CN103340835B - 一种适用于婴幼儿及儿童的口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗婴幼儿及儿童流感的奥司他韦口腔崩解片，各组分的重量百分比如下：10～40%的掩味微丸、20～80%的填充剂、1～6%的粘合剂、2～10%的崩解剂、0～5%的矫味剂和0.5～2.5%的润滑剂，其中，所述掩味微丸由含药丸芯和包衣层组成，含药丸芯中的药物为奥司他韦或其药学上可接受的盐，其占微丸总重量的10%-40%，包衣层所用材料为聚丙烯酸树脂IV，其占微丸总重量的1%-50%，微丸粒径为0.10-0.50mm。

Description

一种适用于婴幼儿及儿童的口腔崩解片及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域关于药物制剂的制备方法，具体地说，涉及一种以奥司他韦为主药的适用于婴幼儿及儿童的口腔崩解片及制备方法。
技术背景
奥司他韦（Oseltamivir）作为一种最新研制的神经氨酸酶抑制剂，广泛应用于临床，其化学名为（3R,4R,5S）-4-乙酰胺-5-氨基-3（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下：
奥司他韦可作用于流感病毒表面糖蛋白-神经氨酸酶（NA），从而抑制病毒复制及在呼吸道中的传播，是一种高选择性流感病毒NA抑制剂。奥司他韦于1999年在瑞士上市，上市后的大量临床实践证实奥司他韦具有对A、B型流感病毒具有效、不易耐药和患者耐受性好、安全性高等优点，是一种非常安全、有效的流感预防和治疗用药，也是目前国际上公认的抗禽流感病毒、甲型H1N1流感病毒最有效的药物。1999年奥司他韦上市时仅批准用于成人甲型和以乙型流感的治疗。经过以后长期的临床实践，到2012年12月，经FDA批准，奥司他韦可用于2周龄以上的婴幼儿及儿童使用。AAP、WHO一致推荐刚出生的新生儿即可用药。
表1达菲在1岁以内婴儿的推荐用药剂量
附注：
FDA说明书，2012.12修订
AAP：美国儿科协会，Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children,2012-2013,2012.9.10，发表于美国儿科协会网站.
WHO：世界卫生组织，WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A(H1N1)2009and other Influenza Viruses，2010.4修订
Medscape：来自Medscape网站，oseltamivir–Tamiflu，2013.3修订
口腔崩解片是指一种放在舌面上30秒钟内即能自动崩解成无数微粒且口感香甜的新型药物制剂。由于它崩解速度快、吸收迅速，且服药时不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿、一些特殊病人（精神病、老年痴呆症、癫痫病人等）及取水不便者服药提供了方便。同时在制备时可采用一定的方法改善制剂的口感，可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。但口腔崩解片常常存在以下缺点：药物的口感问题，如砂砾感等难题；由于硬度太低而导致的包装运输问题。
现在已上市的奥司他韦为普通胶囊剂，需要吞服或者送水吞服，但对于婴幼儿及儿童不能或者不愿自主完成吞咽动作，且不懂得治疗的必要性，同时由于奥司他韦具有很强烈的苦味，往往不配合治疗，对于疾病的治疗带来了很大的困难。因此，改善病人的依从性，这对于婴幼儿及儿童尤为重要。一般需加入大量的甜味剂来掩盖药物的苦味，但添入大量的甜味剂即使人体感觉开始甜但随后感觉苦，主要原因在于人体感觉苦味的敏感部位在于舌根，而且舌根对苦味的敏感性很强，同时大量服用矫味剂对身体有害，这点对于婴幼儿及儿童制剂尤其重要。因此，有很多研究者采用包裹技术如物理化学法制备含药微囊，物理法如流化床包衣法制备微丸或颗粒，喷雾干燥法制备含药微囊和微球，制备得到苦味药物的颗粒来掩味，这些方法中物理化学的方法在实验研究中应用较多，但其不能完全包封药物，依旧可产生一定的不良口味，并且生产可行性差；物理方法大生产较为可行，但流化床制得的颗粒粒径较大；喷雾干燥的方法制得的粒径较小，但载药量和包封率较低。现在已上市的奥司他韦普通胶囊剂等剂型，规格为30mg、45mg和70mg，但儿科常用的给药剂量的计算方法为按小儿体重计算，AAP、WHO等一致推荐的婴幼儿及儿童的给药量亦为3mg/kg（见表1）；这样在给儿童用药时，上市的剂型常常需要再分成若干份，分药时不但会造成药品污染，也不能准确地保证药量，且分开后可能会影响药物的效果。所以，在选择婴幼儿及儿童用药时，尽量选择适合儿童应用的剂量规格。
为解决这一问题，我们采用了新的处方、新工艺和新规格以奥司他韦为主药，在保证发挥药效和安全的前提下，制备了适用于婴幼儿及儿童的口腔崩解片且对处方和工艺进行了进一步优化，该方法制备的固体颗粒粒径较小且又能掩盖苦味，该剂型无需水也无需咀嚼，药物放入口中遇唾液就迅速崩解，口感好，无沙砾感，借助简单的吞咽动作就能入胃起效，极大地顺应了婴幼儿及儿童的服药特点；同时，采用多等分刻痕片设计，可以最大程度的保证分剂量准确。本发明采用一种能够满足工业化的技术制备得到无味的奥司他韦微丸，加入其它辅料后压片，制备而成崩解时间在30秒之内，而片剂压力又可以达到40N以上的有利于包装和运输的制剂，该制剂的制备方法简单、药物稳定好、重现性高、易于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以奥司他韦或其药学上可接受度盐为活性成分的口腔崩解片，该口腔崩解片不仅溶出迅速、崩解时间短且口感好，无沙砾感，借助简单的吞咽动作就能入胃起效，极大地顺应了婴幼儿及儿童的病理特点，用于儿童尤其是婴幼儿流感的预防和治疗。
本发明文中所述奥司他韦，若无特别声明均指磷酸奥司他韦。
本发明的另一个目的是提供一种以奥司他韦为活性成分的口腔崩解片制备方法，该制备方法能够满足工业化大生产的要求，制备所得的口腔崩解片压力可以达到40N以上的有利于包装和运输，同时，该制备方法简单、药物稳定好、重现性高、易于大规模生产。
本发明采用的技术方案为：
一种奥司他韦口腔崩解片，各组分的重量百分比如下：10～50%的掩味微丸、30～80%的填充剂、1～6%的粘合剂、2～10%的崩解剂、0～5%的矫味剂和0.5～2.5%的润滑剂。
其中，所述掩味微丸由含药丸芯和包衣层组成，含药丸芯中的药物为奥司他韦或其药学上可接受的盐，其占微丸总重量的10%-40%，包衣层所用材料为聚丙烯酸树脂IV，其占微丸总重量的1%-50%，微丸粒径为0.10-0.50mm。优选的，微丸粒径为0.15-0.35mm，包衣层占微丸总重量的5%-50%；奥司他韦的盐为磷酸奥司他韦。所述含药丸芯中由空白微丸、药物，填充剂、粘合剂和抗粘剂制备而成，各组分占微丸总重量的百分比如下，药物10%-40%、空白微丸20%-60%、填充剂0%-50%、粘合剂1%-20%、抗粘剂0.5%-5%。掩味微丸中，空白微丸可选用蔗糖微丸、微晶纤维素微丸、淀粉微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、淀粉-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中的一种或者或一种以上；掩味微丸中，填充剂可选用蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、壳聚糖中的一种或一种以上；掩味微丸中，粘合剂可选用水、乙醇、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上；掩味微丸中，抗粘剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上。优选的，掩味微丸中，空白微丸为蔗糖微丸；填充剂为乳糖和/或甘露醇；粘合剂为羟丙甲纤维素；抗粘剂为滑石粉。更优选的，掩味微丸组成为：奥司他韦10%-30%、聚丙烯酸树脂IV5%-50%、蔗糖微丸20%-60%、乳糖和/或甘露醇0%-50%、羟丙甲纤维素1%-20%、滑石粉0.5%-5%。最优选的，掩味微丸组成如下：奥司他韦23.8%、聚丙烯酸树脂IV16.7%、蔗糖微丸49.6%、羟丙甲纤维素7.9%、滑石粉2.0%。其中所述百分比为重量的百分比。
本发明的掩味微丸制备方法如下：
a、将所需原料粉碎过120目筛网，所需辅料粉碎过80目筛网，将奥司他韦、填充剂和抗粘剂在搅拌状态下加入粘合剂溶液中，形成载药层材料混悬液，将优选的混悬液采用流化床上药或包衣锅上药，载药层材料在一个适合的压力下雾化后喷射至流化床中，在一定温度下，载药层材料形成药层附着于空白微丸上。空白微丸在一定的流化速度下，可获得含量均匀、粒径均一的载药微丸。根据刚开始采用的空白微丸的粒径和相应的处方工艺，载药微丸粒径可控制在0.10至0.50mm的范围中，经过优选控制载药的粒径在0.25±0.10mm范围内。
b、将聚丙烯酸树脂IV加入乙醇溶液中，采用流化床包衣或包衣锅包衣，聚丙烯酸树脂IV溶液在一个适合的压力下雾化后喷射至流化床中，在一定温度下，包衣材料形成衣膜附着于微丸上，即得。
上述掩味微丸制备方法中，所述粘合剂溶液是由粘合剂加水混合制备而成，加水量为粘合剂重量的5-100倍；所述包衣液是聚丙烯酸树脂IV加乙醇溶液混合制备而成，乙醇溶液为50-99%的乙醇，加乙醇量为聚丙烯酸树脂IV重量的5-100倍。
本发明的奥司他韦口腔崩解片，在制备完掩味微丸后，将其作为主要药物组分，与填充剂、粘合剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂一起通过制剂学常规技术制备成口腔崩解片，制备片剂过程所述的填充剂选自：甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸、山梨醇、微晶纤维素、乳糖中的一种或一种以上；制备片剂过程所述的粘合剂选自：羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上；制备片剂过程所述的崩解剂选自：羧甲基淀粉纳、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙中的一种或一种以上；制备片剂过程所述的矫味剂选自：阿斯巴甜、AK糖、糖精钠、葡聚糖、甜菊甙、柠檬酸、各种香味的香精香料的一种或一种以上；制备片剂过程所述润滑剂选自：滑石粉、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂醇的一种或一种以上。
本发明的奥司他韦口腔崩解片，优选的制备片剂过程所述的填充剂为甘露醇和/或微晶纤维素；所述的粘合剂为聚维酮；所述的崩解剂为交联聚维酮和/或低取代羟丙基纤维素；所述的矫味剂为阿斯巴甜和/或柠檬酸和/或草莓香精；所述的润滑剂为硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁。
本发明的奥司他韦口腔崩解片，更优选的制备片剂过程各组分组成如下：10～50%粒径0.15-0.35mm的掩味微丸；40～80%甘露醇和/或微晶纤维素；1～3%聚维酮；5～10%交联聚维酮和/或低取代羟丙基纤维素；1～4%阿斯巴甜和/或柠檬酸和/或草莓香精；0.5～1.5%硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁。最优选的的制备片剂过程各组分组成如下：25～35%粒径0.15-0.35mm的掩味微丸；40～50%甘露醇；5～8%微晶纤维素；1～3%聚维酮；6～10%交联聚维酮；2～3%阿斯巴甜；0.5～1%柠檬酸；0.5～1%草莓香精；1.0～1.5%硬脂酸富马酸钠。其中所述百分比为重量的百分比。
本发明的奥司他韦口腔崩解片，其特征在于所得的片剂压力在40N以上；该口腔崩解片在口腔内崩解时间在30秒以内，且无苦味感。
本发明的奥司他韦口腔崩解片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a.将奥司他韦粉碎后采用包衣机制备成含药微丸，然后将一定比例的聚丙烯酸树脂IV加入乙醇溶液中，采用流化床包衣或包衣锅包衣形成掩味层附着于上述含药微丸，得到掩味微丸，备用;
b.上述制备的掩味微丸与填充剂、粘合剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，压片。
本发明的奥司他韦口腔崩解片，其特征在于，所制得的口腔崩解片上面有4～12等分的刻痕，优选为6～12等分的刻痕。
本发明的奥司他韦口腔崩解片，其中奥司他韦的有效剂量在5-50mg之间，优选为10-30mg。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
试验例1溶出度及崩解时限测定
溶出度测定方法：取本品，参照USP36中关于奥司他韦胶囊的溶出度测定方法，采用溶出度第二法装置，以0.1mol/L盐酸水溶液500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，在5、10和20min时，分别取溶液10ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时补加上述溶出介质10ml，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取奥司他韦对照品，加释放介质适量，加热使溶解并稀释制成每1ml中约含20μg的溶液作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在240nm的波长处分别测定吸光度，计算不同时刻的溶出量。
崩解时限测定方法：取本品，参照崩解时限检查方法（中国药典2010年版二部附录XA片剂检查法），将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，侵入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，从片剂开始接触水时开始计时，记录颗粒完全通过筛网的时间。
测定结果见下表：
表2溶出度及崩解时限测定结果
通过对各实施例制得的奥司他韦口崩片的溶出度、崩解时限等方面的综合分析表明，本发明制得的奥司他韦口崩片崩解迅速，释放快，30秒内崩解完全，5min内基本完全溶出，能够及时起效，顺应了婴幼儿及儿童的依从性，而且制备工艺适合工业化的要求。
试验例2考察本发明组合物对家鸽呕吐模型的影响
1、实验动物：健康家鸽，雌雄兼用，体重350±50g，普通级，购于养殖基地。
2、实验药物及给药量：
健康家鸽70只，随机分成7组。实验前适应性饲养1周，饲养期间正常饮食饮水，实验前禁食4h，室温保持22～24℃，保持清洁，通风良好。分别按下面各试药组给药，给药量均相同于30mg奥司他韦/kg动物体重，或者与其相同的量的淀粉（空白对照）。密切观察各个指标，8h后正常进食进水。
(1)试验组1-3，3组，分别为实施例1、2、和3的奥司他韦口腔崩解片，给药量为30mg奥司他韦/kg动物体重。
(2)对照组A，1组，奥司他韦原料药，给药量为30mg奥司他韦/kg动物体重。
(3)对照组B，1组，淀粉，给药量为30mg淀粉/kg动物体重。
(4)对照组C，1组，按实施例1中各原辅料组成混合得到的物理混合物，给药量为30mg奥司他韦/kg动物体重。
(5)对照组D，1组，市售磷酸奥司他韦胶囊，生产厂家罗氏，给药量为30mg奥司他韦/kg动物体重。
3、实验方法：
观察指标：家鸽发生呕吐潜伏期（指给药后至发生第一次呕吐的时间），呕吐次数（指给药后发生每一阵呕吐的次数，其中一阵呕吐指从家鸽发生伸脖、张口、耸肩、腹部收缩到家鸽恢复平静计为1次呕吐）和呕吐频率（指每阵呕吐中家鸽发生伸脖、张口、耸肩、腹部收缩的次数）。
按以上分组经灌胃给予每只动物药物30mg奥司他韦/kg动物体重，记录每只动物灌胃后呕吐潜伏期(min)，同时记录每只动物自灌胃开始起5小时内的呕吐次数和呕吐频率。
在每组内，统计出现呕吐的动物数(n)，对于出现呕吐(包括有呕吐物的呕吐和无呕吐物的干呕的总和)的动物计算它们的潜伏期平均呕吐次数和平均呕吐频率。结果见下表：
表3家鸽动物实验呕吐情况比较
由表3可见，本发明奥司他韦口腔崩解片所造成的呕吐动物少，潜伏期长并且呕吐次数和呕吐频率少。
试验例3、配方筛选
一、掩味微丸的配方筛选如下：
（1）聚丙烯酸树脂IV
奥司他韦具有很强烈的苦味，但我们服药时，如果奥司他韦直接接触口腔黏膜，我们能明显感受到苦味，为了掩盖药物的苦味，减少刺激性，本发明的含药微丸外面需要加入一层隔离层，我们在甲基纤维素、聚丙烯酸树脂IV、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、及乙基纤维素进行了筛选，最终选用聚丙烯酸树脂IV作为掩味包衣层材料。聚丙烯酸树脂IV常用做掩味包衣层材料，我们选择不同的聚丙烯酸树脂IV层厚度，即不同的聚丙烯酸树脂IV比例，考察其掩味效果的影响。
制备一大批含药微丸，配制同一处方的聚丙烯酸树脂IV乙醇溶液，试验不同量的聚丙烯酸树脂IV乙醇溶液的掩味效果。由试验结果表明：在相同的情况下，掩味包衣层材料聚丙烯酸树脂IV比例为16.7%时，掩味效果能够满足需求，聚丙烯酸树脂IV比例为20%时，掩味效果与比例为16.7%稍好，但区别不大，而聚丙烯酸树脂IV比例为20%的情况下微丸包衣费时费工、浪费能源，所以我们选择聚丙烯酸树脂IV比例为16.7%为优化的工艺处方。
（2）空白微丸
采用流化床上药或包衣锅上药时，含药层混悬液需要粘附到一定粒径的载体上，工业化生产中最常用的空白载体就是使用一定的药用辅料制备而得到的空白球形小丸，即空白微丸。根据使用的药用辅料的不同，可以分为蔗糖微丸、微晶纤维素微丸、淀粉微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、淀粉-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸等。蔗糖微丸为最常用的空白微丸，其具有易崩解、脆碎度低、粒度偏差小、圆整度高，粒径分布范围窄等优点，经过试验，能够满足我们对空白微丸的需求，故我们选择蔗糖微丸。
（3）粘合剂
为了使原料药能够粘附于空白微丸之上，需要加入一定量的粘合剂。羟丙甲纤维素为白色或微黄色粉末，无臭，无味，对光、热、湿均稳定，能溶于60℃以下任何pH的水中，以及浓度为70%以下的乙醇、丙醇或异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂（1:1）中，为目前应用最广泛的粘合剂。我们选用低粘度级别（5cPa.s），在本处方中作为制备含药微丸的粘合剂。
我们对不同的羟丙甲纤维素的量进行筛选，采用相同的包衣参数，以上药后所得含药微丸中主药的回收率以及上药后对药物溶出的影响为考察指标进行处分筛选。试验结果表明：在相同的情况下，粘合剂羟丙甲纤维素比例为7.9%时，含药微丸中主药的回收率达到97.8%，同时对微丸中主药的溶出也没有影响。
（4）抗粘剂
由于奥司他韦在上药包衣过程中，含药微丸容易相互粘连，聚集成团。故需要加入一定的粘合剂，我们选用符合中国药典2010版标准的滑石粉作为抗粘剂。滑石粉为白色或类白色、微细、无砂性的粉末，手摸有油腻感。无臭，无味。在水、稀矿酸或稀氢氧化碱溶液中均不溶解。用途广泛，作为药用辅料，具有无毒、无味、白色度高，可容性好、光泽度强、口味柔软、光滑度强特点，pH值为7-9，不会因为降解而改变原有产品的特性。
试验结果表明：在相同的情况下，加入2.0%的滑石粉即能明显改善含药微丸容易相互粘连，聚集成团情况，满足我们的要求。
二、崩解片的最佳配方筛选如下：
（1）填充剂
填充剂是指用以增加片剂的重量和体积，利于成型和分剂量的辅料。常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。甘露醇为白色或无色结晶性粉末，无吸湿性，干燥快，化学性质稳定，易溶于水，可溶于甘油，微溶于乙醇。适用于口崩片的填充剂，所制得片剂表面光滑美观，味佳无沙砾感，甜度相当于蔗糖的70%左右，因溶解时吸热，故口腔中溶化有清凉感，故此口崩片中常常加入大量的甘露醇作为填充剂。微晶纤维素是木质纤维或棉纤维经强酸水解后，除去其中的无定形纤维，剩下聚合度较低的针状结晶；为白色或类白色，无臭，无味的细微结晶性粉末，在水、乙醇、丙酮或甲苯中不溶；pH值为5.0～7.5。其具有良好的可压性和流动性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，同时兼具粘合、助流、崩解等作用。由于单纯采用甘露醇作为填充剂往往导致片剂的可压行不够，硬度偏低，所以本处方中加入少量的微晶纤维素来改善片剂的可压行和硬度。
固定总填充剂的比例和处方工艺不变，我们对不同的甘露醇和微晶纤维素的量进行筛选，以压片后所得片剂的硬度和口感为考察指标进行处分筛选。试验结果表明：在相同的情况下，填充剂甘露醇40～50%，5～8%微晶纤维素比例为5～8%时，所得片剂具有较高的硬度和较佳的口感。
（2）粘合剂
在制备片剂时，若处方中原辅料无足够的黏性，则需加入某些具有黏性的辅料，以便于直接压片、干法制粒或湿法制粒等而成型，这类具有黏性作用的辅料称为粘合剂。由于最终我们制得的口腔崩解片需要在口腔内崩解时间在30秒以内，故我们需要选择口感较好的水溶性粘合剂。聚维酮为白色至乳白色粉末，无臭或稍有特臭，无味，是一种水溶性的具有高效粘合性的合成聚合物，主要作为固体制剂的粘合剂。试验结果表明：在相同的情况下，加入1～3%的聚维酮即能明显提高片剂的硬度和脆碎度，并且对口感没有影响，能够满足我们的要求。
（3）崩解剂
为了满足口腔崩解片在口腔内崩解时间在30秒以内，常常需要加入崩解剂。崩解剂的作用是要消除粘合剂的粘合力作用及片剂压制时机械加压形成的物理力，使片子在水中易于崩解，药物易于溶出，提高药物的溶出度，
交联聚维酮为白色或类白色粉末；几乎无臭；有引湿性。本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶，具有高度的毛细管/水含容量，比表面大，水合能力极强（HK：5.6）,吸水作用高而迅速（58.5%），吸水膨胀能力强，是水不溶性的片剂崩解剂，交联聚维酮作崩解剂压制成片后，片剂硬度大、崩解时限短、溶出率高；稳定性强，不会经时而变等优点，是非常优良的崩解剂，在片剂中使用2～10%，便可取得其他常用的普通崩解剂的崩解作用，并且具有良好的再加工性，即回收加工时，不需要再加入多量的崩解剂，被称作超级崩解剂。试验结果表明：口崩片处方中加入6～10%交联聚维酮时，口崩片崩解速度明显加快，在口腔内30秒以内能够完全崩解，满足我们的要求。
（4）矫味剂
为进一步提高患者的顺应性，就需要制得的口腔崩解片剂具有优良的色、香、味，阿斯巴甜、柠檬酸和香精均为常用的矫味剂。阿斯巴甜为白色结晶性的粉末，因阿斯巴甜甜味高和热量低，主要添加于饮料、维他命含片或口香糖代替糖的使用。许多糖尿病患者、减肥人士都以阿斯巴甜做为糖的代用品。1981年经美国FDA批准用其于干撒食品、1983年允许配制软饮料后在全球100余个国家和地区被批准使用，甜度为蔗糖的200倍。阿斯巴甜安全性明确，被所谓的联合国食品添加剂委员会列为GRAS级(一般公认为安全的），为所有代糖中对人体安全研究最为彻底的产品，至今已有世界各地100多个国家的6000多种产品中19年的成功使用经验；甜味纯正，具有和蔗糖极其近似的清爽甜味，无苦涩后味和金属味，是迄今开发成功的甜味最接近蔗糖的甜味剂，阿斯巴甜的甜度是蔗糖的200倍，在应用中仅需少量就可达到希望的甜度，所以在食品和饮料中使用阿斯巴甜替代糖，可显著降低热量并不会造成龋齿，其与香精混合，具有极佳的增效性，尤其是对酸性的柑桔、柠檬、柚等，能使香味持久、减少芳香剂用量。因为柠檬酸有温和爽快的酸味，普遍用于各种饮料、汽水、葡萄酒、糖果、点心、饼干、罐头果汁、乳制品等食品的制造。在所有有机酸的市场中，柠檬酸市场占有率70%以上，到目前还没有一种可以取代柠檬酸的酸味剂。一分子结晶水柠檬酸主要用作清凉饮料、果汁、果酱、水果糖和罐头等的酸性调味剂，也可用作食用油的抗氧化剂。同时改善食品的感官性状，增强食欲和促进体内钙、磷物质的消化吸收。无水柠檬酸大量用于固体饮料。经过反复试验，结果表明口崩片处方中加入2～3%阿斯巴甜，0.5～1%柠檬酸，0.5～1%草莓香精具有较好的口感。
（5）润滑剂
润滑剂是指压片前加入用以降低颗粒或片剂与冲头、冲模间摩擦力的辅料。因其减少了与冲头、冲模的摩擦，可增加颗粒的滑动性使填充良好、片剂的密度分布均匀，也保证了压出片剂的完整性。硬脂富马酸钠为白色细粉，并有扁平的球形颗粒的聚结物，被用于口服制剂中，通常被认为无毒无刺激性，是一种亲水性润滑剂。它能克服与硬脂酸镁有关的许多问题，如主药受到影响，过分润滑，在泡腾片中形成保护膜。
试验结果表明：采用相同的工艺时，口崩片处方中加入硬脂富马酸钠的崩解速度能够明显快于采用硬脂酸镁的处方，为本处方更优的润滑剂，当采用1.0～1.5%硬脂富马酸钠即能满足降低口崩片剂与冲头、冲模间摩擦力的要求。
本发明的积极有益效果：
1、利用本发明技术方案制备的奥司他韦口腔崩解片服用方便，无毒副作用，口感好，无沙砾感，便于患者长期治疗，显著改善了婴幼儿及儿童用药的依从性，适用于儿童尤其是婴幼儿流感的预防和治疗。同时，根据婴幼儿及儿童年龄阶段的特点和药物的性质，设计了适用于婴幼儿及儿童的药品制剂和规格，降低了分药时的污染和浪费，同时采用多等分刻痕片设计，可以最大程度的保证分剂量准确，极大地提高了婴幼儿及儿童用药的依从性。
2、本发明技术方案制备的奥司他韦口腔崩解片具有针对奥司他韦苦味等异味明显改善性能，其改善口感原理主要为本发明制备时使用的微丸掩味和矫味技术，所选用的辅料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性。特别是本发明优选的配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的处方，采用微丸包衣法，以及压片法制备口腔崩解片，可实现口腔崩解片明显的口感改善效果，并能同时制备不同规格的口腔崩解片适应不同体重的婴幼儿及儿童的需要。
3、本发明技术方案制备的的奥司他韦口腔崩解片的有效剂量在5～50mg之间，具有多个不同的规格，不同规格对应不同体重的用药对象，当给药水平在1.0～4.0mg/kg时，体内实验表明不同规格的奥司他韦口腔崩解片的体内药动学的各个参数相同，符合病患治疗对血药浓度的需求。通过口腔崩解片溶出度及崩解时间实验测定、外观评价、自愿者口感评价等方式考察评价，发现本发明提供的奥司他韦口腔崩解片不仅溶出迅速、崩解时间短且口感良好，极大地顺应了婴幼儿及儿童的病理特点，同时，该口腔崩解片在体外多个条件下释放与已上市胶囊剂一致，经体内药代动力学研究表明，与已上市胶囊剂具有生物利用度等效性，并未产生因掩味和矫味作用而减少生物利用度的问题。
4、本发明技术方案制备的的奥司他韦口腔崩解片，制备过程工艺简单易行，采用微丸包衣法和压片工艺，产率达到90%以上，产效高，符合大生产的要求，在实验室规模下，已能完成10000～30000单位的放大生产，生产效率高，可制备5～50mg不同规格的奥司他韦口腔崩解片；同时，该工艺制备所得的口腔崩解片崩解时间在30秒之内，而压力可以达到40N以上的有利于包装、运输和患者的携带。
5、本发明产品奥司他韦口腔崩解片，经加速稳定性试验考察，12个月内性状稳定、药物含量、有关物质均在可控范围内，适宜工业化生产。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围内。
实施例1奥司他韦口腔崩解片及其制备方法
先制备得到奥司他韦掩味微丸，再按照处方配制压片制得片剂，即得奥司他韦口腔崩解片。
(1)奥司他韦掩味微丸制备过程
将其所需原辅料均粉碎过100目筛网，取淀粉150.0g和奥司他韦150.0g放入离心包衣锅内，调节离心包衣锅温度至45℃，调整进风量65m3*h-1，将75%（质量比）乙醇300.0g用蠕动泵以3ml/min的流速加入至离心包衣锅内包衣，雾化压力为1.0bar，逐渐提高供液速率到6ml/min，直至粘合剂溶液喷完，包衣结束后，继续在离心包衣锅内干燥30min，即得载药微丸丸芯。
称取聚丙烯酸树脂IV80g，加入90%乙醇溶液720ml溶解至澄清，制成包衣液，备用。取载药微丸丸芯240.0g放入离心包衣锅内，调节离心包衣锅温度至40℃，调整进风量70m3*h-1，将配制好的掩味包衣液用蠕动泵以2ml/min的流速加入至离心包衣锅内包衣，雾化压力为1.4bar，逐渐提高供液速率到6ml/min，直至粘合剂溶液喷完，包衣结束后，提高流化温度到45℃，继续在离心包衣锅中流化干燥30分钟后取出，选取粒径0.10～0.25mm之间微丸，检查合格后即为奥司他韦掩味微丸。
(2)奥司他韦口腔崩解片制备过程
口腔崩解片组方：奥司他韦掩味微丸128.0g，甘露醇240.0g，羟丙甲纤维素10.0g，交联聚维酮40.0g，阿斯巴甜10.0g，柠檬酸3.0g，硬脂酸镁6.0g。
制备过程：按照处方称取上述物料倒入槽型混合机中混合45min，混合后的物料倒入压片机料斗中，压片机装上6等份刻痕冲模，调节片重和压力，使所压得片剂硬度保持在35～45N,，压片，即得奥司他韦口腔崩解片。每批次检测含量均匀度和溶出度，合格后装入避光密闭容器中，即得成品。
说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；
经核算，本例中奥司他韦口腔崩解片中各组分的重量百分比为：
奥司他韦掩味微丸29.3％，填充剂甘露醇54.9％，粘合剂羟丙甲纤维素2.3％，崩解剂交联聚维酮9.2％，矫味剂阿斯巴甜2.3％，矫味剂柠檬酸0.7％，润滑剂硬脂酸镁1.4％。
实施例2奥司他韦口腔崩解片及其制备方法
与实施例1基本相同，不同之处在于：
口腔崩解片组方：奥司他韦掩味微丸107.5g，甘露醇176.4g，微晶纤维素25.2g，聚维酮8.4g，交联聚维酮33.6g，阿斯巴甜8.4g，柠檬酸2.5g，草莓香精2.5g，硬脂酸富马酸钠5.0g。
经核算，本例中奥司他韦口腔崩解片中各组分的重量百分比为：
奥司他韦掩味微丸29.1％，填充剂甘露醇47.7％，填充剂微晶纤维素6.8％，粘合剂聚维酮2.3％，崩解剂交联聚维酮9.1％，矫味剂阿斯巴甜2.3％，矫味剂柠檬酸0.7％，矫味剂草莓香精0.7％，润滑剂硬脂酸富马酸钠1.4％。
实施例3奥司他韦口腔崩解片及其制备方法
与实施例1基本相同，不同之处在于：
口腔崩解片组方：奥司他韦掩味微丸118.4g，甘露醇350.0g，微晶纤维素70.0g，聚维酮16.8g，低取代羟丙基纤维素47.7g，阿斯巴甜17.9g，柠檬酸5.6g，硬脂酸镁8.3g。
经核算，本例中奥司他韦口腔崩解片中各组分的重量百分比为：
磷酸奥司他韦掩味微丸18.7％，填充剂甘露醇55.1％，填充剂微晶纤维素11.0％，粘合剂聚维酮2.6％，崩解剂低取代羟丙基纤维素7.5％，矫味剂阿斯巴甜2.8％，矫味剂柠檬酸0.9％，润滑剂硬脂酸镁1.3％。
实施例4奥司他韦口腔崩解片及其制备方法
与实施例1基本相同，不同之处在于：
口腔崩解片组方：奥司他韦掩味微丸80.0g，木糖醇150.0g，微晶纤维素150.0g，羟丙基纤维素8.0g，低取代羟丙基纤维素30.0g，甜菊甙15.0g，硬脂酸富马酸钠7.0g。
经核算，本例中奥司他韦口腔崩解片中各组分的重量百分比为：
磷酸奥司他韦掩味微丸18.2％，填充剂木糖醇34.1％，填充剂微晶纤维素34.1％，粘合剂羟丙基纤维素1.8％，崩解剂低取代羟丙基纤维素6.8％，矫味剂甜菊甙3.4％，润滑剂硬脂酸富马酸钠1.6％。
实施例5磷酸奥司他韦口腔崩解片及其制备方法
先制备得到磷酸奥司他韦掩味微丸，再按照处方配制压片制得片剂，即得磷酸奥司他韦口腔崩解片。
（1）磷酸奥司他韦掩味微丸制备过程
将其所需原辅料均粉碎过100目筛网，取淀粉200.0g和磷酸奥司他韦100.0g放入离心包衣锅内，调节离心包衣锅温度至45℃，调整进风量65m3*h-1，将85%（质量比）乙醇300.0g用蠕动泵以3ml/min的流速加入至离心包衣锅内包衣，雾化压力为1.0bar，逐渐提高供液速率到6ml/min，直至粘合剂溶液喷完，包衣结束后，继续在离心包衣锅内干燥30min，即得载药微丸丸芯。
称取聚丙烯酸树脂IV100g，加入90%乙醇溶液900ml溶解至澄清，制成包衣液，备用。取载药微丸丸芯240.0g放入离心包衣锅内，调节离心包衣锅温度至40℃，调整进风量70m3*h-1，将配制好的掩味包衣液用蠕动泵以2ml/min的流速加入至离心包衣锅内包衣，雾化压力为1.4bar，逐渐提高供液速率到6ml/min，直至粘合剂溶液喷完，包衣结束后，提高流化温度到45℃，继续在离心包衣锅中流化干燥30分钟后取出，选取粒径0.10～0.25mm之间微丸，检查合格后即为磷酸奥司他韦掩味微丸。
(2)磷酸奥司他韦口腔崩解片制备过程
口腔崩解片组方：奥司他韦掩味微丸95.0g，果糖123.0g，木糖醇180.0g，羟丙基纤维素6.0g，交联羧甲基纤维素钠25.0g，柠檬酸2.5g，薄荷香精2.5g，硬脂酸镁6.0g。
制备过程：按照处方称取上述物料倒入槽型混合机中混合45min，混合后的物料倒入压片机料斗中，压片机装上8等份刻痕冲模，调节片重和压力，使所压得片剂硬度保持在35～45N,，压片，即得磷酸奥司他韦口腔崩解片。每批次检测含量均匀度和溶出度，合格后装入避光密闭容器中，即得成品
说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；
经核算，本例中磷酸奥司他韦口腔崩解片中各组分的重量百分比为：
磷酸奥司他韦掩味微丸21.6％，填充剂果糖28.0％，填充剂木糖醇40.9％，粘合剂羟丙基纤维素1.4％，崩解剂交联羧甲基纤维素钠5.7％，矫味剂柠檬酸0.6％，矫味剂薄荷香精0.6％，润滑剂硬脂酸镁1.4％。
实施例6奥司他韦口腔崩解片及其制备方法
与实施例5基本相同，不同之处在于：
口腔崩解片组方：奥司他韦掩味微丸97.5g，蔗糖280.0g，羟丙基纤维素8.6g，交联聚维酮24.4g，糖精钠4.7g，硬脂酸富马酸钠5.8g。
经核算，本例中奥司他韦口腔崩解片中各组分的重量百分比为：
磷酸奥司他韦掩味微丸23.2％，填充剂蔗糖66.5％，粘合剂羟丙基纤维素2.0％，崩解剂交联聚维酮5.8％，矫味剂糖精钠1.1％，润滑剂硬脂酸富马酸钠1.4％。
实施例7奥司他韦口腔崩解片及其制备方法
与实施例5基本相同，不同之处在于：
口腔崩解片组方：奥司他韦掩味微丸125.5g，木糖醇365.4g，微晶纤维素36.5g，聚乙烯醇15.6g，羧甲基纤维素钙44.5g，柠檬酸5.6g，硬脂酸镁9.6g。
经核算，本例中奥司他韦口腔崩解片中各组分的重量百分比为：
磷酸奥司他韦掩味微丸20.8％，填充剂木糖醇60.6％，填充剂微晶纤维素6.1％，粘合剂聚乙烯醇2.6％，崩解剂羧甲基纤维素钙7.4％，矫味剂柠檬酸0.9％，润滑剂硬脂酸镁1.6％。

Claims (8)

1.一种用于治疗婴幼儿及儿童流感的奥司他韦口腔崩解片，其特征在于：各组分的重量百分比如下：10～50％的掩味微丸、30～80％的填充剂、1～6％的粘合剂、2～10％的崩解剂、0～5％的矫味剂和0.5～2.5％的润滑剂，其中，所述掩味微丸由含药丸芯和包衣层组成，含药丸芯中的药物为奥司他韦或其药学上可接受的盐，包衣层所用材料为聚丙烯酸树脂IV，掩味微丸粒径为0.10-0.50mm；其中的含药丸芯由空白微丸、奥司他韦或其药学上可接受的盐、填充剂、粘合剂和抗粘剂制备而成，所述空白微丸为蔗糖微丸，所述的填充剂为乳糖和/或甘露醇，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素，所述的抗粘剂为滑石粉；各组分占掩味微丸总重量的百分比如下：奥司他韦或其药学上可接受的盐10％-30％、蔗糖微丸20％-60％、乳糖和/或甘露醇0％-50％、羟丙甲纤维素1％-20％、滑石粉0.5％-5％、聚丙烯酸树脂IV16.7％-50％。 
2.根据权利要求1所述的奥司他韦口腔崩解片，其特征在于：所述掩味微丸，其中，各组分占微丸总重量的百分比如下，奥司他韦23.8％、聚丙烯酸树脂IV16.7％、蔗糖微丸49.6％、羟丙甲纤维素7.9％、滑石粉2.0％。 
3.根据权利要求1所述的奥司他韦口腔崩解片，其特征在于： 
所述口腔崩解片中的填充剂选自：甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸、山梨醇、微晶纤维素、乳糖中的一种或一种以上； 
所述口腔崩解片中的粘合剂选自：羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上； 
所述口腔崩解片中的崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙中的一种或一种以上； 
所述口腔崩解片中的矫味剂选自：阿斯巴甜、AK糖、糖精钠、葡聚糖、甜菊甙、柠檬酸、香精香料的一种或一种以上； 
所述口腔崩解片中的润滑剂选自：滑石粉、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂醇的一种或一种以上。 
4.根据权利要求3所述的奥司他韦口腔崩解片，其特征在于：口腔崩解片中，所述的填充剂为甘露醇和/或微晶纤维素；所述的粘合剂为聚维酮；所述的崩解剂为交联聚维酮和/或低取代羟丙基纤维素；所述的矫味剂为阿斯巴甜和/或 柠檬酸和/或草莓香精；所述的润滑剂为硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁。 
5.根据权利要求4所述的奥司他韦口腔崩解片，其特征在于，各组分的重量百分比如下：10～50％粒径0.15-0.35mm的掩味微丸；40～80％甘露醇和/或微晶纤维素；1～3％聚维酮；5～10％交联聚维酮和/或低取代羟丙基纤维素；1～4％阿斯巴甜和/或柠檬酸和/或草莓香精；0.5～1.5％硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁。 
6.根据权利要求5所述的奥司他韦口腔崩解片，其特征在于，各组分的重量百分比如下：25～35％粒径0.15-0.35mm的掩味微丸；40～50％甘露醇；5～8％微晶纤维素；1～3％聚维酮；6～10％交联聚维酮；2～3％阿斯巴甜；0.5～1％柠檬酸；0.5～1％草莓香精；1.0～1.5％硬脂酸富马酸钠。 
7.根据权利要求1所述的奥司他韦口腔崩解片，其特征在于，所得的片剂压力在40N以上；片剂表面上有4～12等分的刻痕；每片中奥司他韦的量为5-50mg。 
8.权利要求1所述的奥司他韦口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 
a.将奥司他韦或其药学上可接受的盐粉碎后采用包衣机制备成含药微丸，然后将聚丙烯酸树脂IV加入乙醇溶液中，采用流化床包衣或包衣锅包衣形成掩味层附着于上述含药微丸，得到掩味微丸，备用； 
b.上述制备的掩味微丸与填充剂、粘合剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，压片。 
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