CN104840467A - 五环三萜类肠道病毒ev71抑制剂、其药物组合物及医药用途 - Google Patents

五环三萜类肠道病毒ev71抑制剂、其药物组合物及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制药领域，具体涉及一系列五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的用途，尤其是在制备EV71感染导致的手足口病及其并发症如咽峡炎、心肌炎、肺水肿、脑炎、疱疹、败血症、高血压、高血糖、认知功能异常、脊髓灰质炎样的麻痹性疾病等多种与神经系统相关的疾病的预防和治疗药物中的应用。本发明还公开了一系列五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的药物组合物。

Description

五环三萜类肠道病毒EV71抑制剂、其药物组合物及医药用途
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一系列五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的用途，尤其是在制备EV71感染导致的手足口病及其并发症如咽峡炎、心肌炎、肺水肿、脑炎、疱疹、败血症、高血压、高血糖、认知功能异常、脊髓灰质炎样的麻痹性疾病等多种与神经系统相关的疾病的预防和治疗药物中的应用。本发明还公开了一系列五环三萜化合物作为抗EV71药物的药物组合物。
背景技术
手足口病多发生于5岁以下儿童，临床表现为发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹，严重时出现呼吸系统、中枢神经系统损害，引起脑炎、心肌炎、肺水肿、弛缓性麻痹等症状，个别重症患者病情进展快，导致死亡。肠道病毒71型(简称EV71)，是手足口病最主要的致病原。EV71感染疾病是全球性传染病，世界大部分地区均有此病流行的报道。澳大利亚在70、80和90年代均发生过EV71感染流行，保加利亚、匈牙利在20世纪70年代中期也相继暴发EV71感染流行。20世纪90年代后期，EV71开始肆虐东亚地区，并发中枢神经系统症状而导致死亡病例增多，引起人们更多关注和警惕。1997年4～8月，马来西亚共有2628例发病，4～6月死亡29例，死者平均年龄1.5岁。1998年，中国台湾发生EV71感染疾病和疱疹性咽峡炎暴发流行，仅在6月和10月两波流行中就监测到129106例，重症病人405例，死亡78例，死亡病例大多为5岁以下的儿童。中国大陆近年来不断大面积爆发EV71感染的手足口病。2008年中国将手足口病纳入丙类传染病管理。
中国在EV71手足口病预防性疫苗研究方面走在世界前列，有多家单位正在开展EV71灭活疫苗的研发工作并取得实质性突破，其中北京科兴生物制品有限公司和北京微谷生物医药有限公司均于2013年完成了EV71灭活疫苗的III期临床研究，据悉有望于2014年获批大面积接种。然而，EV71手足口病在临床上尚无有效的抗EV71病毒药物，目前临床上主要采用对症和支持疗法。在研的EV71病毒抑制剂包括受体结合阻断剂、病毒衣壳结合剂、3C蛋白酶抑制剂、3D聚合酶抑制剂及小干扰RNA等，但多数成果尚处于实验室研究阶段。普拉康纳利(Pleconaril)作为广谱抗微小核糖核酸病毒药物也尚处于临床试验阶段。因此，开发针对性的抗EV71病毒药物对于手足口病的临床治疗具有十分重要的意义。
发明内容
本发明公开了五环三萜化合物作为肠道病毒EV71抑制剂的用途，本发明所提供的EV71病毒抑制剂包括通式I或II、式III-VI所示的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐或酯：
其中，虚线表示双键或单键；
R1代表氢、羟基、酮基氧、肟基、R11O，R11代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R12CO；R12代表1～17个碳的非取代的或X取代的宜链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n=0，1，2，3；
R2代表氢、羟基、酮基氧、肟基、R13O、R13NH，R13代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R14CO；R14代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；n=0，1，2，3；
R3代表氢、羟基、R15O，R15代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基、R16CO；R16代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃匍萄糖醛酸基；n=0，1，2，3；
R4代表氢、羟基、R17O，R17代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R18CO；R18代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n=0，1，2，3；
R5、R6代表氢，或者，R5和R6一起代表一个羰基；
R7代表氢、甲基、羟基，R8代表氢、甲基、羧基或羧酸酯基，并且，当R7代表氢时，R8仅代表甲基、羧基或羧酸酯基；当R7代表甲基时，R8仅代表氢；当R7代表氢，并且R8仅代表甲基时，双键位于12(13)位，13(18)位或18(19)位；当R7代表甲基时，并且R8仅代表氢时，双键位于12(13)位；
R9代表CH3、CN、CH2OR19、COOR20、CONR21R22、CH2NR23R24；R19代表氢、COR25、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R20代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R21代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R22代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R23代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R24代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R25代表氢、COR26、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R26代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；n=0，1，2，3；
当12位碳和13位碳间为双键时，R10仅代表氢；当12位碳和13位碳间为单键时，R10代表氢、羟基、酮基氧、肟基；
本发明提供的优选化合物由齐墩果酸、熊果酸、甘草酸、甘草次酸、积雪草酸、积血草苷、白桦酸、白桦醇、山楂酸、科罗索酸以及如下所示的五环三萜化合物中任选：
本发明提供的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯具有肠道病毒EV71抑制活性，或者，其在体内可经过代谢转化为具有肠道病毒EV71抑制活性的活性化合物。本发明的五环三萜类肠道病毒EV71抑制剂可用于制备预防或治疗与肠道病毒尤其是EV71病毒感染相关疾病的药物，这些疾病包括手足口病及其并发症如咽峡炎、心肌炎、肺水肿、脑炎、疱疹、败血症、高血压、高血糖、认知功能异常、脊髓灰质炎样的麻痹性疾病等多种与神经系统相关的疾病。
本发明还提供了预防或治疗与肠道病毒尤其是EV71病毒感染相关疾病相关疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的上述五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学可接受的载体。该药物组合物可以被配制以用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以制备在固体形式中，包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂，或液体形式，包括溶液剂、混悬剂或乳剂。本发明的药物组合物可以经过常规的药物操作如灭菌和／或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
优选地，药物组合物是包含活性成分以及如下成分的片剂和明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和／或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和／或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄著胶、甲基纤维素、碳甲基纤维素钠和／或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和／或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
适于口服使用的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂形式的有效量的本发明化合物。按照本领域已知的制备药物组合物的任一方法制备用于口服使用的组合物，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有与无毒、适于制备片剂的药学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的，或者通过已知的技术对其进行包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持久作用。例如，可以采用时间延缓材料、例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以被制备成硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者被制备成软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油基质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可注射的组合物优选是水性等张溶液或混悬液，栓剂可由脂肪乳或混悬剂来有力地制备。所述组合物可以被灭菌和／或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和／或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，该绷带剂包括背衬部分、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障已历经延长的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤，和固定该装置于皮肤的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾的制剂。这类局部递送系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂中的预防性应用等。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在药学领域中，加入水(例如5％)作为模拟长期贮存测定制剂随时间的特性如贮存期限或稳定性的方法被广泛接受。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以是非常显著的，因为在制备、处理、包装、贮存、运输和使用制剂的过程中水分和／或湿度是常遇到的。
可以使用无水或含水量低的成分以及低水分或低湿度的条件来制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预计在制备、包装和／或贮存的过程中与水分和／或湿度有大量接触，则包含乳糖和至少一种半酣伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
应该制备和贮存无水药物组合物，以便保持其无水的性质。因此，优选使用已知可阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包含在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量溶剂(例如小瓶)、泡罩袋和窄条袋。
此外，本发明的化合物可以和可用于治疗肠道病毒EV71感染相关疾病的其它药物结合使用。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，而不是用来限制本发明的范围。
实施例1
化合物对EV71型肠道病毒的抗病毒活性测试
1.目的：以人包皮成纤维细胞为病毒宿主细胞，用XTT法测定样品对EV71型肠道病毒的抗病毒活性。
2.试剂、细胞与病毒：XTT(3，3′-[1-(苯氨酰基)-3,4-四氮唑]-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠)试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司。广谱抗病毒药物利巴韦林(美国Sigma公司)用作阳性对照，0.1％DMSO作为阴性对照。用于细胞培养的试剂和培养基购自美国Gibco BRL公司。人包皮成纤维细胞(CCFS-1／KMC)用于培养临床分离的EV71病毒(BrCr型，GenBank登录号：U22521)。在最小必需培养基(MEM)中添加10％胎牛血清、100U／ml青霉素G钠盐、100μg／ml链霉素硫酸盐及0.25μg／ml两性霉素B，于5％CO2、37℃下扩增细胞。在MEM中添加2％胎牛血清和上述抗生素，将病毒接种于90％融合细胞单层上扩增。病毒滴度通过细胞病变效应(CPE)来测定，并以TCID50／ml形式来表达(TCID50：50％组织培养感染剂量)。病毒保存于-70℃，直至使用。
2.抗病毒活性测试：细胞接种于96孔培养板中，每孔细胞数1×104，孵化24小时。去除培养基，用100TCID50的EV71转染细胞。立即向其中加入不同浓度的化合物，再孵化72小时。每个浓度使用三复孔，并至少独立重复三次。吸去培养基，化合物的细胞保护活性根据XTT试剂盒说明书以XTT法测定。用酶标仪(Multiskan EX，Labsystems)测定492nm波长下的吸光度，以690nm为参比波长。细胞保护率(相对于对照样的百分率)的计算：(A492tv-A492cv)／(A492cd-A492cv)×100％，其中A492tv为测试化合物随病毒感染细胞的吸光度，A492cv为病毒对照样的吸光度，A492cd为仅有细胞的对照样的吸光度。EV71细胞病变效应50％抑制率所需最小浓度(IC50)通过回归计算而得。
3.测试结果：表1列出了部分五环三萜化合物对EV71肠道病毒的体外抑制活性数据，结果显示，这些化合物均具有不同程度的抗EV71活性。一系列化合物呈现极强的抗病毒活性，其IC50达到nM级。
实施例2
药用组合物的制备：片剂
将本发明的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯(1g)与乳糖(23g)和微晶纤维素(5.7g)用混合机混合。用滚轴压紧机将所得混合物压制成型，值得薄片状压制物料。用锤式粉碎机将所述薄片状压制物料研磨成粉，使所得粉状物料通过20目筛过筛。将一份轻质二氧化硅(0.3g)和硬脂酸镁(0.3g)加入到已过筛的物料中，并混合。所得混合产物用制片机压片，制备片剂。
实施例3
药用组合物的制备：明胶胶囊剂
将本发明的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯(1g)与微晶纤维素(0.35g)和乳糖(0.15g)用水制粒，然后将该颗粒与铰链羧甲基纤维素钠(0.04g)和硬脂酸镁(0.01g)混合。所得混合产物填充明胶胶囊，制备明胶胶囊剂。(本发明中所用的明胶胶囊由中国苏州胶囊有限公司生产，该明胶胶囊符合药用标准)

Claims (9)

1.通式I或II、式III-VI所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备肠道病毒EV71抑制剂的用途： 
其中，虚线表示双键或单键； 
R1代表氢、羟基、酮基氧、肟基、R11O，R11代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R12CO；R12代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n=0，1，2，3； 
R2代表氢、羟基、酮基氧、肟基、R13O、R13NH，R13代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R14CO； R14代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；n=0，1，2，3； 
R3代表氢、羟基、R15O，R15代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基、R16CO；R16代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；n=0，1，2，3； 
R4代表氢、羟基、R17O，R17代表1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、取代的硅基、R18CO；R18代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、N3、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n=0，1，2，3； 
R5、R6代表氢，或者，R5和R6一起代表一个羰基； 
R7代表氢、甲基、羟基，R8代表氢、甲基、羧基或羧酸酯基，并且，当R7代表氢时，R8仅代表甲基、羧基或羧酸酯基；当R7代表甲基时，R8仅代表氢；当R7代表氢，并且R8仅代表甲基时，双键位于12(13)位，13(18)位或18(19)位；当R7代表甲基时，并且R8仅代表氢时，双键位于12(13)位； 
R9代表CH3、CN、CH2OR19、COOR20、CONR21R22、CH2NR23R24；R19代表氢、COR25、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R20代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R21代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或 取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R22代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R23代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R24代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R25代表氢、COR26、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R26代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、取代的氨基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；n=0，1，2，3； 
当12位碳和13位碳间为双键时，R10仅代表氢；当12位碳和13位碳间为单键时，R10代表氢、羟基、酮基氧、肟基。 
2.如权利要求1的用途，其中，五环三萜类化合物为：齐墩果酸、熊果酸、甘草酸、甘草次酸、积雪草酸、积血草苷、白桦酸、白桦醇、山楂酸、科罗索酸以及如下所示的五环三萜化合物： 
3.如权利要求1的用途，所述通式I或II、式III-VI所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备预防或治疗肠道病毒EV71感染相关疾病的药物。 
4.如权利要求2所述的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备预防或治疗肠道病毒EV71感染相关疾病的药物。 
5.如权利要求3、4的用途，其特征在于，所述疾病包括EV71病毒感染所致手足口病及其并发症：咽峡炎、心肌炎、肺水肿、脑炎、疱疹、败血症、高血压、高血糖、认知功能异常、脊髓灰质炎样的麻痹性疾病。 
6.预防或治疗与肠道病毒EV71感染相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的通式I或II、式III-IV所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯作为活性成分和药学上可接受的载体。 
7.如权利要求6的用途，通式I或II、式III-IV所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯与治疗肠道病毒EV71感染相关疾病的其他药物的组合物。 
8.如权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、乳剂或注射剂。 
9.根据权利要求8的应用，所述的片剂为缓释片、控释片，所述的胶囊为缓释胶囊、控释胶囊所述的乳剂为微乳剂或纳米乳剂。 
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