | 48.8 | 56.8 | 49.6 | 54.7 | 20 | 30.9 | 31.7 | 39.7 | 30.8 |
| 6 | 18.5 | 19.7 | 19.6 | 18.9 | 21 | 34.2 | 35.1 | 32.0 | 31.3 |
| 7 | 33.4 | 33.7 | 34.4 | 31.2 | 22 | 33.2 | 33.9 | 38.4 | 31.4 |
| 8 | 40.0 | 40.6 | 41.1 | 40.2 | 23 | 29.5 | 29.4 | 30.4 | 29.7 |
| 9 | 48.0 | 48.4 | 48.8 | 53.0 | 24 | 22.3 | 17.8 | 23.2 | 16.0 |
| 10 | 38.7 | 39.4 | 39.5 | 36.3 | 25 | 16.6 | 17.2 | 17.4 | 17.8 |
| 11 | 23.9 | 24.1 | 24.6 | 133.4 | 26 | 17.5 | 17.9 | 18.4 | 19.2 |
| 12 | 122.5 | 123.5 | 126.5 | 128.8 | 27 | 26.1 | 26.5 | 24.5 | 17.9 |
| 13 | 144.8 | 145.4 | 140.2 | 89.6 | 28 | 180.2 | 181.9 | 180.0 | 179.3 |
| 14 | 42.2 | 42.8 | 43.5 | 41.9 | 29 | 33.2 | 34.0 | 18.4 | 30.9 |
| 15 | 28.3 | 28.9 | 29.5 | 27.7 | 30 | 23.7 | 24.2 | 22.3 | 22.8 |
本发明的三萜类化合物通过经典途径和旁路途径体外抗补体活性试验测定，结果表明，所述三萜类化合物对补体系统的经典途径和旁路途径均有抑制作用(如表3所示)。本发明的三萜类化合物可制备抗补体药物。本发明的三萜类化合物可进一步制备治疗与补体相关疾病的药物。所述的与补体相关疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、急性呼吸窘迫综合征等疾病。
附图说明
图1是夏枯草乙酸乙酯萃取部位三萜化合物1-4的提取分离流程图。
具体实施方式
实施例1. 三萜类化合物的制备
取夏枯草果穗15 kg，用95%乙醇室温冷浸(50 L × 5次)，合并提取液并浓缩至无醇味，浸膏(700 g)加水稀释至2 L；依次用石油醚(60-90 °C)和乙酸乙酯萃取(各2 L × 3次)，合并乙酸乙酯萃取液并浓缩至干，即得乙酸乙酯萃取物160 g。乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，以石油醚(60-90 °C)、石油醚(60-90 °C)-丙酮、丙酮梯度洗脱，所得石油醚(60-90 °C)-丙酮(10:1)流份再以石油醚(60-90 °C)-乙酸乙酯为洗脱剂进行反复硅胶柱色谱纯化，分别得到化合物1(16 mg)、化合物2(17 mg)、3(9 mg)和4(8 mg)。采用波谱学方法对其结构进行解析，分别鉴定为2α,3α-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸(1)、2α,3β-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸(2)、2α,3β-二羟基-乌苏-12-烯-28-酸(3)、3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸(4)。
其中，2α,3α-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸(2α,3α-dihydroxyolic-12-ene-28-oic
acid, 1)为白色粉末(石油醚-乙酸乙酯)，C30H48O4，分子量为472；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 5.49 (1H, br.s, H-12),
4.34 (1H, m, H-2β), 3.80 (1H, d, J=2.2 Hz, H-3α), 3.31 (1H, dd, J=13.8, 4.0 Hz,
H-18), 0.93, 0.95, 1.00, 1.02, 1.05, 1.21, 1.30 (3H × 7, s)。
其中，2α,3β-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸(2α-hydroxy oleanolic acid, 2)为白色粉末(石油醚-乙酸乙酯)，C30H48O4，分子量为472；1H-NMR (CDCl3,
400 MHz)：δ 5.46 (1H, t, J=3.5 Hz,
H-12), 4.08 (1H, td, J=10.0, 4.5 Hz, H-2β), 3.38 (1H, d, J=9.5 Hz, H-3β), 3.29 (1H, dd, J=13.5,
4.5 Hz, H-18), 0.93, 0.98, 0.99, 1.01, 1.06, 1.25, 1.26 (3H×7, s)。
其中，2α,3β-二羟基-乌苏-12-烯-28-酸(2α-hydroxy ursolic acid, 3)为白色粉末(石油醚-乙酸乙酯)，C30H48O4，分子量为472；1H-NMR (CDCl3,
400 MHz)：δ 5.48 (1H, t, J=3.5 Hz,
H-12), 4.08 (1H, td, J=11.0, 4.5 Hz, H-2β), 3.38 (1H, d, J=9.5 Hz, H-3β), 2.61 (1H, d, J=11.0 Hz,
H-18), 0.97 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.94, 1.03, 1.06, 1.20,
1.25 (3H×5, s)。
其中，3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸(3β,13β-dihydroxyolic-11-ene-28-oic
acid, 4)为白色粉末(石油醚-乙酸乙酯)，C30H48O4，分子量为472；IR (KBr) υmax (cm-1)：3520, 3500, 1740；1H-NMR (CDCl3,
400 MHz)：δ 6.03 (1H, br.d, J=10.7
Hz, H-12), 5.53 (1H, dd, J=10.7, 3.5 Hz, H-11), 3.24 (1H, dd, J=11.5,
5.2 Hz, H-3β), 0.79, 0.84, 0.97, 1.01,
1.19, 1.22, 1.24 (3H×7, s)；HR-ESI-MS m/z：477.3363 ([M-H2O+Na]+, C30H46O3Na+;
calc. 477.3345)。
实施例2. 体外抗补体经典途径试验
取补体(豚鼠血清) 0.1 ml，加入巴比妥缓冲液(BBS)配制成1:5的溶液，用BBS对倍稀释成1:10、1:20、1:40、1:80、1:160、1:320和1:640的溶液。取1:1000溶血素、各浓度补体及2%羊红细胞(SRBC)各0.1 ml溶于0.3 ml BBS中，混匀，37 ºC水浴30 min后放入低温高速离心机，在5000 rpm、4 ºC条件下离心10 min。分别取每管上清0.2 ml于96孔板，在405 nm测定其吸光度。实验同时设置全溶血组(0.1 ml 2% SRBC溶于0.5 ml三蒸水)。以三蒸水溶血管的吸光度作为全溶血标准，计算溶血率。以补体稀释度为X轴，各稀释浓度补体造成的溶血百分率为Y轴作图。选择达到相似高溶血率的最低补体浓度作为确保体系能正常溶血所需的临界补体浓度。取临界浓度的补体与供试品混匀，于37 ºC预水浴10 min后，加入适量BBS、溶血素和2% SRBC。将每管37 ºC水浴30 min后放入低温高速离心机，5000 rpm、4 ºC条件下离心10 min后分别取每管上清0.2 ml于96孔板，405 nm下测定吸光度。实验同时设置供试品对照组、补体组和全溶血组。将供试品吸光度值扣除相应供试品对照组吸光度值后计算溶血率。以供试品浓度作为X轴，溶血抑制率作为Y轴作图，计算50%抑制溶血所需供试品的浓度(CH50)。
实施例3. 体外抗补体旁路途径试验
取补体(人血清) 0.2 ml，加入AP稀释液配制成1:5的溶液，并对倍稀释成1:10、1:20、1:40、1:80、1:160、1:320和1:640的溶液。取各浓度补体0.15 ml、AP稀释液0.15 ml及0.5%兔红细胞(RE) 0.20 ml，混匀，37 ºC水浴30 min后置于低温高速离心机，在5000 rpm、4 ºC条件下离心10 min。分别取每管上清0.2 ml于96孔板，在405 nm测定吸光度。实验同时设置全溶血组(0.20 ml 0.5% RE溶于0.3 ml三蒸水)。以三蒸水溶血管的吸光度作为全溶血标准，计算溶血率。以补体稀释度为X轴，各稀释浓度补体造成的溶血百分率为Y轴作图。选择达到相似高溶血率的最低补体浓度作为确保体系能正常溶血所需的临界补体浓度。取确定的临界浓度的补体与供试品混匀，于37 ºC预水浴10 min后，加入0.2 ml 0.5% RE。将每管37 ºC水浴30 min后置于低温高速离心机，5000 rpm、4 ºC条件下离心10 min后，分别取每管上清0.2 ml于96孔板，405 nm下测定其吸光度。实验同时设置供试品对照组、补体组和全溶血组。将供试品吸光度值扣除相应供试品对照组吸光度值后计算溶血率。以供试品浓度作为X轴，溶血抑制率作为Y轴作图，计算50%抑制溶血所需供试品的浓度(AP50)。
本发明中实验采用的试剂均为本领域公知技术，可市购。
表3. 化合物1-4对补体系统经典途径和旁路途径的抑制作用(Mean ± SD, n=3)
| 化合物编号 | 化合物名称 | CH50 (μg/ml) | AP50 (μg/ml) |
| 1 | 2α,3α-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸 | 198 ± 36 | 384 ± 36 |
| 2 | 2α,3β-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸 | 203 ± 48 | 366 ± 22 |
| 3 | 2α,3β-二羟基-乌苏-12-烯-28-酸 | 208 ± 42 | 357 ± 33 |
| 4 | 3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸 | 449 ± 44 | 602 ± 38 |
| 阳性对照 | 肝素 | 40 ± 14 | 97 ± 19 |
其中，CH50是对经典途径50%抑制溶血所需供试品的浓度；AP50是对旁路途径50%抑制溶血所需供试品的浓度。
Claims (6)
1.式Ι的三萜类化合物，
其中，R1为羟基，R2为α-OH，R3为氢，R4为甲基，R5为不存在，双键为Δ12,13，所述三萜化合物为2α,3α-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸；或，
R1为氢，R2为β-OH，R3为氢，R4为甲基，R5为羟基，双键为Δ11,12，所述的三萜化合物为3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸。
2.权利要求1所述的式Ι化合物在制备抗补体药物中的用途。
3.权利要求1所述的式Ι化合物在制备与补体相关疾病药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述相关疾病为系统性红斑狼疮。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述相关疾病为急性呼吸窘迫综合征。
6.根据权利要求1所述的三萜类化合物的制备方法，其特征在于：通过下述方法制备：
取干燥的夏枯草果穗，用95％乙醇室温冷浸，合并提取液并浓缩至无醇味，浸膏加水稀释，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液并浓缩至干，即得乙酸乙酯萃取物，乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱分离，以石油醚、石油醚-丙酮、丙酮梯度洗脱，所得石油醚-丙酮10:1流份再以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂进行反复硅胶柱色谱纯化，分离得到化合物2α,3α-二羟基-齐墩-12-烯-28-酸(1)或3β,13β-二羟基-齐墩-11-烯-28-酸(4)。
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