CN105566427A - 一种羊毛甾烷型三萜类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

一种羊毛甾烷型三萜类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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吴金凤
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    • C07JSTEROIDS
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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种羊毛甾烷型三萜类化合物及其制备方法和医药用途。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的羊毛甾烷型三萜类化合物,可以从商陆的干燥根中提取、分离纯化得到。本研究证实该化合物作用Molt4细胞后能够诱导其显著的周期阻滞和凋亡,并使细胞周期停留于S期,从而诱导细胞凋亡,抑制细胞增殖。化合物(Ⅰ)在治疗急性T淋巴细胞白血病方面具有潜在的应用价值,可以用来开发成治疗急性T淋巴细胞白血病的药物。

Description

一种羊毛甾烷型三萜类化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从商陆的干燥根中分离得到的一种具有治疗急性T淋巴细胞白血病作用的羊毛甾烷型三萜类化合物及其制备方法。
背景技术
商陆为商陆科植物商陆PhytolaccaacinosaRoxb.或垂序商陆PhytolaccaamericanaL.的干燥根。秋季至次春采挖,除去须根和泥沙,切成块或片,晒干或阴干。作为传统中药,商陆具有逐水消肿、通利二便、解毒散结的功效;主治水肿胀满、二便不通,外治痈肿疮毒等。
商陆中分离发现的化合物类型包括三萜皂苷类、黄酮类、酚酸类、甾醇类以及多糖类等,其中对三萜皂苷元与三萜皂苷类成分研究得较为深入。20世纪70年代至今,已从商陆中分离得到21个三萜皂苷元,且均为齐墩果烷型,具体分为5种母核类型:商陆酸、商陆酸30-甲酯、美商陆皂苷元、加利果酸、商陆酸G。此外,还有42种三萜皂苷配糖体从商陆中分离得到。商陆中所含的黄酮类成分主要为黄酮醇类和黄酮木脂素类,其中以山柰酚型黄酮醇为主。
现有研究发现商陆的特征性化学成分为三萜皂苷类,其显著的生理活性已成为研究的热点。现代药理实验发现商陆有显著的利尿、抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤活性;临床多用商陆治疗乙型肝炎、银屑病、白带症、血小板减少性紫癜以及乳腺增生等临床疑难病症。
发明内容
本发明的目的是提供一种从商陆的干燥根中分离得到的一种具有治疗急性T淋巴细胞白血病作用的羊毛甾烷型三萜类化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将商陆的干燥根粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用80%乙醇洗脱8个柱体积,收集80%乙醇洗脱液,减压浓缩得80%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中80%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、50:1、35:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地,所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为85%。
一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗急性T淋巴细胞白血病的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗急性T淋巴细胞白血病的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
经鉴定商陆为商陆科植物商陆PhytolaccaacinosaRoxb.的干燥根。
制备方法:(a)将商陆的干燥根(8kg)粉碎,用85%乙醇热回流提取(25L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(359g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用80%乙醇洗脱8个柱体积,收集80%乙醇洗脱液,减压浓缩得80%乙醇洗脱物浸膏(138g);(c)步骤(b)中80%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1(8个柱体积)、50:1(8个柱体积)、35:1(6个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4(32g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(17g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8-10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(39mg)。
结构确证:白色粉末;HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z519.2714,结合核磁特征可得分子式为C30H40O6,不饱和度为11。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,600MHz):H-1(1.74,m),H-1(2.99,m),H-2(2.38,m),H-2(2.59,m),H-5(2.38,m),H-6(2.41,m),H-6(2.65,m),H-12(2.74,d,J=16.2),H-12(2.89,d,J=16.2),H-15(5.62,m),H-16(6.25,m),H-17(1.90,m),H-18(1.36,s),H-19(1.23,s),H-20(1.86,m),H-21(1.09,d,J=4.2),H-22(1.75,m),H-22(1.89,m),H-23(5.01,s),H-24(7.35,m),H-27(2.06,br,s),H-28(1.01,s),H-29(0.98,s),H-30(1.32,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,150MHz):35.4(CH2,1-C),34.3(CH2,2-C),215.5(C,3-C),47.1(C,4-C),50.5(CH,5-C),37.7(CH2,6-C),203.2(C,7-C),151.4(C,8-C),150.3(C,9-C),39.6(C,10-C),202.2(C,11-C),52.8(CH2,12-C),46.9(C,13-C),54.6(C,14-C),135.2(CH,15-C),133.7(CH,16-C),52.1(CH,17-C),18.2(CH3,18-C),19.1(CH3,19-C),34.4(CH,20-C),20.3(CH3,21-C),44.5(CH2,22-C),67.3(CH,23-C),145.2(CH,24-C),129.1(C,25-C),170.8(C,26-C),14.1(CH3,27-C),20.3(CH3,28-C),27.4(CH3,29-C),24.2(CH3,30-C);碳原子标记参见图1。IR谱表明该化合物含有羟基(3442cm-1)和α,β-不饱和羰基(1708cm-1)基团。此外,紫外在252nm处有最大吸收波长,也表明了该化合物含有α,β-不饱和羰基结构。1HNMR谱显示六个单峰甲基信号[δH0.98(H3-29),1.01(H3-28),1.23(H3-19),1.32(H3-30),1.36(H3-18),2.06(H3-27)],一个双峰甲基信号[δH1.09(d,J=4.2Hz,H3-21)],一个含氧次甲基信号[δH5.01(s,H-23)],三个烯属次甲基质子信号[δH5.62(H-15),6.25(H-16),7.35(H-24)]。13CNMR谱显示30个共振碳信号,七个甲基,五个亚甲基,七个次甲基(三个烯属次甲基,一个含氧次甲基),十一个季碳(四个羰基碳,三个烯烃季碳)。HMBC谱中H2-1,H2-2,H-5,Me-28和Me-29与C-3,Me-28和Me-29与C-3和C-4,以及H-5和H2-6与C-4的相关性表明C-3为酮羰基,C-4连有两个甲基。13C-DEPT谱中,碳信号δC203.2(C-7),151.4(C-8),150.3(C-9)和202.2(C-11)表明该化合物含有一个共轭系统(C-7/C-8/C-9/C-11)。两个烯属次甲基质子信号[δH5.62(H-15)和6.25(H-16)]以及碳信号[δC133.7(C-16)和135.2(C-15)]表明C-15和C-16之间存在双键。ROESY谱中,没有观察到H-24与Me-27的相关性,表明C-24和C-25之间的双键为E构型。此外,含氧碳信号[δC67.3(C-23)]以及氢质子信号[δH5.01(H-23)]表明C-23位连有一个羟基基团。HMBC谱中Me-27与C-24,C-25和C-26的相关性表明C-26为羧基基团。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
急性T淋巴细胞白血病Molt4细胞由暨南大学血液病研究所惠赠;慢性粒细胞白血病细胞K562细胞由暨南大学由生物化学与分子生物学教研室惠赠。化合物(Ⅰ)为自制,HPLC归一化纯度大于98%,用DMSO分析纯溶解配制成5.5μg/mL溶液备用。DMEM/F12培养基粉、羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)、四苯基氮哇蓝试剂(MTT)购于美国Gibeo公司。新生牛血清(NewbomCalfSerum)购于中国杭州四季青公司。青霉素(Penicillin)、链霉素(Streptomycin)购于华北制药公司中国。碘化丙睫(PT)购于美国Sigma公司。PI-AnnexinV双染试剂盒购于中国北京宝赛生物技术公司。ROS高质荧光测定试剂盒购于中国碧云天生物技术研究所。Rhodamine123购于美国MolecularProbes公司。
CO2培养箱(美国ThermoForma),超净工作台(中国苏州净化仪器厂),压力蒸汽灭菌锅(LDZX40BI)(中国上海申安医疗器械厂),TGL-16G型台式高速离心机(中国上海安亭科学仪器厂),MA260S型电子分析天平(中国上海第二天平仪器厂),自动双重纯水蒸馏器(中国上海玻璃仪器一厂),SterivexTM,0.22μm无菌针头式过滤器(美国Millipore公司),XDS-1B光学倒置显微镜(中国重庆光学仪器厂),全自动酶标仪(美国BIO-RID公司),FACSCalibur流式细胞仪(美国BDFACSAria公司)。QL-901型旋涡混合器(江苏海门市麒麟医用仪器厂)。
二、试验方法
1、细胞培养
人急性T淋巴细胞白血病细胞Molt4细胞培养体系:DMEM/F12培养液含10%新生牛血清,置37℃、体积分数为5%CO2培养箱,每2-3天传代培养。选用对数生长期、0.2%台盼蓝拒染率>95%的细胞进行实验。
2、MTT法检测细胞增殖抑制率
3×104mLMolt4细胞接种于96孔培养板,终体积为200μL/孔,每组设5复孔,化合物(Ⅰ)设五个浓度分别为2.5μg/mL,5μg/mL,10μg/mL,15μg//mL,20μg//mL。置37℃、5%CO2培养箱中培养48h、72h后,每孔加入MTT溶液(5mg/mL用PBS<ph=7.4配)20μL,继续孵育4小时,终止培养,离心,小心吸弃孔内培养上清液,每孔加150μLDMSO,振荡10分钟,使结晶物充分融解,酶标仪检测吸光值(测定波长570nm,参比波长690nm),计算各组增殖抑制率。每次实验重复3次,取其均值。增殖抑制率(%)=(1-A实验组/A对照组)×100%。
3、PI单染检测细胞周期
2×l05/mLMolt4细胞接种于12孔培养板,每孔1800μL,化合物(Ⅰ)设三个浓度分别为5μg/mL,10μg/mL15μg/mL,终体积2500μL,设3复孔。置37℃、5%CO2培养箱中培养48h后收集细胞,预冷的0.01mol/LPBS洗涤细胞2次,用体积分数为70%乙醇4℃固定过夜,离心去上清,加入PI染色液(含RNA酶),终浓度50μg/mL,避光染色30min,300目尼龙网过滤后上流式细胞仪分析细胞DNA含量,每个样本随机分析12000个细胞,得各组细胞生长周期比例,美国BDFACSortCellQuest软件分析处理结果。
4、AnnexinV-PI双染测定细胞凋亡比例
细胞处理及加药方法均同上,培养48h后,调整细胞浓度为5×106/mL,各组取lmL细胞,预冷0.01mol/LPBS洗涤3次,吸尽上清,加入200μL试剂盒提供的结合缓冲液,重悬细胞,分别加入10μLAnnexinV-FITC和5μL,轻轻混匀,4℃避光反应30min,再加入300μL结合缓冲液,流式细胞仪检测。AnnexinV-FITC+、PI-的细胞群(即LR细胞群)为早期凋亡细胞。
5、统计分析
以均数士标准差表示,应用SPSS13.0统计软件处理,采用完全随机设计的单因素方差分析(one-wayANOVA)分析组间差异的显著性。
三、结果及结论
1、化合物(Ⅰ)对Molt4细胞的增殖抑制作用
化合物(Ⅰ)在不同时间点对Molt4细胞均有明显的增殖抑制作用。DMSO(0.5%)组在48h、72h的增殖抑制率分别是5.2%±0.8%、6.40%±0.9%。不同浓度化合物(Ⅰ)处理组的增殖抑制率与DMSO组相比均有统计学意义(P<0.01)。相同浓度条件下,72h的增殖抑制率较48h高。化合物(Ⅰ)对Molt4细胞48h、72h的IC50分别是19.4±0.2μg/mL、15.7±0.1μg/mL。不同浓度的化合物(Ⅰ)均显示一定的增殖抑制效果,且具有时间、剂量赖关系。结果见表1(注:*标记与Control组比较,P<0.01)。
2、化合物(Ⅰ)对Molt4细胞周期的影响
化合物(Ⅰ)作用Molt4细胞48h后,空白对照组G1期细胞比例为37.5%±0.2%,S期细胞比例为50.6%±0.1%,G2期细胞比例为11.7%±0.1%,DMSO组G1期细胞比例为39.6%±0.1%,S期细胞比例为51.6%±0.2%,G2期细胞比例为8.7%±0.2%。化合物(Ⅰ)药物20μg/mL、25μg/mL处理组G1期所占细胞比例分别为4.1%±0.1%、65.8%±0.1%,S期细胞所占的比例增加分别为85.1%±0.3%、87.1%±0.25(P<0.01),G2期细胞所占比例分别为10.7%±0.2%、7.0%±0.1%,结果显示G1期有明显差别(P<0.05)说明化合物(Ⅰ)阻滞Molt4细胞处于周期S期。结果见表2(注:*标记与Control组比较,P<0.01)。
3、化合物(Ⅰ)作用Molt4细胞后的早期凋亡率
化合物(Ⅰ)作用Molt4细胞48h后,AlmexinV/PI双染流式细胞仪检测早期凋亡率。空白对照组细胞早期凋亡率6.6%±0.4%,DMSO对照组的早期凋亡率7.0%士0.3%,与空白对照相比无统计学意义(p>0.05)。化合物(Ⅰ)10μg/mL组、15μg/mL组早期凋亡率分别是9.5%±0.3%、15.0%±0.5%,与空白对照相比有统计学意义(P<0.05)。结果见表3(注:*标记与Control组比较,P<0.05)。
结论,在研究中我们发现化合物(Ⅰ)作用Molt4细胞后能够诱导其显著的周期阻滞和凋亡,并使细胞周期停留于S期,从而诱导细胞凋亡,抑制细胞增殖。化合物(Ⅰ)在治疗急性T淋巴细胞白血病方面具有潜在的应用价值。
表1化合物(Ⅰ)对Molt4细胞的增殖抑制作用(%,n=3)
组别 48h抑制率(%) 72h抑制率(%)
DMSO 5.2±0.8 6.4±0.9
化合物(Ⅰ)2.5μg/mL 6.3±1.3 8.4±1.1
化合物(Ⅰ)5μg/mL 10.5±2.4 11.6±2.5
化合物(Ⅰ)10μg/mL 18.6±1.6* 26.9±2.7*
化合物(Ⅰ)15μg/mL 33.4±2.7* 49.4±2.2*
化合物(Ⅰ)20μg/mL 53.2±4.4* 65.4±1.6*
表2各组细胞周期百分比(%,n=3)
表3化合物(Ⅰ)对Molt4细胞凋亡的影响(%,n=3)
组别 细胞凋亡率
Control 6.6±0.2
DMSO 7.0±0.4
化合物(Ⅰ)10μg/mL 9.5±0.3*
化合物(Ⅰ)15μg/mL 15.0±0.3*
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将商陆的干燥根粉碎,用80~90%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用80%乙醇洗脱8个柱体积,收集80%乙醇洗脱液,减压浓缩得80%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中80%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为80:1、50:1、35:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为85%。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗急性T淋巴细胞白血病的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗急性T淋巴细胞白血病的药物中的应用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105294727A (zh) * 2015-10-09 2016-02-03 杭州启澄科技有限公司 一种新的克罗烷型二萜化合物及其制备方法和医药用途
CN105418727A (zh) * 2016-01-12 2016-03-23 王尧尧 一种新的乌苏烷型二萜类化合物及其制备方法和医药用途
CN106432391A (zh) * 2016-09-09 2017-02-22 中国科学院西北高原生物研究所 一种新的甾体类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用
CN107540641A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 彭朗 一种新的有机酯类化合物及其制备方法和医药用途

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