CN104926914A - 积雪草酸衍生物及其制备方法及其在制备降糖药物中的应用 - Google Patents

积雪草酸衍生物及其制备方法及其在制备降糖药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种符合通式(I)的积雪草酸衍生化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其任何光学异构体，或任何互变异构体：(I)，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10可独立地相同或不同地为氢，羟基，羧基、C1-6烷羟基、C1-6烷羧基、C1-6烷氧基，未取代或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的C3-6环烷基，或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基。本发明还提供了一种上述积雪草酸衍生物的制备方法和在制备降糖药物中的应用其中，制备方法适合大规模生产，得到的积雪草酸衍生物在制备降糖药物的应用中，具有突出效果。

Description

积雪草酸衍生物及其制备方法及其在制备降糖药物中的应用
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，涉及一种化合物，尤其涉及一种积雪草酸衍生物及其制备方法及其在制备降糖药物中的应用。
背景技术
积雪草酸，又名亚细亚酸，是从药用伞形科植物积雪草(Centella asiatica(L.)Urban)中提取的乌苏烷型五环三萜类化合物，其结构式为：
由于积雪草酸具有广泛的生物学活性，因此被广泛应用于天然药物化学领域，对抗肿瘤、改善认知、抗糖尿病、抗炎、抑菌、促进伤口愈合等方面具有很好的效果。
除此以外，自1971年，人们又发现了积雪草酸具有治疗皮肤创伤的作用，可见，积雪草酸及其衍生物的药理作用及结构修饰研究成为了关注的热点是不言而喻的。
目前来看，现有技术中对于有关积雪草酸及其衍生物的研究已经取得了相当大的突破，例如：WO96/17819 A1公开了一种积雪草酸及其衍生物，对于皮肤损伤方面的作用具有一定的治疗效果，为现代的淡痕、祛疤等美容领域提供了有一种新方法；CN101991578A公开了一种积雪草酸及其对于α-葡萄糖苷酶的抑制作用，虽然具有一定的治疗效果，但是制备工序繁琐，而且制备过程中的残留有毒试剂毒副作用大，在实际治疗方面具有一定的限制，并不利于大规模的生产和推广。
发明内容
为了解决现有技术中积雪草酸及其衍生物在实际应用及生产中的不足，实现积雪草酸及其衍生物在制备方法及其在制备降糖药物中的应用的进一步突破，本发明提供了一种积雪草酸衍生物及其制备方法及其在制备降糖药物中的应用，其中，制备方法采用的是微生物转化反应制备，适合大规模生产，得到的积雪草酸衍生物在制备降糖药物的应用中，具有突出效果。
本发明的目的是提供一种积雪草酸衍生物。
本发明另外一个目的是一种积雪草酸衍生物的制备方法。
本发明的目的还包括一种积雪草酸衍生物在制备降糖药物中的应用，另一方面为一种积雪草酸衍生物的在药学上可接受的盐或酯作为降糖药物组分，在降糖方面的应用。
本发明的第一方面的主题是一种符合通式(I)的积雪草酸衍生物，包括其化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其任何光学异构体，或任何互变异构体：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10可独立地相同或不同地为氢，羟基，羧基、C1-6烷羟基、C1-6烷羧基、C1-6烷氧基，未取代或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的C3-6环烷基，或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基。
本发明的一种优选实施例，其中，R6为甲羟基，R9为-COOM，R10为羟基，为式(II)化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8可独立地相同或不同地为氢，羟基，羧基、C1-6烷羟基、C1-6烷羧基、C1-6烷氧基，未取代或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的C3-6环烷基，或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基；
M为氢或碱金属。
一种更优选积雪草酸衍生物，其特征在于，具有化学通式(1)所示的化学结构：
其中，R1＝α羟基，R2＝羰基为化合物1；或R1＝羰基，R2＝β羟基为化合物2；
具体地，化合物1的化学结构为：2α,15α,23-三羟基-3氧代-12-烯-28-乌苏酸；化合物2的化学结构为：2-氧代-3β,15α,23-三羟基-12-烯-28-乌苏酸；其结构分别为：
一种如第一方面所述具有R1＝α羟基，R2＝羰基的积雪草酸衍生物的化合物1的制备方法，其特征在于，通过微生物酶对积雪草酸进行结构修饰得到的。
一种如第一方面所述具有R1＝羰基，R2＝β羟基的积雪草酸衍生物的化合物2的制备方法，其特征在于，通过微生物酶对积雪草酸进行结构修饰得到的。
其中，所述对积雪草酸进行结构修饰的微生物为黑曲霉。
本发明的第二方面的主题是一种如第一方面所述积雪草酸衍生物的制备方法，其特征在于，通过黑曲霉的微生物酶对积雪草酸进行结构修饰，具体为包括：
步骤1：积雪草酸的微生物转化反应
将积雪草酸溶解于有机溶剂中，配成浓度为10-30g/l的底物溶液，加入到经培养的微生物菌液中进行微生物转化反应；
步骤2：产物的提取分离纯化
用有机萃取剂对步骤1得到的产物进行过滤、萃取，然后浓缩、分离纯化得到所述化合物1和化合物2。
步骤3：产物的鉴定
对所得到的化合物1和化合物2进行鉴定。
根据本发明的第二方面的主题的一个优选实施例，其中，所述制备方法采用积雪草酸的微生物转化反应，通过对产物进行提取分离及结构鉴定。
根据本发明的第二方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤1中，所述微生物菌液是指通过将黑曲霉菌种接种到培养基中，并置于恒温振荡器中，在20-30℃，优选在25-28℃，150-250rpm/min条件下培养至少3天，优选为3天得到的。
进一步地，所述黑曲霉菌种优选为Aspergillus niger CGMCC 3.739。
进一步地，所述培养条件优选为27℃，180rpm/min，培养3天。
进一步地，所述接种量为所述培养基总重量的2％。
所述底物溶液的浓度为10-30g/L。
所述有机溶剂优选为乙醇。
所述微生物转化反应优选为在20-30℃，优选为25-28℃，150-250rpm/min的转化反应条件下培养7-10天。
根据本发明的第二方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤2中，所述过滤、萃取操作具体地，优选为包括过滤菌丝体，滤液用等体积的乙酸乙酯萃取至少三次，菌丝体干燥后粉碎，用乙酸乙酯超声提取至少三次，每次至少30min，合并乙酸乙酯萃取液与提取液。
所述萃取采用的是有机溶剂，优选为本领域技术人员熟知或认为可行的有机溶剂，更优选为乙酸乙酯。
所述浓缩优选为减压浓缩。
所述分离纯化是指通过硅胶柱色谱、凝胶柱色谱和半制备型高效液相色谱进行操作。
进一步地，关于半制备型高效液相色谱是指通过使用半制备型高效液相色谱仪，具体地，流动相：甲醇/水/甲酸(60:40:0.05，V/V/V)，流速3ml/min，检测波长：210nm。
根据本发明的第二方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤3中，所述鉴定优选为是指通过HR-ESI-MS给出分子量，结合1H-NMR和13C-NMR推断分子式，并依据HSQC、HMBC谱可以对化合物的碳氢作进一步的归属。
本发明的第三方面的主题是一种如第一方面或第二方面任意一方面所述的积雪草酸衍生物在制备降糖药物中的应用，尤其是用于制备抑制α-葡萄糖苷酶的药物的应用；还包括所述的积雪草酸衍生物的在药学上可接受的盐或酯作为降糖药物组分，在降糖方面的应用。
具体地，针对所述的积雪草酸衍生物对于α-葡萄糖苷酶的抑制活性进行筛选，包括：
步骤1：在孔板的每孔中加入缓冲液，并加入α-葡萄糖苷酶和所述积雪草酸衍生物，在恒温条件下孵育；
步骤2：然后加入葡萄糖苷，恒温条件下反应；
步骤3：最后加入盐溶液，并于特定波长下测吸光度A值，计算IC50。
根据本发明的第三方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤1中，所述缓冲液优选为pH为6-8，更优选为pH为6.8的磷酸钾缓冲液。
所述加入积雪草酸衍生物是作为抑制剂。
所述恒温条件下孵育优选为是指在37℃下恒温孵育15min。
根据本发明的第三方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤2中，所述葡萄糖苷优选为是指4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)。
所述恒温条件下反应优选为是指在37℃下恒温反应15min。
根据本发明的第三方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤3中，所述盐溶液优选为0.2mol/l的Na2CO3水溶液，对应于所述特定波长为405nm波长。
本发明的主题还包括一种降糖药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括具有抑制抑制α-葡萄糖苷酶作用的由权利要求5-7任意一项所述方法制备的积雪草酸衍生化合物或权利要求1-4任意一项所述积雪草酸衍生化合物，或它们的药学上可接受的盐或酯，或其任何光学异构体，或任何互变异构体，和一种或多种可药用载体或赋形剂。
本发明所述一种积雪草酸衍生物及其制备方法及其在制备降糖药物中的应用，由于采用了上述技术方案，其制备方法的工艺灵活，易于操作，适于大规模生产和应用，所述积雪草酸衍生物在制备降糖药物中，具有突出的有益效果。
具体实施方式
本发提供了一种积雪草酸衍生物，其特征在于，具有化学通式(1)所示的化学结构：
其中，R1＝α羟基，R2＝羰基为化合物1；或R1＝羰基，R2＝β羟基为化合物2；
具体地，化合物1的化学结构为：2α,15α,23-三羟基-3氧代-12-烯-28-乌苏酸；化合物2的化学结构为：2-氧代-3β,15α,23-三羟基-12-烯-28-乌苏酸；其结构分别为：
本发明还提供了一种如第一方面所述积雪草酸衍生物的制备方法，其特征在于，通过黑曲霉的微生物酶对积雪草酸进行结构修饰，具体为包括：
步骤1：积雪草酸的微生物转化反应
将积雪草酸溶于乙醇溶液中得到的底物溶液，加入到黑曲霉发酵液中，并在25-28℃，150-250rpm/min的转化反应条件下培养7-10天；
步骤2：产物的提取分离纯化
转化结束后，进行过滤、萃取、浓缩，并分离纯化得到化合物1和化合物2；
步骤3：产物的鉴定
对所得到的化合物1和化合物2进行鉴定。
根据本发明的第二方面的主题的一个优选实施例，其中，所述制备方法采用积雪草酸的微生物转化反应，通过对产物进行提取分离及结构鉴定。
根据本发明的第二方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤1中，所述黑曲霉发酵液是指通过将黑曲霉菌种接种到培养基中，并置于恒温振荡器中，在在25-28℃，150-250rpm/min条件下培养至少3天得到的。
进一步地，所述黑曲霉菌种优选为Aspergillus niger CGMCC 3.739。
进一步地，所述培养条件优选为27℃，180rpm/min，培养3天。
进一步地，所述接种量为所述培养基总重量的2％。
所述底物溶液的浓度为10-30g/L。
根据本发明的第二方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤2中，所述过滤、萃取操作具体地，优选为包括过滤菌丝体，滤液用等体积的乙酸乙酯萃取至少三次，菌丝体干燥后粉碎，用乙酸乙酯超声提取至少三次，每次至少30min，合并乙酸乙酯萃取液与提取液。
所述萃取采用的是有机溶剂，优选为本领域技术人员熟知或认为可行的有机溶剂，更优选为乙酸乙酯。
所述浓缩优选为减压浓缩。
所述分离纯化是指通过硅胶柱色谱、凝胶柱色谱和半制备型高效液相色谱进行操作。
进一步地，关于半制备型高效液相色谱是指通过使用半制备型高效液相色谱仪，具体地，流动相：甲醇/水/甲酸(60:40:0.05，V/V/V)，流速3ml/min，检测波长：210nm。
根据本发明的第二方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤3中，所述鉴定优选为是指通过HR-ESI-MS给出分子量，结合1H-NMR和13C-NMR推断分子式，并依据HSQC、HMBC谱可以对化合物的碳氢作进一步的归属。
本发明还提供了一种如第一方面或第二方面所述的积雪草酸衍生物在制备降糖药物中的应用，具体为针对所述的积雪草酸衍生物对于α-葡萄糖苷酶的抑制活性进行筛选，包括：
步骤1：在孔板的每孔中加入缓冲液，并加入α-葡萄糖苷酶和所述积雪草酸衍生物，在恒温条件下孵育；
步骤2：然后加入葡萄糖苷，恒温条件下反应；
步骤3：最后加入盐溶液，并于特定波长下测吸光度A值，计算IC50。
根据本发明的第三方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤1中，所述缓冲液优选为pH为6.8的磷酸钾缓冲液。
所述加入积雪草酸衍生物是作为抑制剂。
所述恒温条件下孵育优选为是指在37℃下恒温孵育15min。
根据本发明的第三方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤2中，所述葡萄糖苷优选为是指4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)。
所述恒温条件下反应优选为是指在37℃下恒温反应15min。
根据本发明的第三方面的主题的一个优选实施例，其中，所述步骤3中，所述盐溶液优选为0.2mol/l的Na2CO3水溶液，对应于所述特定波长为405nm波长。
实施例1——积雪草酸衍生物化合物1、2的制备及提取分离
在8瓶1000ml(每瓶400ml培养基)的三角瓶中以2％的接种量接入黑曲霉Aspergillus niger CGMCC 3.739菌种，置恒温振荡器中，180rpm、27℃培养72小时后加入200mg底物积雪草酸(溶于16ml乙醇中，每瓶加入2ml)，继续培养10天。发酵完成后，过滤菌丝体，滤液用等体积的乙酸乙酯萃取三次，菌丝体干燥后粉碎，用500ml乙酸乙酯超声提取三次，每次30min，合并乙酸乙酯萃取液与提取液，置旋转蒸发仪上浓缩至小体积，干燥，得转化反应提取物(1.5g)。
转化反应提取物经硅胶柱和凝胶柱纯化后，用半制备型高效液相色谱仪制备，流动相：甲醇/水/甲酸(60:40:0.05，V/V/V)，流速3ml/min，检测波长：210nm，得到化合物1(33.9mg)和化合物2(50.8mg)，保留时间分别为24.12min和38.50min。
实施例2——积雪草酸衍生物化合物1的结构鉴定
化合物1为白色固体，HR-ESI-MS给出501.3238([M-H]-)，结合1H-NMR和13C-NMR推断确定分子式为C30H46O6。1H-NMR(600MHz,pyridine-d5)中，显示该化合物有六组甲基氢信号δ1.43(3H,s)，δ1.25(3H,s)，δ1.21(3H,s)，δ1.01(3H,d,6.0)，δ0.96(3H,s)，δ0.90(3H,d,6.0)；低场处有一活泼氢信号：δ5.60(t,3.9)，推测为双键上的氢。13C-NMR中显示两个不饱和碳原子δ127.1和δ140.8，一个羧基碳原子δ180.3，一个羰基碳原子δ216.5。综合以上信息可以推断该化合物为乌苏烷型五环三萜类化合物。
依据HSQC、HMBC谱可以对该化合物的碳氢作进一步的归属。
与积雪草酸比较，1H-NMR谱中，化合物1在4.94ppm(1H,dd,J＝6.0,11.4Hz)出现一个氢原子信号；13C-NMR谱中，在68.0ppm处出现一个连氧碳信号，说明发生了羟基化反应。在HSQC谱中，4.94ppm与68.0ppm相关；在HMBC谱中，可观察到δ68.0与H-16(δ2.46,m)，H-27(δ1.43,s)的相关信号，同时，C-14和C-16分别向低场位移6.4ppm和11.5ppm，C-27向高场位移5.7ppm，以上数据均说明化合物1是积雪草酸中15位羟基化(R10)的产物，同时H-15ax与H-16ax的耦合常数为11.4Hz，确定该羟基为α型。同时，13C-NMR谱中在δ216.5出现一个羰基碳信号，该羰基碳与H-5(δ2.43,m)，H-23(δ3.59,d,10.8)，H-24(δ0.96,s)远程相关，且C-4向低场位移了9.8ppm，以上数据说明C-3位的羟基被氧化成羰基。综上，确定该化合物的结构为：2α,15α,23-三羟基-3氧代-12-烯-28-乌苏酸，为一化合物。其1H-NMR谱、13C-NMR谱信号归属见表1。
表1.化合物1的1H NMR和13C NMR数据
实施例3——积雪草酸衍生物化合物2的结构鉴定
化合物2为白色固体，HR-ESI-MS给出501.3243([M-H]-)，结合1H-NMR和13C-NMR推断确定分子式为C30H46O6。1H-NMR(600MHz,pyridine-d5)中，显示该化合物有六组甲基氢信号δ1.47(3H,s)，δ1.18(3H,s)，δ1.03(3H,d,6.0)，δ0.98(3H,s)，δ0.92(3H,d,6.6)，δ0.82(3H,s)；低场处有一活泼氢信号：δ5.60(t,3.9)，推测可能是双键上的氢。13C-NMR谱中显示两个不饱和碳原子δ126.9和δ140.8，一个羧基碳原子δ180.3，一个羰基碳信号δ213.1。综合以上信息可以推断该化合物为乌苏烷型五环三萜类化合物。
依据HSQC、HMBC谱可以对该化合物的碳氢作进一步的归属。
与积雪草酸比较，1H-NMR谱中，化合物2在4.93ppm(1H,dd,J＝6.6,11.4Hz)出现一个氢原子信号；13C-NMR谱中，在68.0ppm处出现一个连氧碳信号，说明发生了羟基化反应。在HSQC谱中，4.93ppm与68.0ppm相关。在HMBC谱中，可观察到δ68.0与H-16(δ2.46,m)，H-27(δ1.47,s)的相关信号，同时，C-14和C-16分别向低场位移6.5ppm和11.5ppm，C-27向高场位移5.9ppm，以上数据均说明化合物2是积雪草酸中15位羟基化的产物，同时H-15ax与H-16ax的耦合常数为11.4Hz，确定该羟基为α型。同时，13C-NMR谱中在δ213.1出现一个羰基碳信号，该羰基碳与δ2.58(H-1)，δ2.34(H-1)，δ5.08(H-3)远程相关，且C-1、C-4分别向低场位移了6.4ppm和6.7ppm，以上数据说明C-2位的羟基被氧化成羰基。综上，确定化合物2的结构为：2-氧代-3β,15α,23-三羟基-12-烯-28-乌苏酸，为一化合物，其1H-NMR谱、13C-NMR谱信号归属见表2。
表2.化合物2的1H NMR和13C NMR数据
实施例4——积雪草酸衍生物化合物1、2对α-葡萄糖苷酶活性抑制作用
采用4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)为底物测定化合物1和2对α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用。分别在96孔板中每孔中加入pH 6.8的磷酸钾缓冲液112μl，加入20μl的0.2U/mlα-葡萄糖苷酶和抑制剂8μl，在37℃恒温孵育15min后加入20μl浓度为2.5mmol/l的PNPG，37℃恒温反应15min再加入0.2mol/l的Na2CO3水溶液80μl，于405nm波长下测吸光度A值，计算IC50。
表3实验分组及所加试剂
实验分为空白组、不加抑制剂的阴性组、阿卡波糖阳性组和待测样品组。在96孔板中，依次加入如表3所示的各种试剂，于37℃温育15min，再加入20μl2.5mmol/l 4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)，于37℃温育15min，加入80μl0.2mol/l的Na2CO3溶液，于405nm波长下测吸光度值，每个浓度设4个复孔。计算抑制率和IC50。
表4化合物对α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用的IC50值
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种符合通式(I)的积雪草酸衍生化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其任何光学异构体，或任何互变异构体：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10可独立地相同或不同地为氢，羟基，羧基、C1-6烷羟基、C1-6烷羧基、C1-6烷氧基，未取代或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的C3-6环烷基，或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R6为甲羟基，R9为-COOM，R10为羟基，为式(II)化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8可独立地相同或不同地为氢，羟基，羧基、C1-6烷羟基、C1-6烷羧基、C1-6烷氧基，未取代或由C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基一取代或多取代的C3-6环烷基，或未取代或由卤素一取代或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基；
M为氢或碱金属。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，其中R1为羟基，R2为羧基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，其中R1为羧基，R2为羟基。
5.一种如上述权利要求任意一项所述积雪草酸衍生化合物的制备方法，其特征在于，通过微生物对积雪草酸进行结构修饰得到的。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述微生物为黑曲霉。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体为包括：
步骤1：积雪草酸的微生物转化反应
将积雪草酸溶解于有机溶剂中，配成浓度为10-30g/l的底物溶液，加入到经培养的微生物菌液中进行微生物转化反应；
步骤2：产物的提取分离纯化
用有机萃取剂对步骤1得到的产物进行萃取，然后浓缩、分离纯化得到权利要求1所述化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中转化反应温度为20-30℃，反应时间为至少3天。
9.一种如权利要求1-4中任意一项所述的积雪草酸衍生物或由权利要求5-7任意一项所述方法制备的积雪草酸衍生物用于制备抑制α-葡萄糖苷酶的药物的应用。
10.一种降糖药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括具有抑制抑制α-葡萄糖苷酶作用的由权利要求5-7任意一项所述方法制备的积雪草酸衍生化合物或权利要求1-4任意一项所述积雪草酸衍生化合物，或它们的药学上可接受的盐或酯，或其任何光学异构体，或任何互变异构体，和一种或多种可药用载体或赋形剂。
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