CN112062808A - 一种从红毛七中提取分离的化合物及该化合物在制备抗糖尿病药物中的应用 - Google Patents

一种从红毛七中提取分离的化合物及该化合物在制备抗糖尿病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药用化合物技术领域，具体公开了一种从红毛七中提取分离的新化合物3‑oxo‑21β,23‑dihydroxyolean‑12‑en‑28‑oic acid，及该新化合物在制备抗糖尿病药物中的应用。本发明采用现代波谱技术如1D‑NMR、2D‑NMR、高分辨质谱等对分离得到的单体化合物进行结构鉴定，推导出该化合物的分子结构。酶活实验结果显示，新化合物具有较好抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）、α‑葡萄糖苷酶的活性。分子对接结果表明，新化合物与靶蛋白具有较好的结合活性，相互作用力以氢键和疏水作用力为主。新化合物具有良好的降血糖效果，在治疗糖尿病方面有良好的应用前景。

Description

一种从红毛七中提取分离的化合物及该化合物在制备抗糖尿 病药物中的应用
技术领域
本发明涉及药用化合物技术领域，具体涉及一种从红毛七中提取分离的新化合物3-oxo-21β,23-dihydroxyolean-12-en-28-oic acid(3-O-21β,23-双羟基-齐墩果-12-烯-28-酸)及该新化合物在制备抗糖尿病药物中的应用。
背景技术
红毛七为小檗科植物类叶牡丹(Caulophyllum robustum Maxim.)的根及根茎，又名红毛漆、金丝七、类叶牡丹、藏严仙、海椒七、鸡骨升麻等。红毛七主要产于黑龙江、陕西、辽宁、甘肃、湖北等地，生长在海拔高约950-3500米的山沟阴湿处，林下或竹林下。其在湖北省作为一种土家族特色民族药，根及根茎作为药物使用，具有祛风除湿、清热解毒、活血化瘀、降压止血、行气止痛等功效，主要被用于治疗风湿麻痹、月经不调、跌打损伤、胃痛、腹痛等其他疾病。现代研究表明，红毛七中含有三萜、生物碱、倍半萜、环烯醚萜、酚酸等物质，药理实验研究发现红毛七具有抗炎镇痛、抗风湿、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、降低血糖等作用。
在中国专利公开文献中，由四川省汶川县威州镇羌医骨伤科医院申请的公开号为CN1319408A的发明专利申请公开了一种红毛七与其他药材配伍的药酒，用于治疗跌打损伤。公开号为CN109966354A的发明专利申请公开了一种红毛七三面刀活血散瘀贴及其制备方法，主治劳伤、腰腿痛带来的疼痛。公开号为CN103211976A的发明专利申请公开了一种红毛七与其他药材配伍的外用中药制剂的制备方法，是治疗痛风的良方。由北京和润创新医药科技发展有限公司申请的公开号为CN101697991A发明专利申请公开了一种从中药红毛七提取液中分离总生物碱的方法，其提取方法为取红毛七提取液，调整pH值为1至7，滤过，取滤液加于阳离子交换树脂柱上，先以水洗脱除杂，再以0.5％～20％的盐溶液浸泡树脂柱，再以含酸或乙醇的0.5％～20％盐溶液洗脱，检查无生物碱为止，收集洗脱液，加碱中和，经脱盐处理，浓缩干燥得中药红毛七总生物碱。公开号为CN1800187A的发明专利申请公开了一种塔斯品碱的制备方法以及在制备治疗肿瘤药物中的应用，制备方法具有工艺步骤简单、产品纯度高等优点。
目前，国内外学者对中药红毛七的生物活性研究主要是提取物，对其所含化学成分的具体药理活性研究较少，多与其他药材配伍使用，成分复杂，其作用机制尚不明确，尚未见有关红毛七三萜皂苷成分抗糖尿病的相关文献，且其三萜的结构具有较强的特异性，因此，从分离鉴定其中的单体化合物入手，找到其发挥各药效的有效成分，以便进行深入的研究与开发利用，是具有十分重要意义的。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题和不足，本发明的目的在于从红毛七中提取得到一种新化合物，同时提供其抗糖尿病的制药用途。
为实现本发明的上述目的，本发明从红毛七中提取得到新化合物：
式(1)：化学式为C30H47O5，分子量为487.34207，名称为3-oxo-21β,23-dihydroxyolean-12-en-28-oic acid(3-O-21β,23-双羟基-齐墩果-12-烯-28-酸)，结构式如下：
Figure BDA0002709903780000021
从红毛七中提取上述新化合物式(1)的方法，其步骤如下：取干燥的红毛七的根和根茎，粉碎后，用95v/v％乙醇和60v/v％乙醇采用渗漉法提取浓缩后，用石油醚、乙酸乙酯依次进行萃取，得到的乙酸乙酯部位萃取物依次经过硅胶柱色谱、Sephadex LH-20和ODS-HPLC分离纯化，得到新化合物。
另外，本发明从酶活实验和分子对接两个方面开展新化合物的抗糖尿病活性评价，新化合物对PTP1B和α-葡萄糖苷酶均具有较好的抑制活性，其对PTP1B和α-葡萄糖苷酶的IC50分别为9.25μmol/L、57.80μmol/L。提取分离的活性新化合物可以应用于制备抗糖尿病的药品和保健品。
本发明的有益效果是：
本发明从红毛七中提取分离出一种全新的化合物，该新化合物能用于制备抗糖尿病的药品和保健品。
附图说明
图1为本发明新化合物的HR-ESI-MS；
图2为本发明新化合物的1H-NMR光谱图；
图3为本发明新化合物的13C-NMR光谱图；
图4为本发明新化合物的DEPT135°NMR光谱图；
图5为本发明新化合物的核磁共振HMQC光谱图；
图6为本发明新化合物的核磁共振HMBC光谱图；
图7为本发明新化合物的核磁共振NOSEY光谱图；
图8为本发明新化合物与靶蛋白PTP1B的三维和二维效果图；
图9为本发明新化合物与靶蛋白α-葡萄糖苷酶的三维和二维效果图。
具体实施方式
下面申请人将结合本发明的实施例及说明书附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。
实施例1式(1)化合物的制备
步骤1、取干燥的红毛七(Caulophyllum robustum Maxim.)的根及根茎30.0kg，粉碎过20目筛后，依次用95v/v％乙醇(120L)和60v/v％乙醇(120L)采用渗漉法提取，合并浸出液，浓缩后得总浸膏6.3kg；
步骤2、将步骤1得到的总浸膏用水混悬后，用石油醚、乙酸乙酯依次进行萃取，分别得到石油醚部位萃取物(200.0g)、乙酸乙酯部位萃取物(410.0g)；
步骤3、将步骤2得到的乙酸乙酯部位萃取物(410.0g)采用硅胶柱色谱技术，以石油醚:乙酸乙酯体系进行梯度洗脱，体积比依次为：10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、0:1)，收集石油醚:乙酸乙酯体积比2:1-1:1的洗脱液，编号为Fr.C，经减压浓缩至干，备用；
步骤4、步骤3所得组分Fr.C经硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷-甲醇(体积比依次为99:1、98:2、97:3、95:5、90:10、85:15)体系进行梯度洗脱，收集二氯甲烷-甲醇体积比95:5-90:10的洗脱液，编号为Fr.Ce，减压浓缩至干；经Sephadex LH-20分离，以氯仿-甲醇(体积比1:1)为洗脱系统，洗脱液用量为1.5个柱体积，收集其中第0.8-1.1柱体积部分的洗脱液，编号为Fr.Ce3，减压浓缩至干；用ODS-HPLC纯化，洗脱剂为MeOH-H2O，MeOH:H2O体积比75:25，色谱柱为C-18柱(5μm,250mm×10mm)，流速3.0mL/min，收集第15-16分钟的洗脱液，得到新化合物(10.0mg)。
结构鉴定：采用现代波谱技术如1HNMR核磁谱、13CNMR核磁谱、DEPT135°NMR核磁谱、二维核磁谱(HMQC、HMBC、NOSEY)、高分辨质谱(HR-ESI-MS)对步骤4所得新化合物进行结构鉴定，结果见图1-7；
经鉴定，步骤4所得新化合物分子量为487.34207，化学式为C30H47O5，名称为3-oxo-21β,23-dihydroxyolean-12-en-28-oic acid(3-O-21β,23-双羟基-齐墩果-12-烯-28-酸)，结构式如下式(1)；其核磁共振谱图数据如表1所示。
Figure BDA0002709903780000041
表1：新化合物的1H(600MHz,CDCl3)，13C(150MHz,CDCl3)和HMBC核磁数据
Figure BDA0002709903780000042
Figure BDA0002709903780000051
为检测新化合物对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制活性，现做以下酶活实验：
PTP1B酶活实验的实验原理为：在PTP1B催化下，底物para-NitrophenylPhosphate(pNPP)水解生成对硝基苯酚。对硝基苯酚在405nm有吸收峰。在405nm下，用酶标仪检测对硝基苯酚的吸光度OD值，吸光度值越高，说明酶的活性越强。当加入抑制剂后，抑制剂阻碍底物(pNPP)与PTP1B的结合，使底物不能水解生成对硝基苯酚，导致吸收值减小。
步骤1、柠檬酸盐缓冲液的配制：称取1.0507g一水合柠檬酸，加水溶解，定容至50mL，得到浓度为0.1mol/L柠檬酸；称取2.941g二水合柠檬酸三钠，加水溶解，定容至100mL，得到浓度为0.1mol/L柠檬酸三钠；取5mL 0.1mol/L柠檬酸和45mL 0.1mol/L柠檬酸三钠混匀，定容至100mL，再加入0.584g NaCl、0.01542g DTT、0.02922g EDTA，待溶解后，用pH计测混合后溶液的pH值，若pH低于6.0，加入适量柠檬酸三钠调节pH至6.0。
步骤2、底物溶液的配制：称取0.01486g对硝基苯磷酸二钠溶于10mL柠檬酸盐缓冲液中，浓度为4mmol/L，置于4℃保存。
步骤3、酶溶液的配制：将100μgPTP1B酶(≥20units/mg)用10mL柠檬酸盐缓冲液溶解，配成10μg/mL的酶液，分装于EP管中，置于-80℃的冰箱中冻存。试验前，取300μL10μg/mL酶液，加5700μL柠檬酸盐缓冲液稀释到0.5μg/mL，置于冰上。
步骤4、药物(新化合物和阳性药)的配制：
新化合物溶液的配制：称取0.00729g实施例1步骤(4)所得新化合物，溶解于0.5mLDMSO，得浓度为30mmol/L母液。
阳性药(齐墩果酸)溶液的配制：称取0.00456gOleanolicacid(齐墩果酸)，溶解于0.5mLDMSO，得浓度为20mmol/L母液。
步骤5、NaOH溶液的配制：称取4gNaOH溶于10mL柠檬酸盐缓冲溶液中，浓度为10mol/L。
步骤6、将实验分为模型组(不加药物，加酶、柠檬酸盐缓冲液和底物)、实验组(新化合物)、对照组、空白组和药物组，其中对照组为齐墩果酸(Oleanolic acid)，不同组的药物均设置有5个浓度梯度(100μmol/L、30μmol/L、10μmol/L、3μmol/L、1μmol/L)，以上每组均设有3个复孔，见表2；
表2：模型组、实验组、对照组、空白组及药物组添加的试剂
Figure BDA0002709903780000061
步骤7、按照表2所列添加试剂的顺序及用量进行各组实验，实验组及对照组实验吸光度测定步骤为：向柠檬酸盐缓冲液的酶活力测定系统中加入2μL药物、100μLPTP1B(0.5μg/mL)摇匀，37℃预温育10min，加入100μLpNPP溶液(4mmol/L)后，摇匀，37℃反应30min，最后加入10μL NaOH溶液(10mol/L)终止反应，立即用酶标仪在405nm处测定吸光度值；并按前述步骤进行模型组、空白组(不加酶和药物，加柠檬酸盐缓冲液和底物)和药物组(不加酶，加药物、柠檬酸盐缓冲液和底物)实验的吸光度测定。根据OD值计算酶活性抑制率：
抑制率(％)＝[((模型组OD值-空白组OD值)-(实验组OD值-药物组OD值))/(模型组OD值-空白组OD值)]*100％
为检测新化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，现做以下酶活实验：
α-葡萄糖苷酶酶活实验的实验原理为：在α-葡萄糖苷酶催化下，底物4-硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)水解生成对硝基苯酚。在400～420nm可见光范围内，对硝基苯酚有特征吸收峰。在405nm下，用酶标仪检测对硝基苯酚的吸光度OD值，吸光度值越高，说明酶的活性越强。当加入抑制剂后，抑制剂阻碍底物(PNPG)与α-葡萄糖苷酶的结合，使底物不能水解生成对硝基苯酚，导致吸收值减小。
以下所用磷酸盐缓冲溶液(PBS)为市售商品，0.1mol/L，pH＝6.8。
步骤1、α-葡萄糖苷酶溶液的配制：将2mgα-葡萄糖苷酶冻干粉溶解于10mL磷酸盐缓冲液(PBS)，配成10U/mL的酶液，分装于EP管，置于-20℃的冰箱中冻存。试验前，取100μL10U/mL酶液，加900μL磷酸盐缓冲液稀释到1U/mL，再用移液枪吸取400μL 1U/mL酶液，加1600μL磷酸盐缓冲液(PBS)稀释到0.2U/mL，置于冰上。
步骤2、底物4-硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)溶液的配制：称取0.01506gPNPG固体，取2mL磷酸盐缓冲液(PBS)溶解，配成浓度为25mmol/L PNPG溶液，再取400μL25mmol/L PNPG溶液，加3600μL磷酸盐缓冲液(PBS)溶解，配成浓度为2.5mmol/LPNPG溶液，分装于EP管中，置于-20℃的冰箱中冻存。
步骤3、药物(新化合物和阳性药)的配制：
新化合物溶液的配制：称取0.00729g实施例1步骤(4)所得新化合物，溶解于0.5mLDMSO，得浓度为30mmol/L母液。
阳性药(阿卡波糖)溶液的配制：称取0.03228g阿卡波糖，用0.5mL磷酸盐缓冲液(PBS)溶解配成浓度为100mmol/L母液。
步骤4、碳酸钠溶液的配制：称取1.0599g无水碳酸钠，溶解于50mL磷酸盐缓冲液(PBS)中，浓度为0.2mol/L。
步骤5、将实验分为模型组(不加药物，加酶、磷酸盐缓冲溶液和底物)、实验组(新化合物)、对照组、空白组和药物组，其中对照组为阿卡波糖，不同组的药物均设置有5个浓度梯度(1000μmol/L、300μmol/L、100μmol/L、30μmol/L、10μmol/L)，以上每组均设有3个复孔，见表3；
表3：模型组、实验组、对照组、空白组及药物组添加的试剂
模型组 实验组 对照组 空白组 药物组
药物 - 8μL 8μL - 8μL
α-葡萄糖苷酶 20μL 20μL 20μL - -
磷酸盐缓冲溶液 110μL 102μL 102μL 130μL 122μL
PNPG 30μL 30μL 30μL 30μL 30μL
碳酸钠 80μL 80μL 80μL 80μL 80μL
步骤6、按照表3所列添加试剂的顺序及用量进行各组实验，实验组及对照组实验吸光度测定步骤为：向磷酸盐缓冲液的酶活力测定系统中加入8μL不同浓度的药物、20μLα-葡萄糖苷酶(0.2U/mL)、102μL 0.1mol/L磷酸盐缓冲溶液，摇匀，37℃预温育15min，加入30μL PNPG(2.5mmol/L)后，摇匀，37℃反应15min，最后加入80μL碳酸钠(0.2mol/L)终止反应，立即用酶标仪在405nm处测定其吸光度值；并按前述步骤进行模型组、空白组(不加酶和药物，加磷酸盐缓冲溶液和底物)和药物组(不加酶，加药物、磷酸盐缓冲溶液和底物)实验的吸光度测定。根据OD值计算酶活性抑制率：
抑制率(％)＝[((模型组OD值-空白组OD值)-(实验组OD值-药物组OD值))/(模型组OD值-空白组OD值)]*100％
表4新化合物对PTP1B和α-葡萄糖苷酶的抑制活性
Figure BDA0002709903780000081
其中，IC50(μmol/L)为酶活性抑制率为50％时新化合物的浓度，用于表示对PTP1B或α-葡萄糖苷酶的抑制活性；齐墩果酸和阿卡波糖分别为PTP1B和α-葡萄糖苷酶的阳性对照药。
如表4所示，新化合物对PTP1B和α-葡萄糖苷酶均具有较好的抑制活性。
为更好理解新化合物与PTP1B及α-葡萄糖苷酶的结合模式，现采用分子对接方法进行验证和阐释：
步骤1、数据库有UniProt数据库(https://www.uniprot.org/)、PDB数据库(http://www.rcsb.org/)；软件有ChemOffice2010(美国PerkinElmer公司)、SYBYL1.0软件(美国Tripos公司)、Discovery Studio 2017 R2 Client(DS，美国Accelrys公司开发)、PyMOL。
步骤2、运用ChemDraw软件画出新化合物的结构式，保存为mol2格式。将新化合物的mol2格式结构式导入SYBYL1.0软件，采用分子力学程序Minimize进行结构优化，赋予Tripos力场及加载Gasteiger-Huckel电荷，优化后得到的稳定构象保存为mol2格式，建立配体小分子化合物库，为分子对接做准备。
步骤3、从PDB数据库(http://www.rcsb.org)下载目标靶蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PDB ID：1NNY)和α-葡萄糖苷酶(PDB ID：3TOP)的晶体结构，对靶蛋白用Application中的Docking模块进行修饰、加氢及加载AMBER FF99电荷，并根据靶蛋白复合物中配体确定对接的活性位点，将处理后的蛋白保存，为后续分子对接研究做准备。
步骤4、利用SYBYL 1.0软件Surflex-dock模块将配体小分子化合物库和靶蛋白进行分子对接，对接的结果以打分函数Total Score给出，以mol2格式保存。利用SYBYL分子对接模块的Total Score打分函数对配体分子进行筛选，Total Score打分函数综合考虑了极性作用、疏水作用、焓和溶剂化等因素，该值越大，对接复合物越稳定，说明小分子化合物与大分子蛋白质的匹配结合作用越好。
步骤5、采用Discovery Studio软件中receptor-Ligand Interactions模块对分子对接结果进行分析，并制作三维和二维效果图。
表5新化合物与靶蛋白的对接得分
Figure BDA0002709903780000101
PTP1B蛋白含有435个氨基酸残基，其活性位点包括P-loop，由(His214-Arg221)8个氨基酸残基构成，其中的Cys215是催化中心，另外在活性位点(第一结合位点)的边缘四周有Tyr46、Arg47、Asp48、Val49和Lys120等氨基酸残基，参与酪氨酸底物的识别与结合；WPD-loop由氨基酸残基179-187构成；第二结合位点由Arg24、Arg254、Met258、Gly259和Gln262等氨基酸残基构成。通过对新化合物与PTP1B的结合模式进行研究(图8)，化合物稳定占据PTP1B相同的活性口袋，与PTP1B的相互作用力主要是疏水作用和氢键作用。新化合物中21位OH与Gly183形成两个氢键，28位COOH与Arg221形成两个氢键，六元环、甲基与氨基酸Tyr46、Phe182、Ala217形成疏水作用力。因此，结合新化合物与PTP1B的对接得分(表5)，说明新化合物与靶蛋白具有较好的结合活性，新化合物可能是PTP1B的催化位点抑制剂。
通过对新化合物与α-葡萄糖苷酶的结合模式进行研究(图9)，化合物稳定占据α-葡萄糖苷酶相同的活性口袋，与α-葡萄糖苷酶的相互作用力主要是疏水作用和氢键作用。新化合物的28位-COOH和21位-OH分别与氨基酸Trp1355、His1584形成氢键，六元环、甲基与氨基酸Tyr1251、Trp1369、Trp1418、Phe1427、Trp1523、Phe1559、Trp1560形成疏水作用力。相关文献报道，氨基酸Trp1355、Asp1420、Asp1510、Asp1526、Pro1159、Phe1560是α-葡萄糖苷酶活性位点的关键氨基酸，因此，由表5中新化合物与靶蛋白的对接得分可知，新化合物与靶蛋白具有较好的结合活性，本发明的新化合物可能是α-葡萄糖苷酶的潜在抑制剂。

Claims (3)

1.化合物3-O-21β,23-双羟基-齐墩果-12-烯-28-酸，化学式为C30H47O5，结构式如下：
Figure FDA0002709903770000011
2.权利要求1所述的化合物3-O-21β,23-双羟基-齐墩果-12-烯-28-酸在制备抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B和/或α-葡萄糖苷酶的活性的药物中的应用。
3.权利要求1所述的化合物3-O-21β,23-双羟基-齐墩果-12-烯-28-酸在制备预防或治疗糖尿病的药物中的应用。
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