CN102172348B - 固体的磷酸奥司他韦药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了粉末的磷酸奥司他韦药物组合物，其中包含治疗或预防有效量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠、和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。本发明还提供了本发明固体药物组合物在制备口服用液体药物中的用途。本发明进一步提供了液体药物组合物，其中包含本发明的固体药物组合物以及含水介质。本发明的固体药物组合物在用水配成混悬液后具有稳定的优良效果。
Description
技术领域
本发明涉及磷酸奥司他韦的新颖药物组合物。
背景技术
神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物，磷酸奥司他韦作为一种最新研制的神经氨酸酶抑制剂，具有对A、B型流感病毒均有效、不易耐药和患者耐受性好、安全性高等优点，临床上用于预防和治疗流感。
奥司他韦(Oseltamivr，以其磷酸盐使用)是世界卫生组织和我国卫生部防控流感大流行的治疗用药，也是我国和世界各国防控流感大流行的国家战略储备药品。
目前，在我国有市售的磷酸奥司他韦剂型为胶囊，其单位剂量为98.5mg/粒(其中含奥司他韦75mg)，按照对1岁以上的儿童推荐的体重-剂量表，服用磷酸奥司他韦剂量见下表：
可见，胶囊因剂量太大，对于儿童患者尤其是低龄儿童患者不易准确给药，无法确保给药的安全性；另一方面，由于老年人、儿童以及流感重症患者吞咽不便或吞咽困难，胶囊剂型对于这些特定人群而言并不适合。因此，需要开发适合老年人、儿童以及流感重症患者服用的磷酸奥司他韦新剂型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新颖的磷酸奥司他韦药物组合物，期望其可在临用之前配制成液体制剂，液体制剂对于老年人、儿童以及流感重症患者服用药物是有利的。本发明人发现使用特别的辅助剂对于提供磷酸奥司他韦在临用前配制成液体制剂时的稳定性是极其有利的。本发明基于这一发现而得以完成。
因此，本发明提供了以下各个方面：
[1]一种固体药物组合物，其中包含治疗或预防有效量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠、和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
[2]根据项目1的固体药物组合物，其中谷氨酸钠与磷酸奥司他韦的重量比为(0.01～100)∶1，优选(0.1～10)∶1，优选(0.1～5)∶1。
[3]根据项目1的固体药物组合物，其中所述药学可接受的赋形剂选自填充剂、缓冲剂、增稠剂、防腐剂、调味剂、甜味剂。
[4]根据项目3的固体药物组合物，其中所述填充剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖。
[5]根据项目3的固体药物组合物，其中所述缓冲剂选自枸橼酸钠、枸橼酸钾、乳酸钠、琥珀酸钠。
[6]根据项目3的固体药物组合物，其中所述增稠剂选自黄原胶(xanthan gam)、羧甲基纤维素钠。
[7]根据项目1-6任一项的固体药物组合物，其中包含1重量份的磷酸奥司他韦、0.01～100重量份(优选0.1～10重量份，优选0.1～5重量份)的谷氨酸钠、0.01～1000重量份(优选0.1～100重量份)的山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖、0.01～100重量份(优选0.01～10重量份)的枸橼酸钠、0.01～100重量份(优选0.01～10重量份)的黄原胶，以及任选的0.001～10重量份(优选0.01～1重量份)的苯甲酸钠、任选的0.001～10重量份(优选0.01～1重量份)的糖精钠。
[8]项目1-7任一项固体药物组合物在制备口服用液体药物中的用途。
[9]一种液体药物组合物，其中包含1重量份的项目1-7任一项的固体药物组合物或者其中所包含的成分(此时各成分总计为1重量份)，以及2-100重量份(优选2-50重量份，优选5-20重量份)的含水介质。
[10]项目9的液体药物组合物，其中所述含水介质选自：水、糖浆、葡萄糖溶液、氯化钠溶液、果汁饮料、林格氏溶液。
在一个方面，本发明还提供了具有如本文实施例或制备例中所记载的处方的固体药物组合物或液体药物组合物。并且这些实施例或制备例中各成分所用的重量单位可以换成重量份。
本发明的固体药物组合物亦可称为颗粒剂或干混悬剂，这在药学领域是公知的。本发明的磷酸奥司他韦颗粒剂可以在临用前用水或其它含水介质调配成溶液，从而特别适合于儿童和吞咽胶囊有困难的患者服用，用药剂量可以根据患者的年龄和体重方便地选择使用，并且其制备工艺简便易行，成本低廉。
在一个实施方案中，本发明的固体药物组合物包含：
磷酸奥司他韦 1重量份，
谷氨酸钠 0.1～10重量份，
山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖 0.1～100重量份。
在一个实施方案中，本发明的固体药物组合物包含：
磷酸奥司他韦 1重量份，
谷氨酸钠 0.1～10重量份，
山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖 0.1～100重量份，
枸橼酸钠 0.01～10重量份。
在一个实施方案中，本发明的固体药物组合物包含：
磷酸奥司他韦 1重量份，
谷氨酸钠 0.1～10重量份，
山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖 0.1～100重量份，
枸橼酸钠 0.01～10重量份，
黄原胶 0.01～10重量份。
在一个实施方案中，本发明的固体药物组合物包含：
磷酸奥司他韦 1重量份，
谷氨酸钠 0.1～10重量份，
山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖 0.1～100重量份，
枸橼酸钠 0.01～10重量份，
黄原胶 0.01～10重量份，
苯甲酸钠 0.01～1重量份，
糖精钠 0.01～1重量份。
在一个实施方案中，本发明的固体药物组合物包含：
磷酸奥司他韦 1重量份，
谷氨酸钠 0.1～5重量份，
山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖 5～50重量份，
枸橼酸钠 0.01～2重量份，
黄原胶 0.01～2重量份，
苯甲酸钠 0.01～1重量份，
糖精钠 0.01～0.1重量份。
本发明还提供了一种治疗或预防流感病毒所导致的疾病或疾患的方法，或者治疗或预防流感的方法，所述方法包括下列步骤：a)用含水含水介质使所述固体药物组合物形成混悬液；和b)根据需要对患者口服给予所得的水溶液。
本领域技术人员清楚，本发明的固体药物组合物，可以作为一种干混悬剂提供给患者，即作为干混悬剂的本发明的固体药物组合物在制备、贮存、运输过程中是呈固体的状态，在患者临用之前，向其中加入水或者其它适当的含水介质，制成混悬液，就可以供患者直接服用，此时作为混悬液的液体制剂在分剂量方面对于特定患者(例如小儿、老年人或者重症患者)而言是特别有利的。但是，本领域技术人员清楚，该混悬液可以作为多剂量药剂而可能需要保存数天，因此其具有临床上可接受的稳定性是必要的，例如在常温下放置10天，应当保持令人满意的稳定性。
根据本发明，所述谷氨酸钠是符合例如2005年版中国药典所记载的标准的。根据本发明，所述谷氨酸钠是谷氨酸一钠一水合物。这些产品是市场上容易获得的。
根据本发明，短语“山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖”是指本发明药物组合物中含有含有山梨醇、甘露醇和乳糖三者中的任意一种、二种或三种。
本发明的固体药物组合物的制备方法是本领域技术人员公知的，例如使各成分简单混合，例如通过等量递增法混合；充分混合均匀之后，装入玻璃瓶或塑料瓶中，密封。此外，由本发明固体药物组合物在临用前配制液体药物组合物亦是非常容易的，例如向上述在玻璃瓶或塑料瓶中的固体药物组合物中定量加入水或者其它含水介质，充分混均，根据常规剂量取用即可。由此，本发明的固体药物组合物和液体药物组合物可以作为多剂量使用。本发明发现，本发明固体药物组合物用水配成混悬液之后，其具有良好的稳定性，特别是可以在常温下放置至少10天。
具体实施方式
实施例1：磷酸奥司他韦固体药物组合物的制备
| 成分 | 重量 |
| 磷酸奥司他韦 | 15g |
| 谷氨酸钠 | 15g |
将磷酸奥司他韦以及谷氨酸钠均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
实施例2：磷酸奥司他韦固体药物组合物的制备
| 成分 | 重量 |
| 磷酸奥司他韦 | 15g |
| 谷氨酸钠 | 1.5g |
将磷酸奥司他韦以及谷氨酸钠均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
实施例3：磷酸奥司他韦固体药物组合物的制备
| 成分 | 重量 |
| 磷酸奥司他韦 | 15g |
| 谷氨酸钠 | 150g |
将磷酸奥司他韦以及谷氨酸钠均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
实施例4：磷酸奥司他韦固体药物组合物的制备
| 成分 | 重量/g |
| 磷酸奥司他韦 | 15 |
| 谷氨酸钠 | 15 |
| 山梨醇 | 150 |
| 枸橼酸钠 | 3 |
| 黄原胶 | 1 |
将磷酸奥司他韦和谷氨酸钠以及其它辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠以及其它辅料，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
实施例5：磷酸奥司他韦固体药物组合物的制备
| 成分 | 重量/g |
| 磷酸奥司他韦 | 15 |
| 谷氨酸钠 | 10 |
| 山梨醇 | 150 |
| 枸橼酸钠 | 3 |
| 黄原胶 | 3 |
| 苯甲酸钠 | 1 |
| 糖精钠 | 0.15 |
将磷酸奥司他韦和谷氨酸钠以及其它辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠以及其它辅料，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
实施例6：磷酸奥司他韦固体药物组合物的制备
| 成分 | 重量/g |
| 磷酸奥司他韦 | 15 |
| 谷氨酸钠 | 1.5 |
| 山梨醇 | 750 |
| 甘露醇 | 750 |
| 枸橼酸钠 | 0.15 |
| 黄原胶 | 0.15 |
| 苯甲酸钠 | 0.15 |
| 糖精钠 | 0.15 |
将磷酸奥司他韦和谷氨酸钠以及其它辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠以及其它辅料，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
实施例7：磷酸奥司他韦固体药物组合物的制备
| 成分 | 重量/g |
| 磷酸奥司他韦 | 15 |
| 谷氨酸钠 | 150 |
| 山梨醇 | 500 |
| 枸橼酸钠 | 150 |
| 黄原胶 | 0.15 |
| 苯甲酸钠 | 1 |
| 糖精钠 | 0 |
将磷酸奥司他韦和谷氨酸钠以及其它辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠以及其它辅料，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
实施例8：磷酸奥司他韦固体药物组合物的制备
| 成分 | 重量/g |
| 磷酸奥司他韦 | 15 |
| 谷氨酸钠 | 75 |
| 乳糖 | 75 |
| 枸橼酸钠 | 30 |
| 黄原胶 | 30 |
| 苯甲酸钠 | 15 |
| 糖精钠 | 1.5 |
将磷酸奥司他韦和谷氨酸钠以及其它辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠以及其它辅料，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
实施例9：磷酸奥司他韦固体药物组合物的制备
将磷酸奥司他韦和谷氨酸钠以及其它辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠以及其它辅料，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
比较例1、磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
| 成分 | 重量 |
| 磷酸奥司他韦 | 20g |
| 蔗糖 | 568g |
| 聚维酮k30 | 12g |
| 总量 | 600g |
将磷酸奥司他韦以及其它辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、聚维酮k30和蔗糖，按等量递加法混合均匀；用40v/v％乙醇水溶液制软材，过14目筛制粒，将湿颗粒置于45-60℃烘箱烘干后，经14目筛整粒，用5号筛筛去细粉后，测定颗粒主药含量和水分，确定装量；将上述颗粒分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
比较例2、磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
| 成分 | 重量 |
| 磷酸奥司他韦 | 15g |
直接将粉碎过100目筛的磷酸奥司他韦分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
比较例3、磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
| 成分 | 重量/g |
| 磷酸奥司他韦 | 15 |
| 山梨醇 | 150 |
| 枸橼酸钠 | 3 |
| 黄原胶 | 3 |
| 苯甲酸钠 | 1 |
| 糖精钠 | 0.15 |
将磷酸奥司他韦以及其它辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦以及其它辅料，混合均匀；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
制备例1：磷酸奥司他韦液体药物组合物(混悬液)的制备
分别取实施例1-9以及比较例1-3所得固体药物组合物，按固体与水(或含水介质)的重量比1∶5、1∶10、1∶20的比例混合，摇匀，制成混悬液。该混悬液的载体、配制比例、以及所得混悬液的编号分别如下：
注，以上符号，例如“Suc-1”表示用实施例1的固体药物组合物与30％蔗糖溶液以固液比1∶10的比例配制成的液体药物组合物；“sWat-c1”表示用比较例1的固体药物组合物与水以固液比1∶20的比例配制成的液体药物组合物，其它符号亦有类似含义。
试验例1：磷酸奥司他韦液体稳定性考察
取制备例1中获得的各配方混悬液，在40℃恒温箱中放置15天。针对各样品，分别于0天(在40℃恒温箱放置之前)和15天(在40℃恒温箱放置之后)取样，考察各样品15天时磷酸奥司他韦残余率(％)。磷酸奥司他韦残余率(％)按下式计算：
在本实验中，取各测试样品适当稀释，过滤，然后参考文献[胡海容，等，HPLC测定磷酸奥司他韦原料药的含量并检测其有关物质，华西药学杂志，2009年第6期]记载的HPLC方法[所用的基本的色谱条件为：用LunaC8柱，流动相为0.05mol·L-1磷酸二氢钾溶液-乙腈-甲醇(620∶245∶135)，流速为1.2mL·min-1，柱温为50℃，检测波长为207nm]测定各样品中磷酸奥司他韦残余百分量。各样品在15天时磷酸奥司他韦残余率(％)的结果见下表。
Claims (9)
1.一种固体药物组合物，其中包含治疗或预防有效量的磷酸奥司他韦、谷氨酸钠、和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，所述谷氨酸钠与磷酸奥司他韦的重量比为(0.1～5)：1。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，其中所述药学可接受的赋形剂选自填充剂、缓冲剂、增稠剂、防腐剂、调味剂。
3.根据权利要求2的固体药物组合物，其中所述填充剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖。
4.根据权利要求2的固体药物组合物，其中所述缓冲剂选自枸橼酸钠、枸橼酸钾、乳酸钠、琥珀酸钠。
5.根据权利要求2的固体药物组合物，其中所述增稠剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1的固体药物组合物，其中包含：
7.权利要求1-6任一项固体药物组合物在制备口服用液体药物中的用途。
8.一种液体药物组合物，其中包含1重量份的权利要求1-6任一项的固体药物组合物，以及2-100重量份的含水介质。
9.权利要求8的液体药物组合物，其中所述含水介质选自：水、糖浆、葡萄糖溶液、氯化钠溶液、果汁饮料、林格氏溶液。
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