CN105198897A - 一种新的贝壳杉烷类二萜化合物及其制备方法和治疗肝癌的医药用途 - Google Patents
一种新的贝壳杉烷类二萜化合物及其制备方法和治疗肝癌的医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种新的贝壳杉烷类二萜化合物及其制备方法和治疗肝癌的医药用途。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的贝壳杉烷类二萜化合物,可以从冬凌草的干燥全草中提取、分离纯化得到。本研究证实该化合物能够有效抑制HepG2细胞的生长增殖,且降低程度与浓度呈现一定的剂量效应趋势,可以用来开发成治疗肝癌的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从冬凌草的干燥全草中分离得到的一种具有治疗肝癌作用的贝壳杉烷类二萜化合物及其制备方法。
背景技术
冬凌草系唇形科植物碎米桠Rabdosiarubescens(Hemsl.)Hara的全草,主要分布在于河南及黄河流域以南。其味甘苦,性微寒。有清热解毒、消炎止痛,健胃活血等功能,主要用于咽喉肿痛、扁桃腺炎、蛇虫咬伤等症。该植物抗肿瘤作用良好,毒性不明显,被誉为“紫杉醇第二”。
冬凌草中含有单萜、二萜、三萜等萜类化合物,此外还含有挥发油、甾体、黄酮、生物碱、氨基酸、有机酸、单糖等成分。二萜类成分是冬凌草的主要成分,主要骨架构型包括对映贝壳杉烷型(ent-kaurane)和螺断贝壳杉烷型(seco-ent-kaurane)两大类。
抗肿瘤作用是冬凌草最重要药理作用,冬凌草中的许多二萜类成分对癌细胞都有抑制作用,其中最主要抗癌活性成分为冬凌草甲素(ORI)和冬凌草乙素(PON),一些多糖类物质也具有抗肿瘤活性。体外实验表明,冬凌草对20多种肿瘤细胞等都有较强抑制作用。冬凌草甲素对小神经胶质细胞引起的致炎作用和神经功能紊乱有调节作用,用脂多糖对大鼠小神经胶质细胞进行刺激,结果发现冬凌草甲素可以通过减少NO、TNF-α、IL-1β、IL-6释放停止或减轻炎症反应,同时抑制DNA与逆转录酶因子NF-κB结合,另外冬凌草甲素对神经营养因子有正调节作用。研究还发现冬凌草甲素对金黄色葡萄球菌及甲、乙型溶血性链球菌有明显抗菌作用。冬凌草多糖具有抗肿瘤作用及其免疫活性。冬凌草甲素能明显清除黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶系统产生的超氧自由基以及Fenton反应中的羟自由基。冬凌草甲素对多形核白细胞(PMN)呼吸爆发时产生活性自由基同样显示明显清除作用。冬凌草还具有降压作用和抗突变作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种从冬凌草的干燥全草中分离得到的一种具有治疗肝癌作用的贝壳杉烷类二萜化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将冬凌草的干燥全草粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用80%乙醇洗脱8个柱体积,收集80%乙醇洗脱液,减压浓缩得80%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中80%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、50:1、35:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地,所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为85%。
一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肝癌的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较;
图3为化合物(Ⅰ)对HepG2及L02细胞增殖的影响(n=3)。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
制备方法:(a)将冬凌草的干燥全草(8kg)粉碎,用85%乙醇热回流提取(25L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(359g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用80%乙醇洗脱8个柱体积,收集80%乙醇洗脱液,减压浓缩得80%乙醇洗脱物浸膏(138g);(c)步骤(b)中80%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1(8个柱体积)、50:1(8个柱体积)、35:1(6个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4(32g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(17g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8-10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(29mg)。
结构确证:HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z401.1604,结合核磁特征可得分子式为C20H26O7,不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,400MHz):H-1(5.32,t,J=8.4),H-2(2.43,m),H-2(2.14,m),H-3(3.79,d,J=4.4),H-5(3.99,d,J=3.3),H-6(5.87,d,J=3.3),H-9(2.22,d,J=10.6),H-11(4.45,m),H-12(2.61,overlap),H-12(1.66,m),H-13(2.49,m),H-14(3.84,m),H-14(2.62,overlap),H-17(1.49,s),H-18(1.27,s),H-19(1.01,s),H-20(4.73,d,J=9.2),H-20(4.19,d,J=9.2),6-OH(4.52,s),16-OH(4.62,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,100Hz):71.5(CH,1-C),34.4(CH2,2-C),81.6(CH,3-C),42.3(C,4-C),52.7(CH,5-C),109.1(CH,6-C),171.2(C,7-C),56.1(C,8-C),54.0(CH,9-C),51.1(C,10-C),64.2(CH,11-C),33.8(CH2,12-C),41.3(CH,13-C),31.4(CH2,14-C),211.9(C,15-C),78.1(C,16-C),19.0(CH3,17-C),20.8(CH3,18-C),28.3(CH3,19-C),76.1(CH2,20-C);碳原子标记参见图1。13CNMR和DEPT谱显示20个碳信号,包括三个甲基,四个亚甲基(一个含氧亚甲基),七个次甲基(四个含氧次甲基),六个季碳(一个含氧季碳,一个酮羰基碳以及一个内酯羰基碳)。此外,核磁和质谱数据表明该化合物在C-3和C-6位上存在一个氧桥。HMBC谱中H2-2(δH2.43,m;2.14,m),H-6(δH5.87,d,J=3.3Hz),Me-18(δH1.27,s)与次甲基(δC81.6);质子(5.87,d,J=3.3Hz)与C-1(δC71.5),C-10(δC51.1)和C-20(δC76.1)的相关性验证了上述的推论。HMBC谱中H2-14(δH3.84和2.62),H-13(δH2.49),H2-12(δH2.61和1.66)和Me-17(δH1.49)与含氧季碳C-16(δC78.1)的相关性表明C-16位上连有一个羟基。ROESY谱中H-11(δH4.45,m)与H-1(δH5.32,t,J=8.4Hz),H-5(δH3.99,d,J=3.3Hz)和H-14β(δH2.62,overlap);Me-17与H-12α(δH1.66,m)的相关性表明H-1,H-5和C-16-OH为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物的绝对构型依次为1S,3R,5R,6R,8S,9S,10S,11S,13S和16S,如图1所示;立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
HepG2人肝癌细胞株购自中科院生物化学与细胞生物学研究所。L02正常人肝细胞株由复旦大学中山医院肝癌研究所馈赠。化合物(Ⅰ)自制,HPLC归一化纯度大于98%。RPMI-1640培养基、胰酶购自Gibco公司。标准小牛血清购自Biowest公司。3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)、台盼蓝(TrypanBLue)、二氯荧光素双醋酸盐(DCFH-DA)均购自上海国药集团化学试剂有限公司。其他常用试剂均为分析纯。
微量天平(瑞士梅特勒-托利多,METTLRERAE2000)。普通台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。数显电热恒温水浴箱(上海跃进医疗机械厂,HH.W21.600S)。二氧化碳细胞培养箱(美国FormaScientific公司)。高速冷冻离心机(美国Thermo公司,IECMICROMAXRF)。超微量紫外分光光度计(美国ThermoHsher公司,NanoDrop-1000)。紫外成像系统(上海复日科技有限公司,FR-200A)。酶联免疫检测仪,荧光分光光度计(HitachiF2500)。
二、试验方法
1、细胞培养
将细胞常规接种于含10%(体积分数)小牛血清的RPMI-1640培养基中,置于37℃、5%CO2浓度的培养箱中培养。
2、化合物(Ⅰ)干预培养液的配置
将45.44mg化合物(Ⅰ)溶于10mL二甲基亚砜(DMSO)制得储备液并分别稀释2倍、4倍,分别得到2mmol/L、4mmol/L及8mmol/L的化合物(Ⅰ)应用液。进行细胞干预前,将50μL应用液与4950μL常规培养液(含10%体积分数的小牛血清)充分混合,得到化合物(Ⅰ)干预培养液(20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)。
3、MTT法检测细胞存活率
取对数生长期细胞接种于96孔培养板,每孔200μL(5×103细胞)。培养12h待细胞贴壁后,弃去原培养液,加入200μL不同浓度的化合物(Ⅰ)培养液(DMSO溶解化合物(Ⅰ)后以1%体积分数与常规培养液混合,使化合物(Ⅰ)终浓度为20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L),每组6个平行孔。同时设6个溶剂(DMSO)对照孔。培养24h、48h、72h,每24小时更换化合物(Ⅰ)干预培养液。干预结束后,吸去培养液,向各孔加入20μLMTT溶液,37℃孵育4h后吸去各孔上清液,加入150μLDMSO,置摇床上低速震荡10min,待结晶充分溶解后,以DMSO调零,用酶联免疫检测仪在490nm处测定各孔吸光度,计算细胞存活率(survivalrate,SR)。SR=实验组A490/对照组A490×100%
4、台盼蓝染色測定存活细胞数
将相同数量(2×106)的细胞接种于细胞培养瓶,培养一段时间待细胞贴壁后,弃去培养液,用PBS洗细胞两遍后,加入5mL的化合物(Ⅰ)干预培养液(20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)。每组三瓶细胞,同时设立三瓶溶剂(DMSO)对照。培养48h后,用0.25%胰酶消化细胞,收集细胞悬液,台盼蓝染色测定细胞数。
5、DCFH-DA法测定细胞内ROS活性
将相同数量(2×106)的细胞接种于细胞培养瓶,培养一段时间待细胞贴壁后,吸去原培养液,加入5mL化合物(Ⅰ)干预培养液,继续培养48h后,弃去培养液,胰酶消化细胞,收集细胞悬液于1.5mLEP管中,1500rpm离心5min,弃上清,向沉淀中加入1mLDCFH-DA,吹打混匀,37℃孵育30min,加入PBS终止反应,离心收集沉淀并溶解于1mLPBS,吹打成均匀细胞悬液,用Hitachi-F2500焚光分光光度计测定荧光值。激发波长488nm,发射波长525nm。
三、结果及结论
1、细胞生长存活率
HepG2细胞经化合物(Ⅰ)干预培养24h、48h、72h后,低、中、高剂量组的细胞存活率均显著低于溶剂对照组(P<0.05),且细胞存活率下降的程度与化合物(Ⅰ)干预浓度之间存在一定剂量效应趋势(表1,aP<0.05VS对照组;bP<0.05VS低剂量组;cP<0.05VS中剂量组)。在同一化合物(Ⅰ)干预浓度下,细胞存活率随着干预时间的增加而呈现下降的趋势。而同等条件下,L02人正常肝细胞经化合物(Ⅰ)干预后,细胞存活率无显著变化(表2)。台盼蓝染色细胞计数结果与MTT一致(图3,aP<0.05VS对照组;bP<0.05VS低剂量组;cP<0.05VS中剂量组)。
2、细胞内ROS活性
HepG2人肝癌细胞经不同浓度化合物(Ⅰ)干预后,与对照组相比,细胞内ROS水平显著下降(P<0.05)。结果见表3(aP<0.05VS对照组;bP<0.05VS低剂量组)。
结论,采用不同浓度的化合物(Ⅰ)对人肝癌细胞HepG2进行干预处理,经MTT比色及台盼蓝染色细胞计数表明,化合物(Ⅰ)能够有效抑制HepG2细胞的生长增殖,干预组细胞的存活率较对照组显著降低,且降低程度与化合物(Ⅰ)浓度呈现一定的剂量效应趋势,同时在同一化合物(Ⅰ)浓度下,细胞存活率随着干预时间的增加而呈现持续降低的趋势。与此同时,相同剂量的化合物(Ⅰ)干预对L02正常肝细胞并不产生抑制作用。
表1化合物(Ⅰ)对HepG2细胞生长存活率的影响(x±s,n=6)
表2化合物(Ⅰ)对L02细胞生长存活率的影响(x±s,n=6)
表3化合物(Ⅰ)对HepG2细胞ROS水平的影响(x±s,n=6)
组别 | 剂量(μmol/L) | ROS(Fluounit/mgprot) |
对照组 | 0 | 4189±204 |
低剂量 | 20 | 3215±151a |
中剂量 | 40 | 3080±196a |
高剂量 | 80 | 2831±212ab |
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将冬凌草的干燥全草粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用80%乙醇洗脱8个柱体积,收集80%乙醇洗脱液,减压浓缩得80%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中80%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、50:1、35:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为85%。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肝癌的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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