WO2007094497A1 - メタボリックシンドローム改善剤 - Google Patents

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WO2007094497A1
WO2007094497A1 PCT/JP2007/052988 JP2007052988W WO2007094497A1 WO 2007094497 A1 WO2007094497 A1 WO 2007094497A1 JP 2007052988 W JP2007052988 W JP 2007052988W WO 2007094497 A1 WO2007094497 A1 WO 2007094497A1
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WO
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acid
metabolic syndrome
corosolic acid
improving
agent
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Application number
PCT/JP2007/052988
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English (en)
French (fr)
Inventor
Futoshi Matsuyama
Yutaka Seino
Toshihiro Miura
Takeshi Fujita
Tetsuo Kaneko
Mitsuo Fukushima
Naoya Ueda
Kotaro Yamada
Masaru Kunitomo
Original Assignee
Use-Techno Corporation
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a metabolic syndrome improving agent.
  • Banapa leaves have been used as an oriental remedy for the treatment of diabetes (polyuria, polyposis). Banapa leaves contain polyphenolic compounds and corosolic acid. Previous studies have reported the anti-diabetic effect of polyphenolic compounds.
  • Metabolic syndrome metabolic dysfunction group
  • Metabolic syndrome includes obesity (visceral fat accumulation), diabetes (fasting hyperglycemia, impaired glucose tolerance, insulin resistance), hyperlipidemia (high VLDL-TG, low HDL-C), hypertension, etc.
  • metabolic syndrome involves multiple risk factors (complex risk factors) such as aging, lack of exercise, high-fat / high-calorie diet, genetic factors, etc., especially visceral fat accumulation (Obesity) and risk factors for insulin resistance play a central role It is considered.
  • risk factors complex risk factors
  • EGIR EGIR
  • NCEP IV visceral fat accumulation
  • diagnostic criteria for metabolic syndrome have been established and metabolic syndrome has been defined as a clear disease.
  • Japan a new diagnostic criterion was established and recognized as an official disease by the Metabolic Syndrome Diagnostic Criteria Review Committee, which was attended by many academic societies including the Japan Society of Internal Medicine.
  • Patent Document 1 JP 2000-169384 A
  • an object of the present invention is to provide a metabolic syndrome improving agent that is safe even when administered to a living body.
  • corosolic acid and triterpenes having a structure-activity relationship similar thereto have an action of suppressing hyperglycemia, hypertension, obesity, hyperlipidemia and the like. And the present invention has been completed.
  • the present invention provides a metabolic syndrome-improving agent containing as an active ingredient at least one triterpene selected from the group consisting of corosolic acid, corosolic acid analogs and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the corosolic acid analog means a triterpene having a structure-activity relationship similar to corosolic acid.
  • the triterpene that is an active ingredient is preferably corosolic acid in terms of improving metabolic syndrome or preventing it.
  • the metabolic syndrome-improving agent improves metabolism and suppresses hyperglycemia, hypertension, obesity (especially visceral fat accumulation type obesity), hyperlipidemia (hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia), etc. By doing so, it is possible to improve or treat metabolic syndrome. In addition, the metabolic syndrome-improving agent--and metabolic syndrome has been improved. If improved, the metabolic syndrome will continue to improve after the rest period.
  • Such effects include triterpene, which is an active ingredient of the above-described metabolic syndrome-improving agent, that promotes glucose uptake into cells, suppresses gluconeogenesis, promotes sugar-dependent insulin early secretion, insulin resistance It is considered that the improving action, glucose tolerance improving action, etc. are involved.
  • the metabolic syndrome-improving agent can also prevent the development of metabolic syndrome in a living body, which develops metabolic syndrome. That is, the present invention also provides a metabolic syndrome preventive agent containing as an active ingredient at least one triterpene selected from the group of corosolic acid, corosolic acid analogs and their pharmaceutically acceptable salt strength.
  • the agent for improving or preventing metabolic syndrome is effective not only for Asians having a gene for spasm of insulin secretion failure, but also for Westerners having insulin resistance genetically due to constitutive excessive secretion of insulin.
  • the above-mentioned metabolic syndrome improving or preventing agent is administered to a living body, side effects (eg, hypoglycemia, hypotension, liver disorders, kidney disorders, cardiac dysfunction, pulmonary dysfunction, gastrointestinal side effects (diarrhea) , Nausea, vomiting, fullness, etc.) In particular, it does not produce side effects (liver disorder, kidney disorder, cardiac dysfunction, pulmonary dysfunction, etc.) that are likely to induce lactic acidosis, so it is suitable for alcoholic drinkers and the elderly. Moreover, the above-mentioned metabolic syndrome improving or preventing agent can be taken without depending on the timing of the meal. In the course of research leading to the present invention, it has been confirmed that corosolic acid does not cause side effects even when lOOOmgZkg is administered.
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent includes triterpenes derived from plants such as vanapa, cocoon, mulberry, cocoon, wasabi and shiso, it can be obtained at low cost.
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent having the above characteristics is used as a daily oral medicine, food and drink additive, health supplement, etc., and as a primary selection agent for improving or preventing metabolic syndrome. can do.
  • the above-mentioned metabolism also provides a food / beverage product additive that improves or prevents the metabolic syndrome and a food / beverage product containing the metabolic syndrome improving / preventing agent.
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent can also be used as a diabetes treatment / prevention agent, hypertension treatment, prevention agent, anti-obesity agent, hyperlipidemia treatment, prevention agent, arteriosclerosis prevention agent and the like. .
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent comprises at least one triterpene selected from the group consisting of corosolic acid, corosolic acid analogs and pharmaceutically acceptable salt power thereof, or essentially, It may consist of such triterpenes.
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent may contain a plant extract containing triterpene as an active ingredient.
  • the plant extract include, for example, an extract extracted from banana, mulberry, mulberry, cocoon, wasabi or shiso, and an extract extracted from banaba (especially banaba leaf) is preferable.
  • Terpenes such as corosolic acid are widely contained in plants.
  • there are too many types, and in order to identify and effectively use active ingredients it is necessary to isolate and purify each time and follow the procedures of molecular-level experiments, non-clinical tests, and clinical tests. Therefore, the identification and effective use of the active ingredient required a large expense.
  • the present inventor has identified the sites, functional groups, steric structures, etc. involved in the activity of terpenes, and has made it possible to easily and effectively use the terpenes.
  • a metabolic syndrome improving agent that is safe even when administered to a living body is provided.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in blood glucose level over time in KK Ay mice.
  • FIG. 2 is a graph showing changes over time in blood glucose levels of KKAy mice in an oral glucose tolerance test.
  • FIG. 3 is a mass spectrum obtained by analyzing a standard solution of corosolic acid.
  • FIG. 4 A calibration curve for the chromatogram of a standard solution of corosolic acid.
  • FIG. 5 A chromatogram of corosolic acid standard solution and blood of Inu to which corosolic acid was orally administered.
  • FIG. 6 is a graph showing changes in blood glucose level over time in GK rats.
  • FIG. 7 is a graph showing changes over time in blood glucose levels of GK rats in an oral glucose tolerance test.
  • FIG. 8 is a graph showing changes in body weight of Zucker fatty rat (fa / fa) over time.
  • FIG. 9 is a graph showing the time course of glucose production in the rat liver.
  • FIG. 10 is a graph showing changes over time in blood glucose levels of subjects.
  • FIG. 11 is a graph showing time-dependent changes in blood insulin levels of subjects.
  • FIG. 12 is a graph showing the time course of blood insulin levels in subjects.
  • FIG. 13 is a graph showing time-dependent changes in blood insulin levels of subjects.
  • FIG. 14 is a graph showing changes in blood glucose level over time in KK-Ay mice.
  • FIG. 15 is a graph showing the time course of the amount of acid substances in SHR rats.
  • FIG. 16 is a graph showing the increase in body weight of SHR rats.
  • FIG. 17 is a graph showing changes in blood pressure over time in SHR rats.
  • FIG. 18 is a graph showing the time course of serum lipids (free fatty acids) in SHR rats.
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent of the present invention contains, as an active ingredient, at least one triterpene selected from the group consisting of corosolic acid, corosolic acid analogs, and pharmaceutically acceptable salt strength thereof.
  • Corosolic acid is a triterpene (C H 2 O; molecular weight 472) represented by the following formula.
  • Analogs of corosolic acid include maslinic acid, tormetic acid, ursolic acid, asiatic acid, oleanolic acid or 2 ⁇ , 19 ⁇ dihydroxy-1-hydroxy-1urs-12-en 28 acid ( 2a, 19a—dihydroxy—3— ⁇ —urs—12—en—28—oic acid).
  • a triterpene having a hydroxy group at at least one of the 2-position and the 3-position is preferable, and among them, (i) whether at least one of the 23-position and the 24-position has a steric structure, or (ii) 28 Force having a carboxy group at the position, or (iii) a triterpene further having a hydroxy group at least one of positions 29 and 30 (a triterpene having at least one feature of (i) to (iii)) Is more preferable.
  • Examples of such triterpenes include ursan-type pentacyclic triterpenes and oleanane-type pentacyclic triterpenes.
  • the following compounds 1) to 40) are examples of ursan-type pentacyclic triterpenes.
  • the following compounds 41) to 100) are examples of oleanane-type pentacyclic triterpenes
  • Analogs of corosolic acid also include ethers (including glycosides) such as corosolic acid and maslinic acid, and ketones.
  • corosolic acid is produced by reacting the hydroxy group of corosolic acid with an alkyl halide (CH Br, CH (CH) nBr, etc.).
  • It can be converted to an ether form, and can also be converted to a ketone body by acidifying one or both of the hydroxyl groups at positions 2 and 3 of corosolic acid.
  • compositions of corosolic acid or its analogs include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, and the like. Specifically, corosolic acid or its salts are exemplified. A force is also formed, such as sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonia, dimethylamine, jetylamine, trimethylamine, tetramethylammonium, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc. The salt is preferred.
  • GLUT4 Since GLUT4 is specifically expressed in insulin-responsive tissues, it reduces the expression level of GLUT4 and impairs the translocation of GLUT4 (intracellular force movement to the cell surface) S insulin resistance It is thought to be involved in sex. And corosolic acid, corosolic acid analogs, and their pharmaceutically acceptable salts are thought to improve insulin resistance, especially by improving the impairment of GLUT4 translocation.
  • Corosolic acid, corosolic acid analogs, and pharmaceutically acceptable salts thereof are It inhibits gluconeogenesis in the viscera, promotes early insulin secretion depending on sugar, and improves glucose tolerance. Furthermore, it has an antioxidant effect.
  • Corosolic acid, corosolic acid analogs, and pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit gluconeogenesis, promote sugar-dependent early insulin secretion, improve glucose tolerance, improve insulin resistance, and anti-oxidation. Therefore, it is considered that the metabolism is improved and hyperglycemia, hypertension, obesity (particularly visceral fat accumulation type obesity), hyperlipidemia (hypertriglyceremia, hypercholesterolemia) and the like are suppressed.
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent may be in any form of solid, liquid (water-soluble or fat-soluble solution or suspension), paste, gas, etc., and powders, granules, tablets, syrups. Any dosage form such as an agent, troche, capsule, injection, cream, patch, etc. may be used. It can also take the form of a controlled release formulation.
  • the above-mentioned metabolic syndrome improving or preventing agent may be one having triterpene power as an active ingredient, or essentially one having triterpene power as an active ingredient.
  • compositions include an active ingredient triterpene and pharmaceutically acceptable additives (excipients, binders, lubricants, disintegrants, emulsifiers, surfactants, bases, dissolution aids). Preparations, suspensions, suspensions, etc.).
  • lactose lactose, sucrose, starch, dextrin and the like
  • binder examples include polyvinyl alcohol, gum arabic, tragacanth, gelatin, hydroxypropinoremethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, canoleoxy methinoresenorelose sodium, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • disintegrant include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium bicarbonate, dextrin and the like.
  • Examples of the emulsifier or surfactant include Tween 60, Tween 80, Span 80, and glyceryl monostearate.
  • Bases include cetostearyl alcohol, lanolin, polyethylene glycol, rice bran oil, fish oil (DHA, EPA, etc.), olive oil, and the like.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, sodium carbonate, sodium quenate, and Tween 80.
  • Examples of the suspending agent include polybutyl alcohol, polybutyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, sodium alginate and the like in addition to the surfactants described above.
  • Granules or tablets can be obtained, for example, by mixing powdered corosolic acid or banaba extract concentrate with an excipient. Further, for example, corosolic acid lOmg and corn starch lOOmg can be mixed and granulated, and then encapsulated in a gelatin capsule to obtain a capsule.
  • a solvent is appropriately selected according to the lipophilicity or water solubility of the triterpene.
  • a solvent for example, in the case of corosolic acid, fats and oils (such as docosahexaenoic acid) and alcohol are suitable as the solvent. If the water solubility of the triterpene is low, you can increase the water solubility by glycosylation.
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent may further contain an indigestible dextrin, a sucrase inhibitor (eg, L-arabinose, 1-deoxynojirimycin) and the like. Since indigestible dextrin and sucrase inhibitor inhibit sugar absorption / digestion, it is possible to more effectively suppress blood glucose level by combining triterpene with indigestible dextrin or sucrase inhibitor.
  • a sucrase inhibitor eg, L-arabinose, 1-deoxynojirimycin
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent may further contain, for example, other oral diabetes therapeutic agents.
  • oral antidiabetic agents include OC-darcosidase inhibitors (eg, carbolose, voglibose), sulfo-urea (SU) agents, nateglinide, thiazolidine derivatives (eg, pioglitazone) and the like.
  • OC-darcosidase inhibitors eg, carbolose, voglibose
  • SU sulfo-urea
  • nateglinide eg, thiazolidine derivatives
  • an insulin preparation or an insulin analog preparation may be further contained.
  • the triterpene and the drug are separately encapsulated in different capsules of a capsule including a plurality of capsules. The timing of absorption in vivo can be shifted.
  • the triterpene which is an active ingredient of the metabolic syndrome improving or preventing agent of the present invention is , Banaba (Lagerstroemia Speciosa Linn. Or Pers.), Cocoon, mulberry, cocoon, wasabi, shiso, etc., but it is preferable to extract banaba, especially banaba leaf force.
  • banaba extract may be obtained by extracting banaba leaves with water, alcohol or the like. The banaba extract may be further concentrated as necessary.
  • the banaba leaf may or may not be chopped, but the chopping improves the extraction efficiency.
  • the notching method is considered according to the equipment of the subsequent extraction process. 1mm square or more is preferable, and the thinness that does not cause clogging is optimal.
  • Extraction is performed under pressure of 1 to 3 atm.
  • the optimal extraction time is 3 to: L0 minutes. If the internal pressure exceeds 1.5 atm, reduce the extraction time to 1-5 minutes. In that case, it is best to first extract at 1.1 to 1.3 atm for 2 minutes and then repeat twice at 1.3 to 1.6 atm. Avoid prolonged extraction to prevent triterpenes from springing out.
  • Banaba leaves that have undergone such an extraction process are filtered while removing moisture, and dried in the sun or a dryer. In this case, it is preferable to dry after removing water by centrifugation. 30 Drying with hot or cold air at 0 to 60 ° C. is preferable, and the humidity is as low as possible. It is more preferable to dry with air.
  • the dried banaba leaves are further extracted with hexane or a mixed solvent of hexane and water. At that time, it is preferable to remove tannin, chlorophyll and the like using pre-activated carbon as a pretreatment. Finally, extract with ethanol or an aqueous ethanol solution (ethanol content 90% or more).
  • hot water extraction be performed with steam, pressurization with a pressure kettle, and draining with a centrifugal separator. If the internal pressure exceeds 1.5 atm during pressurization, it is preferable to keep the pressurization time within 10 minutes. If the temperature of hot air exceeds 100 ° C during hot air drying, keep the drying time within 10 minutes.
  • Concentration after extraction is preferably carried out in a relatively short time and under reduced pressure, since the active ingredient may deteriorate if the concentrate is kept at a high temperature for a long time.
  • the extract obtained by the above method is filtered and concentrated under reduced pressure at a temperature of 60 ° C or lower, and the resulting solid concentrate is reduced under reduced pressure at a temperature of 50 ° C to 70 ° C. Dry under high vacuum).
  • a powdery concentrate can be obtained.
  • Substances contained in the obtained banaba extract (white extract) or a concentrate thereof include: phosphoric acid, maslinic acid, tormentate acid, ursolic acid, oleanolic acid, ⁇ -amylin, ⁇ -amylin , Acylic acid, 18 ⁇ glycyrrhetinic acid, tannin, chlorophyll, hemicellulose and the like. Corosolic acid contains more than 3 50%.
  • the shape of the banaba extract or its concentrate may be liquid, paste, or solid. It is preferable to store banaba extract or its concentrate at room temperature or in a refrigerator, protected from light and dried.
  • Extraction of Triterpene ⁇ Concentration may be performed as follows. First, dry banaba leaves are extracted with ⁇ -xan for 1 hour under hot reflux. Next, dry banaba leaves are extracted with purified water for 1 hour. Then boiled banaba leaves are extracted with ethanol for 1 hour under reflux. The extract is filtered, concentrated under reduced pressure and concentrated to dryness.
  • the obtained banaba extract or a concentrate thereof can be used as it is as an agent for improving or preventing metabolic syndrome, but the active ingredient (triterpene) is isolated by removing tannin, chlorophyll and fibrin as much as possible. It is preferable to purify. Isolation and purification may be performed according to known methods. For example, corosolic acid can be isolated and purified as follows.
  • the banaba extract is suspended in water and then distributed to ether, hexane and the like to remove low-polarity components.
  • the aqueous layer is eluted sequentially with water, methanol and acetone using Diaion HP-20 column chromatography.
  • the methanol-soluble fraction containing corosolic acid is separated and purified by silica gel column chromatography and high performance liquid chromatography (HPLC) to isolate corosolic acid.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Corosolic acid may be isolated and purified as follows!
  • the extract (banaba extract or banaba extract concentrate) is suspended in water, filtered with suction using hexane or ether, and the solvent content. Perform the drawing.
  • the obtained insoluble fraction is subjected to silica gel column chromatography.
  • As the solvent a mixed solvent of dichloromethane and methanol is used.
  • the corosolic acid-containing fraction obtained by silica gel column chromatography is passed through an ion exchange resin.
  • the HPLC conditions are “column: reverse layer ODS; eluent: 85% MeOH (methanol) ZO. 05% TFA (trifluoroacetic acid); flow rate: 6 mLZmin; wavelength: 210 nm”.
  • Triterpenes isolated and purified from banaba extract or banaba extract concentrate may be used as they are, but may be used after being acylated (for example, acetylated) and then deacylated (for example, deacetylated). May be used.
  • corosolic acid is preferably used after being acylated (eg, acetylated) and then deacylated (eg, deacetylated). After being acylated and then deacylated, corosolic acid with very high purity (almost 100%) can be obtained.
  • acetylate corosolic acid for example, first, banaba extract strength isolated and purified corosolic acid is dissolved in anhydrous pyridine, acetic anhydride is added, and the mixture is allowed to stand at room temperature for about 12 hours. Add ice water to the solution, and extract several times (about 3 times) with black mouth form. Then, the black mouth form layer is dehydrated with sodium sulfate and filtered to remove sodium sulfate. Then, the black mouth form is distilled off under reduced pressure and recrystallized with hexane to obtain acetyl chloride. Can do.
  • examples of the method for deacylating corosolic acid include a method of hydrolyzing with an alkali such as potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • the triterpene powder obtained by isolation and purification is preferably made into a finer powder by pulverization with a nano-pulverizer.
  • the particle size of the powder obtained by isolation and purification by HPLC is about 10 m.
  • the particle size ⁇ ! ⁇ Fine powder of lOOnm is obtained. Nanoparticulation makes it possible to obtain higher effects with smaller amounts.
  • Pharmacokinetics that is, absorption, distribution and metabolism of a drug in the body
  • it is necessary to measure the blood concentration and urine concentration of the drug over time.
  • micro-quantification of corosolic acid in blood by LCZMSZMS is performed as follows.
  • a standard solution of corosolic acid is analyzed by LCZMSZMS to obtain a mass spectrum, and whether or not it can be analyzed by corosolic acid power LCZMSZMS is determined.
  • pretreatment deproteinization, desalting, extraction, etc.
  • HPLC conditions are determined so that only corosolic acid in the extract will be eluted alone. To do.
  • the pretreated blood is analyzed under the above-mentioned HPLC conditions, and a calibration curve is also created for the obtained chromatogram force to determine whether the corosolic acid concentration in the blood can be measured.
  • the sample (blood) to be measured is pretreated in the same manner as described above, and the corosolic acid concentration in the sample is measured with LCZMSZMS under the above HPLC conditions
  • the individual taking the metabolic syndrome improving or preventing agent of the present invention is a human or a non-human animal, and may be an individual who develops metabolic syndrome and is inferior! /.
  • Methods for administering the metabolic syndrome improving or preventing agent of the present invention include oral administration and parenteral administration (for example, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, inhalation administration, transdermal administration, rectal administration, Topical administration is preferred, but oral administration and oral administration are preferred, with oral administration being particularly preferred.
  • parenteral administration for example, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, inhalation administration, transdermal administration, rectal administration, Topical administration is preferred, but oral administration and oral administration are preferred, with oral administration being particularly preferred.
  • the intake amount, the intake frequency, etc. of the metabolic syndrome improving or preventing agent of the present invention can be appropriately determined according to the state of the ingesting individual.
  • a single dose may be an amount effective for improving the metabolic syndrome, but the metabolic syndrome improvement effect in the individual is 1 day or more.
  • the dosage is preferably 1 mg to 20 mg per 60 kg body weight of an individual in which the amount of triterpene as an active ingredient is preferably 0.1 mg to 1000 mg per 60 kg body weight of the individual.
  • the metabolic syndrome improvement effect can usually be obtained by administration once a day.
  • the number of administrations may be further reduced, for example, once every 2 to 20 days, or once every 10 to 20 days Also good.
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent of the present invention can improve or prevent metabolic syndrome even if it is not taken depending on the timing of the meal, such as before or after a meal.
  • the metabolic syndrome improving or preventing agent of the present invention includes, as food and beverage additives, beverages such as water, soft drinks, fruit juice beverages, milk beverages, alcoholic beverages, breads, rice cakes, rices, tofu It can also be used by adding to foods such as dairy products, soy sauce, miso, and confectionery. It can also be used as an additive or component of an oil or fat food or a high fat food or drink that easily induces metabolic syndrome. Furthermore, since the triterpene as an active ingredient does not lose activity even at high temperatures (for example, 360 ° C), the metabolic syndrome improving or preventing agent of the present invention may be mixed with other food and drink ingredients and cooked. ⁇ .
  • the present invention is also characterized by using at least one triterpene selected from the group consisting of corosolic acid, corosolic acid analogs and pharmaceutically acceptable salt power thereof, or a plant extract containing the same.
  • the use of the extract is also provided by the present invention.
  • the method of using the triterpene or the plant extract containing the same is the same as the method of using the above-described metabolic syndrome improving or preventing agent.
  • the triterpene to be used is preferably corosolic acid from the viewpoint of improving or preventing metabolic syndrome.
  • Examples of the plant extract to be used include, for example, Banapa, persimmon, mulberry, persimmon, wasabi or shiso
  • An extract extracted from banaba is preferable.
  • triterpenes may be used in combination with, for example, indigestible dextrin, sucrase inhibitor (for example, L-arabinose, 1-dexinojirimycin) and the like.
  • indigestible dextrin and sucrase inhibitors inhibit sugar absorption 'digestion. Therefore, combining triterpenes with indigestible dextrin or sucrase inhibitors makes it possible to more effectively suppress blood glucose levels.
  • both may be taken at the same time or at different times, for example, taking triterpenes 1 hour to 30 minutes before meals. It is preferable to take indigestible dextrin or sucrase inhibitor simultaneously with meals.
  • triterpenes may be used in combination with other therapeutic agents for oral diabetes, for example.
  • therapeutic agents for oral diabetes include a-darcosidase inhibitors (for example, carbolose, voglibose), sulfonylurea (SU) agents, nateglinide, thiazolidine derivatives (for example, piodaritazone) and the like.
  • Triterpenes may be used in combination with, for example, an insulin preparation or an insulin analog preparation.
  • hepatitis ⁇ -darcosidase inhibitor
  • splenitis ⁇ -darcosidase inhibitor
  • side effects due to the concomitant drugs can be reduced by reducing the prescription amount of oral antidiabetics, insulin preparations, insulin analogue preparations, etc.
  • 'Hypoglycemia SU, nateglinide, pioglitazone, insulin preparations, etc.
  • Triterpenes and concomitant medications may be taken at the same time or at different times.
  • KK-Ay mice were used.
  • the KK—Ay mouse is a “combined model” (“type 2 diabetes model”) in which the Ay gene is introduced into the KK mouse, and is severely obese earlier (7-8 weeks of age) than the KK mouse.
  • type 2 diabetes model (“type 2 diabetes model”) in which the Ay gene is introduced into the KK mouse, and is severely obese earlier (7-8 weeks of age) than the KK mouse.
  • the Ay gene is a dominant gene located on the second chromosome, and is a gene having many aspects such as obesity 'hyperglycemia, body color, and lethality (AyZAy).
  • the KK-A y mouse has another name of “yellow K:” because its hair is yellow.
  • it is used as an animal of Western type diabetes (insulin resistance) model (type 2 diabetes model).
  • Fig. 1 is a graph showing the time course of blood glucose level in KK-Ay mice.
  • the increase in blood glucose level was clearly seen in the group fed with corosolic acid.
  • the CRA10 mgZkgZ daily intake group blood glucose levels remained stable after 2 weeks. This means that if corosolic acid is ingested for more than one week, a blood glucose level stabilizing effect and a blood glucose level rise suppressing effect are obtained.
  • the data is shown as the average standard deviation of 5 individuals.
  • "CRA2mg” represents the CRA2mgZkgZ daily intake group
  • "0 ⁇ ⁇ 10111 8 " represents the RA 10mg / kg / day intake group.
  • corosolic acid has a glucose tolerance improving action and is suitable for primary prevention of metabolic syndrome.
  • Insulin resistance refers to a state in which the action efficiency of insulin is reduced in the target organs (skeletal muscle cells, fat cells, liver) of insulin. Impaired glucose tolerance, hyperlipidemia, hypertension It has been known that pressure sickness, obesity and the like are risk factors for ischemic heart disease. These often come together, and at the same time, arteriosclerotic diseases occur frequently in the combined condition. It has been clarified that insulin resistance is involved in the pathological condition in which these are combined. Improvement of insulin resistance is considered to be extremely effective for improvement or prevention of metabolic syndrome.
  • OGTT oral glucose tolerance test
  • FIG. 2 is a graph showing the time course of blood glucose level of KK-Ay mice during OGTT.
  • the force that varies among groups at 0 minutes is constant after insulin injection (after glucose load) and is significantly lower than the blood glucose level control group in the corosolic acid mixed diet intake group. That is, in the corosolic acid mixed diet intake group, the increase in blood glucose level is remarkably suppressed as compared with the control group.
  • both the CRA 2 mgZkgZ daily intake group and the CRAlOmgZkgZ daily intake group there was a significant difference in the degree of suppression of the increase in blood glucose level at 30 minutes, 60 minutes, and 120 minutes.
  • the suppression of the increase in blood glucose level in the group fed with corosolic acid is thought to be due to the improvement of insulin resistance.
  • the data is shown as the average deviation of 5 averages.
  • "CRA2mg” represents the CRA2mgZkgZ daily intake group
  • CRA10mgj represents the CRAlOmgZkgZ daily intake group.
  • Corosolic acid in the blood was identified by LCZMSZMS using the ESI method and a quadrupole mass spectrometer, and the transition of corosolic acid concentration in the blood was confirmed.
  • Corosolic acid has colorless and transparent needle-like crystals, is soluble in organic solvents such as ethanol and acetonitrile, and hardly dissolves in water.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • a mass spectrum was obtained by analysis with CZMSZMS, and it was determined whether it could be analyzed with corosolic acid power LCZMSZMS.
  • a calibration curve was also created for the chromatogram power of the standard solution of corosolic acid to determine whether the concentration of corosolic acid could be measured.
  • pretreatment deproteinization, desalting, extraction, etc.
  • HPLC conditions are determined so that only corosolic acid in the extract is eluted alone. did.
  • the pretreated blood was analyzed under the above-mentioned HPLC conditions, and the resulting chromatogram calibration curve was created to determine whether the corosolic acid concentration in the blood was measurable.
  • the sample to be measured blood was pretreated in the same manner as described above, and the corosolic acid concentration in the sample was measured by LCZMSZMS under the above HPLC conditions.
  • FIG. 3 is a mass spectrum obtained by analyzing a standard solution of corosolic acid.
  • corosolic acid was analyzed by LCZMSZMS, an ion peak appeared at 471.5, indicating that it could be analyzed with an ESI-quadrupole mass meter.
  • the horizontal axis shows the molecular weight.
  • Fig. 4 is a calibration curve in which the chromatogram force of a standard solution of corosolic acid is also created. From this result, it was found that LCZMSZMS can measure the concentration of corosolic acid in the concentration range of lngZmL to 100ngZmL.
  • Corusolinic acid (20mgZkg) and glucose (2gZkg) were orally administered to innu fasted from the previous day, immediately before administration, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, 180 minutes and 240 minutes after administration. Blood was collected. These blood samples were pretreated as described above to prepare LCZMSZMS samples, which were then analyzed by LCZMSZMS. HPLC conditions are the same as described above.
  • Fig. 5 is a chromatogram of corosolic acid standard solution and blood of Inu to which corosolic acid was orally administered.
  • (a) is a chromatogram of a standard solution of corosolic acid
  • (b) to (h) are sequentially before administration, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, 180 minutes and 240 minutes after administration.
  • It is a chromatogram of blood.
  • corosolic acid was detected in the blood 90 minutes after corosolic acid administration, and the blood corosolic acid concentration reached the maximum (0.4 ⁇ g / mL) 180 minutes after administration. .
  • GK rats 7 weeks old which are type 2 diabetes model animals and Zucker fatty rats (fa / fa) (7 weeks old) which are insulin resistance model animals were used.
  • As a food a food containing 0.0125% corosolic acid or a food without corosolic acid was freely ingested for about 2 weeks. Measurements were made on food intake, water intake, body weight and blood glucose level. The glucose load in OGTT was 2 gZkg. The blood glucose level was measured by collecting animal blood.
  • the GK rat is a model animal of insulin secretion deficiency specific to Asians, and it develops diabetes due to insufficient insulin secretion.
  • Zucker fatty rat is an insulin-resistant model animal and secretes insulin excessively.
  • An individual having a pathogenic gene (fa gene) homozygously is referred to as Zucker fatty rat (fa / fa). Only this individual develops diabetes or is obese. Wild type is Zucker fatty r It is expressed as at (+ / +). This individual does not develop diabetes and does not exhibit obesity.
  • CRA represents corosolic acid
  • FIG. 6 is a graph showing the time course of blood glucose level in the GK rat. As shown in Figure 6 In addition, the blood glucose level at any time in the corosolic acid administration group was significantly suppressed after 8 days after the start of corosolic acid administration, compared with the non-administration group (control group). In FIG. 6, “number of days” represents the number of days elapsed after the start of corosolic acid administration for the corosolic acid administration group.
  • FIG. 7 is a graph showing the time course of blood glucose level of GK rats in OGTT. As shown in FIG. 7, in OGTT for GK rats, the increase in blood glucose level in the corosolic acid-treated group was significantly suppressed 90 minutes after glucose loading compared to the non-treated group (control group). In FIG. 7, “time” represents the elapsed time after glucose load.
  • FIG. 8 is a graph showing the change over time in the body weight of Zucker fatty rat (fa / fa). As shown in Fig. 8, in Zucker fatty rat (fa / fa), the body weight of the corosolic acid administration group was significantly suppressed after 6 days after the start of corosolic acid administration compared to the non-administration group (control group). It was done. This indicates that corosolic acid is also effective for Western-type diabetes with obesity caused by insulin resistance. It also shows that corosolic acid has an anti-obesity effect. In FIG. 8, “days” represents the number of days elapsed after the start of corosolic acid administration for the corosolic acid administration group.
  • Liver perfusion experiments were conducted under pentobarbital intoxication using Wistar rats (male, body weight approximately 200 g) after fasting for 24 hours.
  • a 37 ° C perfusate oxygenated from the portal vein was perfused at a rate of lOmLZmin per minute and collected from the inferior vena cava.
  • 20 minutes of preperfusion was performed, and then 2 mM lactic acid was added to the perfusate.
  • DMSO (dimethyl sulfoxide) solution of corosolic acid (200 M) was added to the perfusate for 10 minutes.
  • corosolic acid was dissolved! /
  • DMSO was perfused.
  • FIG. 9 is a graph showing the time course of glucose production in the rat liver.
  • the glucose production in the liver was zero at the time of pre-perfusion, and when 2 mM lactic acid was added to the perfusate, gluconeogenesis was rapidly induced, and after 30 minutes, 8. Reached 3 molZgZh. Later, when 200 M corosolic acid was added, gluconeogenesis was suppressed by about 30%. On the other hand, when corosolic acid was not added, the amount of gluconeogenesis was unchanged. From these results, it was found that corosolic acid suppresses gluconeogenesis in the liver.
  • “time” represents the elapsed time after the start of perfusion.
  • A, B and C Three borderline diabetics (A, B and C) were fasted from 8:00 p.m. (no glucose load) and the next day at 9:00 a.m. placebo (placebo) or active drug (corosolic acid) was administered once. Thereafter, changes with time in blood glucose level and blood insulin level were measured. Blood was collected immediately before administration (0 minutes after administration), 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, 180 minutes and 240 minutes after administration. The subject was given information about whether it was a placebo or an active drug (crossover, double blind). Corosolic acid was administered at a dose of 10 mg once (single time), and the study was conducted twice for each placebo and active drug. The study was conducted based on informed consent in accordance with the Code of Ethics of Medical Law.
  • PCB represents placebo placebo
  • CRA represents corosolic acid
  • G represents blood glucose level
  • I represents blood insulin level.
  • Time (minutes) indicates the elapsed time after application.
  • FIG. 10 is a graph showing the temporal change in blood glucose level of the subject.
  • FIG. 11 is a graph showing the change over time in blood insulin levels of subjects. 10 and 11, “PCB” and “CRA” represent placebo placebo and corosolic acid, respectively, and “A”, “B” or “C” in Katsuko represents the subject name. “Time” represents the elapsed time after administration of placebo placebo or corosolic acid.
  • corosolic acid promotes insulin secretion depending on sugar. Corosolic acid also increases insulin secretion within 30 minutes after a meal, It has been shown that it has a function of regulating production, and that even when corosolic acid is ingested when not ingested, hypoglycemia and excessive insulin secretion do not occur.
  • FIG. 12 is a graph showing the change over time in the blood insulin level (average value) of the test subject.
  • time represents the elapsed time after glucose loading.
  • FIG. 13 is a graph showing changes over time in the blood insulin level (average value) of the subject.
  • time represents the elapsed time after glucose load.
  • Corosolic acid (0.4 mgZkg, 2 mgZkg, lOmgZkg) was suspended in 20 mL of distilled water and orally administered to mice.
  • the control group was given the same volume (20 mLZkg) of distilled water.
  • Blood was collected after 2, 4, and 7 hours, and blood glucose concentration was measured. This experiment was conducted in a non-fasted state.
  • KK-Ay mice male, 6 weeks old, body weight 39-43 g, Nippon Claire
  • mice diabetes is determined to occur at blood glucose levels of 300 mgZdL or higher.
  • mice Prior to the experiment, mice were housed under air conditioning at room temperature 22 ⁇ 2 ° C in a cycle of 12 hours light and 12 hours dark, and were kept under free-feeding conditions for 7 days. The experiment started at 10-11 am. Blood was collected by capillary from the cavernous sinus.
  • the blood glucose concentration was measured by the glucose oxidase method.
  • FIG. 14 shows the blood glucose levels of KK-Ay mice measured over time after a single oral dose of corosolic acid (0.4 mgZkg, 2 mgZkg, lOmgZkg).
  • FIG. 14 is a graph showing the time course of blood glucose levels in KK-Ay mice.
  • the corosolic acid 2 mgZkg administration group blood glucose concentration significantly decreased compared to the control group 4 hours after administration (p 0.05).
  • the corosolic acid lOmgZkg-administered group the blood dalcose concentration decreased significantly compared to the control group at 4 hours and 7 hours after administration (P 0.01).
  • the data is shown as average standard deviation of 4 to 5 individuals.
  • Corosolic acid (2 mgZkg, lOmgZkg) was suspended in 20 mL of distilled water and orally administered to mice once a day for 2 weeks.
  • the control group was given the same volume (20 mLZkg) of distilled water.
  • Blood was collected every week and blood glucose concentration was measured. This experiment was performed in a fasting state. The blood glucose concentration is measured by the glucose oxidase method.
  • the blood glucose level significantly decreased one week after administration compared to the control group (P 0. 05).
  • the blood glucose level significantly decreased compared to the control group at 1 and 2 weeks after administration ( ⁇ ⁇ 0. 05).
  • an insulin tolerance test was performed. 1 After fasting, insulin (0.5 UZkg) dissolved in physiological saline is injected subcutaneously into mice, and blood is collected at 0, 30, 60 and 120 minutes after injection. Glucose concentration and blood insulin levels were measured. The blood glucose concentration was measured by the glucose oxidase method, and the blood insulin level was measured using GLAZYME Insulin-EIA TEST.
  • corosolic acid lOmgZkg administration group the blood glucose concentration decreased significantly compared to the control group at 30, 60 and 120 minutes after insulin administration (30 minutes: p ⁇ 0. 01; 60 Min and 120 min: p ⁇ 0. 05). This indicates that corosolic acid stably exhibits a blood glucose level suppressing effect.
  • Corosolic acid lowers blood glucose levels in KK-Ay mice and has a powerful impact on normal blood glucose levels This indicates that corosolic acid is beneficial for type 2 diabetes ing. Since corosolic acid lowers blood glucose levels 4 hours after administration, corosolic acid is thought to exert blood glucose level-suppressing effects through metabolic processes.
  • FIG. 15 is a graph showing the change over time in the amount of acid substances in SHR rats.
  • (a), (b), (c), and (d) show changes over time in the amounts of lipid peroxide, 8-OHdG, 3-trotrotyrosine, and 3-chlorotyrosine, respectively.
  • the amount of lipid peroxide was measured by the Yagi method as the amount of thiobarbituric acid reactant (TBARS).
  • the amount of 8-OHdG was measured by a HPLC (HPLC-ECD) method using a multi-electrode electrochemical detector.
  • the amount of 3-trotrotyrosine and 3-chlorotyrosine in serum total protein was measured by HPLC-ECD method.
  • the amounts of 3--trotyrosine and 3-chlorotyrosine are shown as the amount per mg of serum protein (pmolZmg protein).
  • corosolic acid has an anti-acidic action. Corosolic acid is thought to reduce glucotoxicity, alleviate splenic inflammation, lower FFA (free fatty acid in blood), and improve hyperinsulinemia and insulin resistance through antioxidative action. It is done.
  • FIG. 16 is a graph showing the increase in body weight of SHR rats. As is clear from FIG. 16, corosolic acid has an effect of inhibiting weight gain and an anti-obesity effect. [0132] (Suppressive effect on hypertension and hyperlipidemia)
  • FIG. 17 is a graph showing changes over time in blood pressure in SHR rats.
  • FIG. 18 is a graph showing the time course of serum lipids (free fatty acids) in SHR rats. Blood pressure was measured by tan-cuff method in the tail vein systolic blood pressure without anesthesia. Serum lipids were measured using a commercially available kit (Wako Pure Chemical Industries). As is clear from FIGS. 17 and 18, corosolic acid suppresses hypertension and hyperlipidemia.
  • the agent for improving or preventing metabolic syndrome of the present invention is useful for improvement (including treatment) and prevention of metabolic syndrome.

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Abstract

　本発明は、コロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種のトリテルペンを有効成分として含有するメタボリックシンドローム改善又は予防剤を提供する。本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤は、高血糖、高血圧、肥満、高脂血症等を抑制して、メタボリックシンドロームを改善又は予防することを可能とする。また、本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤は、生体に投与しても副作用が見られず、極めて安全である。

Description

明 細 書
メタボリックシンドローム改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、メタボリックシンドローム改善剤に関する。
背景技術
[0002] 合成薬による糖尿病の管理が相当に進歩してきたにも関わらず、土着天然の抗糖 尿病薬の探索は依然として進められている。植物界には、血糖降下薬探索の広大な 原野が広がっている。血糖降下作用を示すことが報告されている植物は 400種以上 にも上るが、詳し 、研究が行われて 、るのはほんの数種に過ぎな!/、。
[0003] バナパの葉は、糖尿病（多尿、多渴症）を治療する東洋伝承の薬として用いられて きた。バナパの葉にはポリフエノールイ匕合物及びコロソリン酸が含有されている。先行 する研究では、ポリフエノールイ匕合物の抗糖尿病効果が報告されて 、る。
[0004] また、乾燥したバナバ葉を熱水抽出又はアルコール抽出することにより、コロソリン 酸を所定量含有し、血糖値上昇抑制作用又は血糖値降下作用を有するバナバエキ スが得られることが知られて 、る（下記特許文献 1)。
[0005] ところで、経済の発展に伴う食生活の改善、医療の高度で広範な進展等によって、 日本を始めとする世界先進国の平均寿命は驚異的に延びた。その一方で、加齢、飽 食、モータリゼーションの発達によって、成人を中心とした生活習慣病が社会問題ィ匕 した。中でも、成人の 20%以上に認められるメタボリックシンドローム（代謝不全症候 群）が 21世紀の国民病として危惧されている。メタボリックシンドロームは、肥満（内臓 脂肪蓄積)、糖尿病 (空腹時高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性)、高脂血症 (高 VLDL— TG血症、低 HDL— C血症）、高血圧等の複数疾患が合併し、それらの相 関作用により動脈硬化性疾患 (心筋梗塞、脳梗塞等)へと繋がる極めて危険な成人 疾病である。
[0006] メタボリックシンドロームの発症には、加齢、運動不足、高脂肪食 ·高カロリー食への 偏重、遺伝的要因等、マルティプルリスクファクター (複合的危険素因）が関与し、特 に内臓脂肪蓄積 (肥満)及びインスリン抵抗性の危険因子が中心的役割を果たすと 考えられている。 WHO,欧州（EGIR)及び米国（NCEP ΑΤΡΠΙ)では、メタボリック シンドロームの診断基準が示され、メタボリックシンドロームが明確な疾病として定義 された。 日本でも、日本内科学会を始めとする多くの学会が参加したメタボリックシン ドローム診断基準検討委員会において、新たな診断基準が設けられ、正式な疾患と して認められた。
特許文献 1 :特開 2000— 169384号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] メタボリックシンドロームの改善のためには、基本的に食餌療法又は運動療法が実 施される力 これらの療法は必ずしも全ての患者に適用可能とは限らない。メタボリッ クシンドロームを改善することができ、かつ、生体に投与した場合に副作用が十分に 少なぐ安全性が高 ヽ薬剤への需要は高 ヽと考えられる。
[0008] そこで、本発明は、生体に投与しても安全なメタボリックシンドローム改善剤を提供 することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者は、意外にも、コロソリン酸及びこれと類似の構造活性連関を有するトリテ ルペン類が、高血糖、高血圧、肥満、高脂血症等を抑制する作用を有することを見 出し、本発明を完成するに至った。
[0010] すなわち、本発明は、コロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びそれらの薬学的に許容 される塩カゝらなる群より選ばれる少なくとも一種のトリテルペンを有効成分として含有 するメタボリックシンドローム改善剤を提供する。本明細書において、コロソリン酸類 縁体とは、コロソリン酸に類似した構造活性連関を有するトリテルペンを意味する。
[0011] 有効成分であるトリテルペンとしては、メタボリックシンドローム改善又は予防効果の 点で、コロソリン酸が好ましい。
[0012] 上記メタボリックシンドローム改善剤は、代謝を改善して高血糖、高血圧、肥満 (特 に内臓脂肪蓄積型肥満)、高脂血症 (高中性脂肪血症、高コレステロール血症)等を 抑制することによって、メタボリックシンドロームを改善ないし治療することを可能とす る。また、上記メタボリックシンドローム改善剤によりー且メタボリックシンドロームが改 善されれば、休止期間を経た後も、メタボリックシンドロームが改善された状態が持続 する。
[0013] このような効果には、上記メタボリックシンドローム改善剤の有効成分であるトリテル ペンが有する、細胞への糖取込み促進作用、糖新生抑制作用、糖依存性インスリン 初期分泌促進作用、インスリン抵抗性改善作用、耐糖能改善作用等が関与している と考えられる。
[0014] 上記メタボリックシンドローム改善剤は、メタボリックシンドロームを発症して ヽな 、生 体におけるメタボリックシンドロームの発症を予防することもできる。すなわち、本発明 はまた、コロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びそれらの薬学的に許容される塩力 な る群より選ばれる少なくとも一種のトリテルペンを有効成分として含有するメタボリック シンドローム予防剤を提供する。
[0015] 上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤は、インスリン分泌不全の儉約遺伝子 を有するアジア人のみならず、遺伝的にインスリンの恒常的過剰分泌によるインスリン 抵抗性を有する欧米人にも有効である。
[0016] 上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤はまた、生体に投与しても副作用（例 えば、低血糖、低血圧、肝臓障害、腎臓障害、心機能障害、肺機能障害、消化器系 副作用（下痢、悪心、嘔吐、膨満感等) )が見られず、極めて安全である。特に、乳酸 アシドーシスを誘発しやすい副作用 (肝臓障害、腎臓障害、心機能障害、肺機能障 害等）を生じないことから、アルコール多飲者、高齢者等にも適している。また、上記 メタボリックシンドローム改善又は予防剤は、食事の時期に依存せずに摂取すること ができる。なお、本発明に至る研究の過程で、コロソリン酸が、 lOOOmgZkgを投与 しても副作用を生じな 、ことが確認されて 、る。
[0017] 上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤はまた、バナパ、柿、桑、枇杷、わさび 、紫蘇等の植物に由来するトリテルペン類を有効成分とするので、安価に得ることが できる。
[0018] 以上の特徴を有する上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤は、日常的経口 薬、飲食品添加物、健康補助食品等として、また、メタボリックシンドローム改善又は 予防のための第一次選択剤として使用することができる。なお、例えば、上記メタボリ ックシンドローム改善又は予防剤力 なる飲食品添加物、及び上記メタボリックシンド ローム改善又は予防剤を含有する飲食品も本発明によって提供される。
[0019] 上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤はまた、糖尿病治療 ·予防剤、高血圧 治療，予防剤、抗肥満剤、高脂血症治療，予防剤、動脈硬化予防剤等としても使用 することができる。
[0020] 上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤は、コロソリン酸、コロソリン酸類縁体 及びそれらの薬学的に許容される塩力 なる群より選ばれる少なくとも一種のトリテル ペンからなるか、或いは、本質的に、そのようなトリテルペンからなるものであってもよ い。
[0021] また、上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤は、有効成分であるトリテルペン を含有する植物抽出エキスを含有するものであってもよい。ここで、植物抽出エキスと しては、例えば、バナパ、柿、桑、枇杷、わさび又は紫蘇力 抽出されたエキスが挙 げられ、バナバ (特に、バナバ葉)から抽出されたエキスが好ましい。
[0022] なお、コロソリン酸を始めとするテルペン類は広く植物に含有されている。しかし、そ の種類が余りに多ぐまた、活性成分を特定して有効利用するには、その都度単離 精製を行って、分子レベルの実験、非臨床試験、臨床試験の手順を踏まなければな らないため、活性成分の特定及び有効利用には大きな費用を要した。本発明者は、 本発明に至る研究の過程で、テルペン類の活性に関わる部位、官能基、立体構造 等を特定し、テルペン類を容易に有効利用することを可能とした。
発明の効果
[0023] 本発明によれば、生体に投与しても安全なメタボリックシンドローム改善剤が提供さ れる。
図面の簡単な説明
[0024] [図 1]KK Ayマウスの随時血糖値の経時変化を示すグラフである。
[図 2]経口グルコース負荷試験における KK Ayマウスの血糖値の経時変化を示す グラフである。
[図 3]コロソリン酸の標準溶液を分析して得られたマススペクトルである。
[図 4]コロソリン酸の標準溶液のクロマトグラム力も作成した検量線である。 [図 5]コロソリン酸標準溶液、及びコロソリン酸を経口投与したィヌの血液のクロマトグ ラムである。
[図 6]GKラットの随時血糖値の経時変化を示すグラフである。
[図 7]経口グルコース負荷試験における GKラットの血糖値の経時変化を示すグラフ である。
[図 8]Zucker fatty rat (fa/fa)の体重の経時変化を示すグラフである。
[図 9]ラットの肝臓におけるグルコース産生量の経時変化を示すグラフである。
[図 10]被験者の血糖値の経時変化を示すグラフである。
[図 11]被験者の血中インスリン値の経時変化を示すグラフである。
[図 12]被験者の血中インスリン値の経時変化を示すグラフである。
[図 13]被験者の血中インスリン値の経時変化を示すグラフである。
[図 14]KK— Ayマウスの血糖値の経時変化を示すグラフである。
[図 15]SHRラットにおける酸ィ匕物質の量の経時変化を示すグラフである。
[図 16]SHRラットの体重の増加量を示すグラフである。
[図 17]SHRラットの血圧の経時変化を示すグラフである。
[図 18]SHRラットの血清脂質 (遊離脂肪酸)の経時変化を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 以下、本発明の好適な実施形態を説明する。
[0026] (メタボリックシンドローム改善又は予防剤）
本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤は、コロソリン酸、コロソリン酸類 縁体及びそれらの薬学的に許容される塩力 なる群より選ばれる少なくとも一種のトリ テルペンを有効成分として含有する。
[0027] コロソリン酸は、下記式で表されるトリテルペン (C H O；分子量 472)である。
30 48 4
[化 1]
Figure imgf000007_0001
[0028] コロソリン酸の類縁体としては、マスリン酸、トルメンテイツク酸、ゥルソール酸、ァシ ァチン酸、ォレアノール酸又は 2 α , 19 α ジヒドロキシ一 3—ォキソ一ウルス一 12 —ェン 28 酸（2a, 19a— dihydroxy— 3— ΟΧΟ— urs— 12— en— 28— oic acid)が好ましい。ま た、 2位及び 3位のうちの少なくとも一方にヒドロキシ基を有するトリテルペンが好ましく 、その中でも、（i) 23位及び 24位のうちの少なくとも一方に立体構造を更に有するか 、（ii) 28位にカルボキシ基を更に有する力、或いは、（iii) 29位及び 30位のうちの少 なくとも一方にヒドロキシ基を更に有するトリテルペン（ (i)〜 (iii)の少なくとも一つの 特徴を有するトリテルペン）がより好ましい。このようなトリテルペンとしては、ウルサン 型ペンタサイクリックトリテルペン及びォレアナン型ペンタサイクリックトリテルペンが挙 げられる。
[0029] 下記化合物 1)〜40)は、ウルサン型ペンタサイクリックトリテルペンの例である。
1) Desrontainic acid
2) 2,19a— Dihydroxy— «3— oxo— 1, 12— ursadien— 28— oic acid
3) 2x,20b- Dihydroxy- 3- oxo- 12- ursen- 28- oic acid
4) 2a,3a— Dihydroxy— 12,20(30)— ursadien— 28— oic acid
5) 2a,3b— Dihydroxy— 12,20(30)— ursadien— 28— oic acid
6) 2b,3b- Dihydroxy- 12- ursen- 23- oic acid
7) 2a,3a- Dihydroxy- 12- ursen- 28- oic acid
8) la,2a,3b,19a,23- Pentahydroxy- 12- ursen- 28- oic acid
9) 2a,3b,7a,19a,23- Pentahydroxy- 12- ursen- 28- oic acid
10) 1 b , 2 a , 3 a , 19a-Tetrahydroxy- 12~ur s en~28-oic acid
11) lb,2a,3b,19a— Tetrahydroxy— 12— ursen— 28— oic acid ) lb 2b, 3b, 19a— Tetrahydroxy— 12— ursen— 28— oic acid) 2a 3b , 6b , 19a— Tetrahydroxy— 12— ursen— 28— oic acid) 2a 3b, 6b , 23— Tetrahydroxy— 12— ursen— 28— oic acid) 2a 3b, 7a, 19a— Tetrahydroxy— 12— ursen— 28— oic acid) 2a 3a,7b,19a— Tetrahydroxy— 12— ursen— 28— oic acid) 2a 3b, 13b , 23— Tetrahydroxy— 11—ursen— 28— oic acid) 2a 3a, 19a,23— Tetrahydroxy— 12— ursen— 28— oic acid) 2a 3b, 19a, 23 - Tetrahydroxy— 12 - ursen - 28 - oic acid) 2a 3a, 19a,24— Tetrahydroxy— 12— ursen— 28— oic acid) 2a 3b, 19a, 24 - Tetrahydroxy— 12 - ursen - 28 - oic acid) 2a 3b,23— Trihydroxy— 11— oxo— 12— ursen— 28— oic acid) 2a 3b,24— Trihydroxy— 12,20(30)— ursadien— 28— oic acid) 2a 3b, 27— Trihydroxy— 28— ursanoic acid
) 2a 3b,19a— Trihydroxy— 12— ursene— 23,28— dioic acid) 2a 3b,19a— Trihydroxy— 12— ursene— 24,28— dioic acid) lb 2b , 3b— Trihydroxy— 12— ursen— 23— oic acid
) 2a 3b, 6b— Trihydroxy— 12— ursen— 28— oic acid
) 2a 3a, 19a— Trihydroxy— 12— ursen— 28— oic acid
) 2a 3b, 19a— Trihydroxy— 12— ursen— 28— oic acid
) 2a 3a, 23— Trihydroxy— 12— urs en— 28— oic acid
) 2a 3b , 23— Trihydroxy— 12— ursen— 28— oic acid
) 2a 3a,24— Trihydroxy— 12— ursen— 28— oic acid
) 2a 3b , 24— Trihydroxy— 12— ursen— 28— oic acid
) 2a 3b, 27— Urs anetriol
) 12 -Ursene - lb, 2a, 3b, 11a, 20b - pentol
) 12 - Ursene— lb,2a,3b,l l a— tetrol
) 12 -Ursene - 2a,3b, 11a, 20b— tetrol
) 12 - Ursene— 2a,3b, 11a— triol 40) 12— Ursene— 2a,3b,28— triol
下記化合物 41)〜100)は、ォレアナン型ペンタサイクリックトリテルペンの例である
41 2a,3b— Dihydroxy— 12,18— oleanadiene— 24,28— dioic acid
42 2a,3b— Dihydroxy— 12— oleanene— 23,28— dioic acid
43； 2b , 3b - Dihydroxy— 12 - oleanene - 23 , 28 - dioic acid
44 2b , 3b— Dihydroxy— 12— oleanene— 28 , 30— dioic acid
45； 2b , 3b - Dihydroxy— 12 - oleanen - 23 - oic acid
46 2b , 3b - Dihydroxy— 12 - oleanen - 28 - oic acid
47 2a, 3 a— Dihydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
48 2a,3b— Dihydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
49 2a,3b- Dihydroxy- 13(18)- oleanen- 28- oic acid
50 12b, 13b - Epoxy— 2a, 3b , 21b , 22b— tetrahydroxy— 30 - oleananoic acid
51 13,28— Epoxy— 2a, 3b, lba, 22b— tetrahydroxy— 30— oleananoic acid
52 13b,28— Epoxy— 2a, 3b, lba, 22b— tetrahydroxy— 30— oleananoic acid
53: 12 - Oleanene - 2a, 3a— diol
54 12 - Oleanene - 2a, 3b - diol
55: 13(18) - Oleanene - 2a, 3a - diol
56 13(18)- Oleanene- 2b, 3b- diol
57 18 - Oleanene - 2a, 3b - diol
58 18 - Oleanene - 2a, 3a— diol
59 12-01eanene-2a,3b,16b,21b,22a,28-hexol
60 12 - Oleanene - lb, 2a, 3b, 11 a— tetrol
61 12— Oleanene— 2b,3b,23, 28— tetrol
62 12- Oleanene— 2a, 3b, 11a— triol
63 12— Oleanene— 2b,3b,28—triol
64： 12- Oleanene- 2a,3b,23-triol
65 13(18)- Oleanene- 2a,3b, 11a- triol 66) 2b 3b 6b，16a，23—Pentahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
67) 2b 3b 16b，21b，23—Pentahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
68) 2b 3b 16a，23，24 - Pentahydroxy— 12 - oleanen - 28 - oic acid
69) 2b 3b 13b， 16a— Tetrahydroxy— 23,28— oleananedioic acid
70) 2b 3b 16b, 21 b— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 24， 28— dioic acid
71) 2b 3b 16a，23— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 24,28— dioic acid
72) 2b 3b 22b，27— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 23,28— dioic acid
73) 2a 3b 6b，23— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
74) 2b 3b 6a，23— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
75) 2b 3b 6b，23— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
76) 2b 3b 16b, 21 b— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
77) 2b 3b 16a，23— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
78) 2a 3b 19a，23 - Tetrahydroxy— 12 - oleanen - 28 - oic acid
79) 2a 3b 19b，23— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
80) 2a 3b 19a，24 - Tetrahydroxy— 12 - oleanen - 28 - oic acid
81) 2a 3b 21b，23— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
82) 2a 3b 23,24— Tetrahydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
83) 2b 3b 23— Trihydroxy— 5,12— oleanadien— 28— oic acid
84) 2a 3a, 24- Trihydroxy- 11， 13(18)- oleanadien- 28- oic acid
85) 2a 3b 13b— Trihydroxy— 28— oleananoic acid
86) 2b 3b 16a— Trihydroxy— 12— oleanene— 23,28— dioic acid
87) 2a 3b 18b— Trihydroxy— 12— oleanene— 23,28— dioic acid
88) 2a 3b 19a - Trihydroxy— 12 - oleanene - 23， 28 - dioic acid
89) 2a 3b 19b— Trihydroxy— 12— oleanene— 23,28— dioic acid
90) 2a 3b 19a— Trihydroxy— 12— oleanene— 24， 28— dioic acid
91) 2a 3b 19b - Trihydroxy— 12 - oleanene - 24,28 - dioic acid
92) 2b 3b 23— Trihydroxy— 12— oleanene— 28，ύ0— dioic acid
93) 2b 3b 27— Trihydroxy— 12— oleanene— 23， 28— dioic acid 94) 2a，3b，18b- Trihydroxy- 12- oleanen- 28- oic acid
95) 2a，3b，19a- Trihydroxy- 12- oleanen- 28- oic acid
96) 2a，3b，19a- Trihydroxy- 12- oleanen- 29- oic acid
97) 2a，3b，21b— Trihydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
98) 2a，3a，23 - Trihydroxy- 12 - oleanen - 28 - oic acid
99) 2a，3a，24— Trihydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
100) 2a，3b，30— Trihydroxy— 12— oleanen— 28— oic acid
[0031] コロソリン酸の類縁体としてはまた、コロソリン酸、マスリン酸等のエーテル体 (配糖 体を含む）、ケトン体等が挙げられる。例えば、コロソリン酸は、コロソリン酸のヒドロキ シ基とハロゲン化アルキル（CH Br,CH (CH ) nBr等）とを反応させることによって
3 3 2
エーテル体に変換することができ、また、コロソリン酸の 2位及び 3位の一方又は両方 のヒドロキシ基を酸ィ匕することによってケトン体に変換することができる。
[0032] コロソリン酸又はその類縁体の薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、ァ ルカリ土類金属塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられ、具体的には、コロソリン酸又はそ の類縁体と、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、ジメチルアミ ン、ジェチルァミン、トリメチルァミン、テトラメチルアンモ-ゥム、モノエタノールァミン 、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン等と、力も形成される塩が好適である。
[0033] グルコースは生体にとって最も重要なエネルギー源である力 細胞で利用されるた めには、細胞膜を通過して細胞に取り込まれる必要がある。細胞への糖の取込みに は糖輸送担体が関与している。コロソリン酸、コロソリン酸類縁体、及びそれらの薬学 的に許容される塩は、特に、インスリン応答性組織 (筋肉、脂肪組織等）に特異的に 発現している GLUT4による細胞への糖の取込みを促進する。
[0034] GLUT4は、インスリン応答性組織に特異的に発現して 、ることから、 GLUT4の発 現量の低下、及び GLUT4のトランスロケーション（細胞内力 細胞表面への移動）の 障害力 Sインスリン抵抗性に関与すると考えられる。そして、コロソリン酸、コロソリン酸類 縁体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、特に GLUT4のトランスロケーション の障害を改善することによって、インスリン抵抗性を改善すると考えられる。
[0035] また、コロソリン酸、コロソリン酸類縁体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、肝 臓における糖新生を抑制し、糖に依存してインスリン初期分泌を促進し、また、耐糖 能を改善する。更に、抗酸化作用を有する。
[0036] コロソリン酸、コロソリン酸類縁体、及びそれらの薬学的に許容される塩は、糖新生 抑制、糖依存性インスリン初期分泌促進、耐糖能改善、インスリン抵抗性改善、抗酸 化等を介して、代謝を改善し、高血糖、高血圧、肥満 (特に内臓脂肪蓄積型肥満)、 高脂血症（高中性脂肪血症、高コレステロール血症)等を抑制すると考えられる。
[0037] 上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤は、固体、液体 (水溶性又は脂溶性の 溶液又は懸濁液)、ペースト、気体等のいずれの形状でもよぐまた、散剤、顆粒剤、 錠剤、シロップ剤、トローチ剤、カプセル剤、注射剤、クリーム剤、貼付剤等のいずれ の剤形を採ってもよい。また、放出制御製剤の形態を採ることもできる。なお、上記メ タボリックシンドローム改善又は予防剤は、有効成分であるトリテルペン力もなるもの、 或いは、本質的に、有効成分であるトリテルペン力 なるものであってもよい。
[0038] 上述の各種製剤は、有効成分であるトリテルペンと、薬学的に許容される添加剤（ 賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁 ィ匕剤等)と、を混和することによって調製することができる。
[0039] 例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、デンプン、デキストリン等が挙げられる。結合 剤としては、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロ ピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースナ トリウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシ ゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、結晶 セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン等が 挙げられる。乳化剤又は界面活性剤としては、 Tween 60、 Tween 80、 Span 80、モノス テアリン酸グリセリン等が挙げられる。基剤としては、セトステアリルアルコール、ラノリ ン、ポリエチレングリコール、米糠油、魚油（DHA、 EPA等）、ォリーブ油等が挙げら れる。溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸ナトリ ゥム、クェン酸ナトリウム、 Tween 80等が挙げられる。懸濁化剤としては、上述の界面 活性剤の他、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキ シメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。 [0040] 顆粒剤又は錠剤は、例えば、粉末状のコロソリン酸又はバナバエキス濃縮物を賦 形剤と混和することにより得ることができる。また、例えば、コロソリン酸 lOmgとコーン スターチ lOOmgとを混和して顆粒化し、これをゼラチンカプセルに封入してカプセル 剤を得ることができる。
[0041] トリテルペンの溶液を調製する場合は、トリテルペンの脂溶性又は水溶性に応じて 適宜溶媒を選択する。例えば、コロソリン酸の場合は、溶媒として、油脂（ドコサへキ サェン酸等)及びアルコールが好適である。トリテルペンの水溶性が低い場合は、配 糖ィ匕して水溶性を高めてもょ ヽ。
[0042] 上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤は、難消化性デキストリン、スクラーゼ 阻害剤（例えば、 L—ァラビノース、 1—デォキシノジリマイシン)等を更に含有しても ょ 、。難消化性デキストリン及びスクラーゼ阻害剤は糖の吸収 ·消化を阻害するので 、トリテルペンを難消化性デキストリン又はスクラーゼ阻害剤と組み合わせることにより 、更に効果的に血糖値を抑制することが可能となる。
[0043] 上記メタボリックシンドローム改善又は予防剤はまた、例えば、他の経口糖尿病治 療薬を更に含有してもよい。そのような経口糖尿病治療薬の好適な例としては、 OC— ダルコシダーゼ阻害剤（例えば、ァカルボース、ボグリボース）、スルホ-ル尿素（SU )剤、ナテグリニド、チアゾリジン誘導体 (例えば、ピオグリタゾン)等が挙げられる。ま た、例えば、インスリン製剤又はインスリンアナログ製剤を更に含有してもよい。これら の場合、経口糖尿病治療薬、インスリン製剤、インスリンアナログ製剤等の処方量を 従来よりも減少させること〖こよって、当該併用薬による副作用（例えば、肝炎（ α—グ ルコシダーゼ阻害剤）、脾炎.低血糖 (SU剤、ナテグリニド、ピオグリタゾン、インスリン 製剤等)）を低減させつつ、その長所 (血糖値抑制作用）を活かすことが可能となる。
[0044] 有効成分であるトリテルペンに加えて、他の薬剤を更に含有させる場合、例えば、 複数のカプセルを備えるカプセル剤の異なるカプセルにトリテルペン及び当該薬剤 を別々に封入することによって、トリテルペン及び当該薬剤の生体内における吸収の タイミングをずらすことができる。
[0045] (トリテルペンの抽出'精製）
本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤の有効成分であるトリテルペンは 、バナバ（Lagerstroemia Speciosa Linn.又は Pers.)、柿、桑、枇杷、わさび、紫蘇等 から抽出することによって得ることができるが、バナパ、特にバナバ葉力 抽出するの が好ましい。
[0046] バナバ葉からトリテルペンを得る場合は、バナバ葉を水、アルコール等で抽出して バナバエキスを得ればよい。バナバエキスは、必要により更に濃縮してもよい。
[0047] 抽出の際、バナバ葉は刻んでも刻まなくてもよいが、刻んだ方が、抽出効率が向上 する。刻み方は、その後の抽出工程の設備に応じて勘案する。 1mm角以上が好まし く、目詰まりを起こさない程度の細力さが最適である。
[0048] バナバ葉を水に浸漬させる場合は、バナバ葉 lkg当たり 2L以上の水に浸すのがよ い。常温又は 10〜60°Cの水に 24時間以上浸漬させる。これを、 1回ごとに水を入れ 替えて 3回以上繰り返す。その後、熱湯、煮沸、蒸気で熱水抽出する。これを、 1回ご とに水を入れ替えて 3〜5回繰り返す。そして、水 50%Zアルコール 50%の溶媒で 抽出する。その際の温度は 0〜100°Cが好ましい。
[0049] 抽出は l〜3atmの加圧下で行う。抽出時間は 3〜： L0分程度が最適である。内部圧 力が 1. 5atmを超える場合は、抽出時間を 1〜5分に短縮する。その場合、最初は 1. 1〜1. 3atmで 2分間抽出し、その後、 1. 3〜1. 6atmで 2回繰り返すのが最適である 。トリテルペンが湧出するのを防ぐため、長時間の抽出は避ける。
[0050] このような抽出工程を経たバナバ葉は、水分を切りながら濾し、天日若しくは乾燥機 で乾燥させる。この場合、遠心分離で水分を除去した後、乾燥させるのが好ましい。 3 0〜60°Cの温風又は冷風で乾燥させるのが好ましぐできるだけ湿度の低!、空気風 で乾燥させるのが更に好ましい。乾燥させたバナバ葉は、へキサン、又はへキサン及 び水の混合溶媒で更に抽出する。その際、前処理として、榭脂ゃ活性炭を用いてタ ンニン、葉緑素等を除去しておくのが好ましい。最後に、エタノール又はエタノール 水溶液 (エタノール含量 90%以上)で抽出する。
[0051] 一連の作業工程において、熱水抽出は蒸気で、加圧は圧力釜で、水切りは遠心分 離機で行うのが好ましい。また、加圧時において、内部圧力が 1. 5atmを超える場合 は、加圧時間を 10分以内に留めるのが好ましい。また、熱風乾燥時において、熱風 の温度が 100°Cを超える場合は、乾燥時間を 10分以内に留める。 [0052] 抽出後の濃縮は、濃縮物が高い温度で長時間保持されると活性成分が劣化するこ とがあるので、比較的短時間で、かつ減圧下で行うのが好ましい。上述の方法で得ら れた抽出液を濾過し、 60°C以下の温度で減圧下濃縮し、得られた固形状濃縮物を 5 0 70°Cの温度で、減圧下 (濃縮時よりも高い減圧下)で乾燥する。こうして得られた 固形物を粉砕すると、粉末状濃縮物を得られる。
[0053] 得られたバナバエキス（白色エキス)又はその濃縮物に含有される物質としては、コ ロソリン酸、マスリン酸、トルメンテイツク酸、ゥルソール酸、ォレアノール酸、 α—ァミリ ン、 β—アミリン、ァシァチン酸、 18 β グリチルレチン酸、タンニン、葉緑素、へミセ ルロース等が挙げられる。コロソリン酸は 3 50%以上含有される。バナバエキス又 はその濃縮物の形状は液体、ペースト及び固体のいずれでもよい。バナバエキス又 はその濃縮物の保管は、室温下又は冷蔵庫中で遮光、乾燥状態下で行うのが好ま しい。
[0054] トリテルペンの抽出 ·濃縮は次のように行ってもよい。先ず、バナバ乾燥葉を、 η キサンで 1時間熱環流抽出する。次に、バナバ乾燥葉を、精製水で 1時間熱環流抽 出する。その後、煮出したバナバ葉を、エタノールで 1時間熱還流抽出する。抽出物 を濾過し、減圧濃縮を行って濃縮乾固させる。
[0055] 得られたバナバエキス又はその濃縮物は、そのままメタボリックシンドローム改善又 は予防剤として用いることもできるが、できるだけタンニン、葉緑素、繊維素等を除去 して、活性成分 (トリテルペン)を単離精製するのが好ましい。単離精製は公知の方 法に従えばよい。例えば、コロソリン酸の単離精製は次のように行うことができる。
[0056] 先ず、バナバエキスを水に懸濁した後、エーテル、へキサン等に分配して、低極性 成分を除く。水層を、ダイアイオン HP— 20カラムクロマトグラフィー等を用いて、水、 メタノール及びアセトンで順次溶出する。更に、コロソリン酸を含有するメタノール溶 出画分にっ 、て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィー (HPLC)で分離精製を行い、コロソリン酸を単離する。なお、抽出エキスを直接シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、 HPLCで精製してもよ 、。
[0057] コロソリン酸の単離精製は次のように行ってもよ!、。抽出物 (バナバエキス又はバナ バエキス濃縮物）を水で懸濁し、へキサン又はエーテルを用いて吸引濾過、溶媒分 画を行う。得られた不溶画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける。溶媒は、 ジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー により得られたコロソリン酸含有フラクションをイオン交換樹脂に通す。 HPLCを用い てコロソリン酸を分取する。 HPLC条件は、「カラム：逆層 ODS ;溶離液： 85%MeOH (メタノール） ZO. 05%TFA (トリフルォロ酢酸）；流速： 6mLZmin ;波長： 210nm」 である。
[0058] バナバエキス又はバナバエキス濃縮物から単離精製したトリテルペンはそのまま用 いてもよいが、ァシル化 (例えば、ァセチル化）して用いてもよぐその後脱ァシル化（ 例えば、脱ァセチル化）して用いてもよい。例えば、コロソリン酸の場合、ァシル化（例 えば、ァセチル化）した後、脱ァシル化 (例えば、脱ァセチル化）して用いるのが好ま しい。ァシル化した後脱ァシル化すると、極めて純度の高い（ほぼ 100%)コロソリン 酸を得ることができる。
[0059] コロソリン酸をァセチルイ匕するには、例えば、先ず、バナバエキス力 単離精製した コロソリン酸を無水ピリジンに溶解し、無水酢酸をカ卩えて、室温で 12時間程度放置し た後、反応溶液に氷水を加え、クロ口ホルムで複数回（3回程度)抽出する。そして、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して硫酸ナトリウムを除去した後、クロ 口ホルムを減圧下留去して、へキサンで再結晶することによって、ァセチルコロソリン 酸を得ることができる。また、コロソリン酸を脱ァシルイ匕する方法としては、例えば、水 酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリで加水分解する方法が挙げられる。
[0060] 単離精製して得られたトリテルペンの粉末は、ナノ粉砕機で粉砕することにより更に 微細な粉末にするのが好ましい。例えば、コロソリン酸の場合、 HPLCによる単離精 製で得られる粉末の粒径は約 10 mである力 ナノ粉砕機で粉砕することにより、粒 径 ΙΟηπ！〜 lOOnmの微細粉末が得られる。ナノ粒子化によって、より少量でより高い 効果を得ることが可能になる。
[0061] (トリテルペンの体内動態の解析）
薬物動態、すなわち生体内における薬物の吸収 ·分布 ·代謝 '排泄の様子を知るに は、その薬物の血中濃度、尿中濃度等を経時的に測定する必要がある。
[0062] トリテルペンの血中濃度及び尿中濃度は、 LC/MS/MS (liquid chromatography I mass spectrometry/ mass spectrometry)で孭 U定すること力 Sでさ 。 LCには HPLC 装置を、 MSには四重極型質量分析計を用いる。また、 LCZMSZMSにおけるィ オン化法としては、 ESI (electrospray ionization)法が好ましい。
[0063] 例えば、 LCZMSZMSによる血液中のコロソリン酸の微量定量は次のように行う。
先ず、コロソリン酸の標準溶液を LCZMSZMSで分析してマススペクトルを得、コロ ソリン酸力 LCZMSZMSで分析可能かどうかを判定する。次に、コロソリン酸の標準 溶液のクロマトグラム力も検量線を作成し、コロソリン酸の濃度が測定可能力どうかを 判定する。次に、コロソリン酸を添加した血液に対して前処理（除タンパク、脱塩、抽 出等）を行い、抽出物中のコロソリン酸のみがある時点で単独で溶出するような HPL C条件を決定する。そして、前処理を行った血液を上記 HPLC条件下で分析し、得ら れたクロマトグラム力も検量線を作成して、血液中のコロソリン酸濃度が測定可能かど うかを判定する。最後に、測定対象の試料 (血液）に対して上述と同様の前処理を行 い、上記 HPLC条件下で、試料中のコロソリン酸濃度を LCZMSZMSで測定する
[0064] (メタボリックシンドローム改善又は予防剤の使用方法）
本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤を摂取させる個体はヒト又は非ヒ ト動物であり、メタボリックシンドロームを発症して ヽな 、個体であってもよ！/、。
[0065] 本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤を投与する方法としては、経口投 与及び非経口投与 (例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、経皮 投与、直腸投与、局所投与)のいずれでもよいが、経口投与及び静脈内投与が好ま しぐ経口投与が特に好まし 、。
[0066] 本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤の摂取量、摂取頻度等は、摂取 個体の状態等に応じて適宜決定することができる。例えば、メタボリックシンドローム を発症している個体に投与する場合、 1回の投与量は、メタボリックシンドロームを改 善するのに有効な量であればよいが、個体におけるメタボリックシンドローム改善効 果が 1日以上得られるような量が好ましい。具体的には、有効成分であるトリテルペン の量が個体の体重 60kg当たり 0. lmg〜1000mgとなる投与量が好ましぐ個体の 体重 60kg当たり lmg〜20mgとなる投与量が更に好ましい。 [0067] また、例えば、メタボリックシンドロームを発症している個体に投与する場合、通常は 、 1日当たり 1回の投与によりメタボリックシンドローム改善効果を得ることができる。ま た、個体におけるメタボリックシンドローム改善効果が 1日を超えて得られる場合には 、投与回数を更に減らしてもよぐ例えば、 2日〜20日当たり 1回、又は 10日〜20日 当たり 1回としてもよい。
[0068] 本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤は、食前、食後等のように食事の 時期に依存して摂取しなくても、メタボリックシンドロームを改善又は予防することがで きる。
[0069] 本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤は、飲食品添加物として、水、清 涼飲料水、果汁飲料、乳飲料、アルコール飲料等の飲料や、パン類、麵類、米類、 豆腐、乳製品、醤油、味噌、菓子類等の食品に添加して用いることもできる。メタボリ ックシンドロームを誘発しやすい油脂飲食品又は高脂肪飲食品の添加物又は成分と して用いることもできる。更に、有効成分であるトリテルペンは高温 (例えば、 360°C) 下でも活性を失わな 、ので、本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤は他 の飲食品材料と混合して加熱調理してもよ ヽ。
[0070] (メタボリックシンドロームの改善又は予防方法）
本発明はまた、コロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びそれらの薬学的に許容される 塩力 なる群より選ばれる少なくとも一種のトリテルペン、又はこれを含有する植物抽 出エキスを使用することを特徴とする、メタボリックシンドロームの改善又は予防方法 を提供する。また、メタボリックシンドロームの改善又は予防のための、コロソリン酸、コ ロソリン酸類縁体及びそれらの薬学的に許容される塩カゝらなる群より選ばれる少なく とも一種のトリテルペン、又はこれを含有する植物抽出エキスの使用も、本発明によ つて提供される。
[0071] ここで、トリテルペン又はこれを含有する植物抽出エキスの使用方法は、上述したメ タボリックシンドローム改善又は予防剤の使用方法と同様である。
[0072] 使用するトリテルペンとしては、メタボリックシンドローム改善又は予防効果の点で、 コロソリン酸が好ましい。
[0073] 使用する植物抽出エキスとしては、例えば、バナパ、柿、桑、枇杷、わさび又は紫蘇 力 抽出されたエキスが挙げられ、バナバ（特に、バナバ葉)から抽出されたエキスが 好ましい。
[0074] 上記メタボリックシンドローム改善又は予防方法においては、トリテルペンを、例え ば、難消化性デキストリン、スクラーゼ阻害剤（例えば、 L—ァラビノース、 1—デォキ シノジリマイシン)等と併用してもよい。難消化性デキストリン及びスクラーゼ阻害剤は 糖の吸収 '消化を阻害するので、トリテルペンを難消化性デキストリン又はスクラーゼ 阻害剤と組み合わせることにより、更に効果的に血糖値を抑制することが可能となる。 トリテルペンを難消化性デキストリン又はスクラーゼ阻害剤と併用する場合、両者は同 時に摂取しても、また、異なる時に摂取してもよいが、例えば、食事の 1時間〜 30分 前にトリテルペンを摂取し、食事と同時に難消化性デキストリン又はスクラーゼ阻害剤 を摂取するのが好ましい。
[0075] 上記メタボリックシンドロームの改善又は予防方法においてはまた、トリテルペンを、 例えば、他の経口糖尿病治療薬と併用してもよい。そのような経口糖尿病治療薬の 好適な例としては、 a—ダルコシダーゼ阻害剤（例えば、ァカルボース、ボグリボース )、スルホニル尿素（SU)剤、ナテグリニド、チアゾリジン誘導体 (例えば、ピオダリタゾ ン)等が挙げられる。また、トリテルペンを、例えば、インスリン製剤又はインスリンアナ ログ製剤と併用してもよい。これらの場合、経口糖尿病治療薬、インスリン製剤、イン スリンアナログ製剤等の処方量を従来よりも減少させることによって、当該併用薬によ る副作用（例えば、肝炎（ α—ダルコシダーゼ阻害剤）、脾炎 '低血糖 (SU剤、ナテグ リニド、ピオグリタゾン、インスリン製剤等)）を低減させつつ、その長所 (血糖値抑制作 用）を活かすことが可能となる。トリテルペン及び併用薬は、同時に摂取しても、また、 異なる時に摂取してもよい。
実施例
[0076] 以下、実施例及び比較例に基づ!/、て本発明をより具体的に説明する。但し、本発 明は、以下の実施例に限定されるものではない。
[0077] 以下の実施例では、コロソリン酸として、株式会社ユース'テクノコーポレーション製 のものを用いた。コロソリン酸は、使用時まで室温で貯蔵した。全てのデータは平均 士標準偏差で示す。統計解析には、 Studentの t検定及び分散分析を用いた。なお、 各図において、「*」で示したプロットは、コントロール群に対して有意差 (有意水準： 0. 05)が認められたデータである。また、以下において、「CRA」はコロソリン酸を表 す。
[0078] 〔実施例 1：コロソリン酸の耐糖能改善作用〕
本実施例では、 KK— Ayマウスを使用した。 KK— Ayマウスは、 KKマウスに Ay遺 伝子を導入した「合併モデル」（「2型糖尿病モデル」）であり、 KKマウスと比較して、 早期（7〜8週齢）に重度の肥満 ·高血糖を発現する。特にメスの肥満は著しぐ 8週 齢頃にはォスの体重を上回る。 Ay遺伝子は第 2染色体に位置する優性遺伝子で、 肥満'高血糖、体毛色、致死 (AyZAy)等の多面性を有する遺伝子である。 KK—A yマウスは、体毛が黄色を呈することから、「yellow K ：」の別名がある。一般的には、 肥満及び糖尿病を発症することから、欧米人型糖尿病 (インスリン抵抗性)モデル (2 型糖尿病モデル)動物として用いられて 、る。
[0079] KK Ayマウスを、コントロール群（通常餌摂取群、 N = 5)、及びコロソリン酸混餌 摂取群（CRA2mgZkgZ日摂取群、 CRAlOmgZkgZ日摂取群；各々 N = 5)に 分けて、各々に 2週間給餌した。そして、通常餌に戻し、 1週間後、及び 2週間後に、 血液を採取して随時血糖値を測定した。
[0080] 図 1は、 KK— Ayマウスの随時血糖値の経時変化を示すグラフである。その結果、 コロソリン酸混餌摂取群では明らかに血糖値の上昇抑制が見られた。また、 CRA10 mgZkgZ日摂取群では、 2週間後も随時血糖値が安定していた。このことは、 1週 間以上コロソリン酸を摂取すると、血糖値安定化効果及び血糖値上昇抑制効果が得 られることを意味する。なお、図 1において、データは、 5個体の平均士標準偏差で示 されている。また、「CRA2mg」は CRA2mgZkgZ日摂取群を、「0^\101118」はじ RA10mg/kg/日摂取群を表す。
[0081] コロソリン酸が、耐糖能改善作用を有し、メタボリックシンドロームの一次予防に適し たものであることが判明した。
[0082] 〔実施例 2：コロソリン酸のインスリン抵抗性改善作用〕
インスリン抵抗性とは、インスリンの標的臓器 (骨格筋細胞、脂肪細胞、肝臓）にお いてインスリンの作用効率が低下している状態をいう。耐糖能異常、高脂血症、高血 圧症、肥満等が虚血性心疾患の危険因子であることは知られていた。これらはしばし ば合併し、また、これらが複合した病態では動脈硬化性疾患が高頻度に発症する。 これらが複合した病態にインスリン抵抗性が関与していることが明らかにされている。 インスリン抵抗性の改善は、メタボリックシンドロームの改善又は予防のために極めて 有効と考えられる。
[0083] KK Ayマウスを、コントロール群（通常餌摂取群、 N = 5)、及びコロソリン酸混餌 摂取群（CRA2mgZkgZ日摂取群、 CRAlOmgZkgZ日摂取群；各々 N = 5)に 分けて、各々に 2週間給餌した。そして、 12時間絶食状態に置いた後、腹膜内にィ ンスリン (0. 5UZkg)を皮下注射した。同時に、経口グルコース負荷試験（OGTT) を行い、経過時間ごと（0分、 30分、 60分、 120分後）に血液を採取して血漿ダルコ ース濃度を測定した。
[0084] 図 2は、 OGTTにおける KK— Ayマウスの血糖値の経時変化を示すグラフである。
0分の時点では群間にばらつきがある力 インスリン注射後（糖負荷後）は一定して、 コロソリン酸混餌摂取群の血糖値力 コントロール群と比較して顕著に低くなつている 。すなわち、コロソリン酸混餌摂取群では、コントロール群と比較して、血糖値上昇が 顕著に抑制されている。 CRA2mgZkgZ日摂取群、 CRAlOmgZkgZ日摂取群 のいずれも、 30分、 60分、 120分の時点で血糖値上昇の抑制の程度に有意差が見 られた。コロソリン酸混餌摂取群における血糖値上昇の抑制は、インスリン抵抗性の 改善によるものと考えられる。なお、図 2において、データは、 5個体の平均士標準偏 差で示されている。また、「CRA2mg」は CRA2mgZkgZ日摂取群を、「CRA10m gjは CRAlOmgZkgZ日摂取群を表す。
[0085] 〔実施例 3 :コロソリン酸の体内動態〕
ESI法及び四重極型質量分析計を用いた LCZMSZMSによって、血液中のコロ ソリン酸を同定し、コロソリン酸の血中濃度の推移を確認した。コロソリン酸は、無色透 明の針状結晶を有し、エタノール、ァセトニトリル等の有機溶媒に可溶であり、水には ほとんど溶解しない。しかし、本発明者は、解析方法を工夫することにより、従来高速 液クロマトグラフィー（HPLC)では検出できなかった血中のコロソリン酸を修飾なしに 同定し、経口投与の場合も、コロソリン酸がそのまま血中に取り込まれていることを証 明した。
[0086] LCZMSZMSによる解析は次のように行った。先ず、コロソリン酸の標準溶液を L
CZMSZMSで分析してマススペクトルを得、コロソリン酸力LCZMSZMSで分析 可能かどうかを判定した。次に、コロソリン酸の標準溶液のクロマトグラム力も検量線 を作成し、コロソリン酸の濃度が測定可能かどうかを判定した。次に、コロソリン酸を添 カロした血液に対して前処理（除タンパク、脱塩、抽出等）を行い、抽出物中のコロソリ ン酸のみがある時点で単独で溶出するような HPLC条件を決定した。そして、前処理 を行った血液を上記 HPLC条件下で分析し、得られたクロマトグラム力 検量線を作 成して、血液中のコロソリン酸濃度が測定可能力どうかを判定した。最後に、測定対 象の試料 (血液）に対して上述と同様の前処理を行い、上記 HPLC条件下で、試料 中のコロソリン酸濃度を LCZMSZMSで測定した。
[0087] 先ず、コロソリン酸の標準溶液を LCZMSZMSで分析した。
[0088] 図 3は、コロソリン酸の標準溶液を分析して得られたマススペクトルである。コロソリン 酸を LCZMSZMSで分析すると、 471. 5にイオンピークが現れたことから、 ESI- 四重極質量計で分析できることが判明した。マススペクトルにおいて、横軸には分子 量が示されている。このデータを見るだけで、化合物の分子量、部分構造等が推定 することが可能になる。
[0089] 図 4は、コロソリン酸の標準溶液のクロマトグラム力も作成した検量線である。この結 果より、コロソリン酸力 lngZmL〜100ngZmLの濃度範囲で、 LCZMSZMSに より測定可能なことが判明した。
[0090] 次に、コロソリン酸を添加した血液を LCZMSZMSで分析した。
[0091] 前処理として、先ず、コロソリン酸を添加した血液 500 μ Lを遠心分離機で遠心し（3 OOOrpm、 20分）、得られた血清 100 μ Lにァセトニトリルを 400 μ L加えてボルテック スで攪拌した後、更に遠心し（15000rpm、 10分）、除タンパクを行った。更に、ァセ トニトリル層を窒素ガスで濃縮し、酢酸ェチル 300 /z Lを加えて液液抽出した。その後 、酢酸ェチル層を濃縮乾固し、溶出溶媒 (95%メタノール水溶液） 100 Lに溶かし て、これを LCZMSZMS用サンプルとした。なお、 HPLC条件は、抽出物中のコロ ソリン酸のみがある時点で単独で溶出するように設定した。 [0092] この分析により、血液中のコロソリン酸濃度力 少なくとも 10ngZmL〜100ngZm Lの範囲で、 LCZMSZMSにより測定可能であることが判明した。
[0093] 最後に、コロソリン酸を経口投与したィヌの血液を LCZMSZMSで分析した。
[0094] 前日より絶食させたィヌにコロソリン酸（20mgZkg)及びグルコース（2gZkg)を経 口投与し、投与直前、投与後 30分、 60分、 90分、 120分、 180分及び 240分に血 液を採取した。それらの血液を前述と同様に前処理して LCZMSZMS用サンプル とし、 LCZMSZMSで分析した。 HPLCの条件は前述と同様である。
[0095] 図 5は、コロソリン酸標準溶液、及びコロソリン酸を経口投与したィヌの血液のクロマ トグラムである。図 5において、（a)はコロソリン酸の標準溶液のクロマトグラムであり、 ( b)〜(h)は順に投与直前、投与後 30分、 60分、 90分、 120分、 180分及び 240分 の血液のクロマトグラムである。図 5に示されるように、コロソリン酸投与後 90分よりコロ ソリン酸が血中に検出され、投与後 180分に血中コロソリン酸濃度が最大値 (0. 4 μ g/mL)を示した。
[0096] 以上の結果より、コロソリン酸の血中濃度が LCZMSZMSで測定可能なことが判 明した。また、コロソリン酸が、分解又は修飾されることなくそのまま体内に取り込まれ ること、及びコロソリン酸が経口投与可能であることが示された。
[0097] 〔実施例 4 :コロソリン酸の高血糖抑制作用、高血圧抑制作用及び抗肥満作用〕
本実施例では、 2型糖尿病モデル動物である GKラット（7週齢）、及びインスリン抵 抗性モデル動物である Zucker fatty rat (fa/fa) (7週齢）を用いた。また、コントロール として、 Wistar rat及び Zucker fatty rat (+/+) (7週齢）を用いた。餌は、 0. 0125%コ ロソリン酸入りの餌、又はコロソリン酸なしの餌を約 2週間自由摂取させた。測定は、 摂食量、摂水量、体重及び血糖値について行った。 OGTTにおけるグルコース負荷 量は 2gZkgとした。血糖値の測定は、動物の血液を採取することにより行った。
[0098] GKラットは、アジア人に特異的なインスリン分泌不全のモデル動物であり、インスリ ン分泌が十分に行われな 、ことにより糖尿病を発症して 、る。
[0099] Zucker fatty ratは、インスリン抵抗性のモデル動物であり、インスリンを過剰に分泌 する。病因遺伝子 (fa遺伝子)をホモに有する個体は Zucker fatty rat (fa/fa)と表記 する。この個体のみが糖尿病を発症し、又は肥満を呈する。野生型は Zucker fatty r at (+/+)と表記する。この個体は、糖尿病を発症せず、また、肥満を呈しない。
[0100] 糖尿病発症の初期症状として、水分の異常摂取が挙げられる。そこで、 1日当たり の摂食量及び摂水量を測定した。結果を表 1及び表 2に示す。表 1及び表 2において
、「CRA」はコロソリン酸を表す。
[0101] [表 1]
Figure imgf000024_0001
[0103] 表 1及び表 2に示されるように、 Wistar rat、 GKラット及び Zucker fatty rat (+/+)で は、コロソリン酸投与群 ·非投与群間で摂食量及び摂水量に有意差が見られなかつ た。一方、 Zucker fatty rat (fa/fa)では、コロソリン酸投与群の方力 非投与群と比較 して摂水量が有意に多カゝつた。これは、コロソリン酸及びこれと類似の構造活性連関 を有するテルペン類が利尿作用、腎機能改善作用及び高血圧抑制作用を有するこ とを示唆している。
[0104] 図 6は、 GKラットの随時血糖値の経時変化を示すグラフである。図 6に示されるよう に、コロソリン酸投与群の随時血糖値は、非投与群 (コントロール群）と比較して、コロ ソリン酸投与開始後 8日以降有意に抑制された。なお、図 6において、「日数」は、コ ロソリン酸投与群に対するコロソリン酸投与開始後の経過日数を表す。
[0105] 図 7は、 OGTTにおける GKラットの血糖値の経時変化を示すグラフである。図 7に 示されるように、 GKラットに対する OGTTでは、コロソリン酸投与群の血糖値の上昇 は、非投与群 (コントロール群）と比較して、グルコース負荷後 90分に有意に抑制さ れた。なお、図 7において、「時間」は、グルコース負荷後の経過時間を表す。
[0106] 図 8は、 Zucker fatty rat (fa/fa)の体重の経時変化を示すグラフである。図 8に示さ れるように、 Zucker fatty rat (fa/fa)では、コロソリン酸投与群の体重は、非投与群（コ ントロール群）と比較して、コロソリン酸投与開始後 6日以降有意に抑制された。このこ とは、インスリン抵抗性に起因する、肥満を伴う西洋人型の糖尿病についても、コロソ リン酸が有効であることを示している。また、コロソリン酸が抗肥満作用を有することを 示している。なお、図 8において、「日数」は、コロソリン酸投与群に対するコロソリン酸 投与開始後の経過日数を表す。
[0107] Zucker fatty rat (fa/fa)の随時血糖値にはコロソリン酸の影響が見られなかった力 Zucker fatty rat (fa/fa)に対する OGTTでは、コロソリン酸投与群の血糖値の上昇は 、非投与群 (コントロール群）と比較して、グルコース負荷後 30分に有意に抑制され た。
[0108] 〔実施例 5 :コロソリン酸の糖新生抑制作用〕
24時間絶食後の Wistar rat (雄性、体重約 200g)を用いて、ペントバルビタール麻 酔下で肝臓灌流実験を行った。門脈より酸素化した 37°Cの灌流液を毎分 lOmLZm inの速度で灌流し、下大静脈より回収した。まず 20分間の前灌流を行い、次に 2mM 乳酸を灌流液に加えた。更に 30分後、コロソリン酸の DMSO (dimethyl sulfoxide)溶 液（200 M)を 10分間灌流液中に加えた。他方、コントロールとして、コロソリン酸が 溶解して!/、な 、DMSOを灌流させた。
[0109] 図 9は、ラットの肝臓におけるグルコース産生量の経時変化を示すグラフである。図 9に示されるように、前灌流の時点では肝臓におけるグルコース産生量はゼロであつ た力 2mM乳酸を灌流液に加えると、糖新生が速やかに惹起され、 30分後には 8. 3 molZgZhに達した。その後、 200 Mのコロソリン酸をカ卩えると、糖新生が約 30 %抑制された。他方、コロソリン酸を加えない場合は、糖新生量は不変であった。こ れらの結果より、コロソリン酸が肝臓におけるグルコース新生を抑制することが判明し た。なお、図 9において、「時間」は、灌流開始後の経過時間を表す。
[0110] 〔実施例 6 :コロソリン酸の糖依存性インスリン初期分泌促進作用〕
3名の境界型糖尿病患者 (A、 B及び C)を午後 8時から絶食させ (糖負荷なし)、翌 日の午前 9時に、偽薬 (プラセボ)又は実薬 (コロソリン酸)を 1回投与し、その後の血 糖値及び血中インスリン値の経時変化を測定した。投与直前 (投与後 0分)、投与後 30分、 60分、 90分、 120分、 180分及び 240分に血液を採取した。被験者には、偽 薬か実薬かの情報は与えな力つた (クロスオーバー、ダブルブラインド)。また、コロソ リン酸は 1回（単回）で 10mg投与され、試験は偽薬及び実薬の各々にっき 2回行わ れた。なお、試験は医事法倫理規定に従い、インフォームドコンセントに基づいて行 われた。
[0111] 試験の結果を表 3に示す。表 3において、「PCB」はプラセボ偽薬を、「CRA」はコロ ソリン酸を表し、「G」は血糖値を、「I」は血中インスリン値を表す。「時間（分)」は、投 与後の経過時間を示す。
[0112] [表 3]
身長 体重 年齢 0 30 60 90 120 180 被験者
(cm) (kg) 分 分 分 分 分 分
G 111 111 110 112 108 106 PCB
A I 10.5 7.9 7.8 11.2 9.7 8.2 PCB
168 76 55
(男性） G 110 104 107 104 104 102 CRA
I 9.0 6.9 6.6 5.9 6.6 5.1 CRA
G 15.0 14.7 14.9 15.7 16.5 17.1 PCB
B I 3.3 4.5 2.4 2.6 2.4 2.1 PCB
167 60 54
(男性） G 144 143 147 149 150 146 CRA
I 2.5 2.6 3.0 2.0 3.4 2.4 CRA
G 100 105 101 101 100 94 PCB
C I 8.7 5.8 9.0 6.3 6.6 5.3 PCB
166 65 45
(男性） G 90 90 88 86 86 81 CRA
I 4.5 4.1 3.9 4.9 4.0 4.0 CRA
[0113] 図 10は、被験者の血糖値の経時変化を示すグラフである。図 11は、被験者の血中 インスリン値の経時変化を示すグラフである。図 10及び図 11において、「PCB」及び 「CRA」は、それぞれプラセボ偽薬及びコロソリン酸を、カツコ内の「A」、「B」又は「C」 は被験者名を表す。また、「時間」は、プラセボ偽薬又はコロソリン酸投与後の経過時 間を表す。
[0114] 表 3、図 10及び図 11に示されるように、糖負荷がない状態では、いずれの時点に おいても、コロソリン酸を投与した場合とプラセボを投与した場合との間で、血糖値及 び血中インスリン値の有意差が見られな力つた。
[0115] なお、上記試験と同じ被験者 3名に対する OGTTにおいては、コロソリン酸を投与 した場合に、グルコース負荷後 30分に血中インスリン値の上昇、及び血糖値上昇の 抑制が見られた。
[0116] 以上の結果より、コロソリン酸が糖に依存してインスリン分泌を促進することが示され た。また、コロソリン酸が、食後 30分以内のインスリン分泌能を高め、インスリンの総分 泌量を調整する機能を有すること、及び、非摂食時にコロソリン酸を摂取しても、低血 糖及びインスリン過剰分泌が生じないことが示された。
[0117] 〔実施例 7：コロソリン酸の糖依存性インスリン初期分泌促進作用〕
被験者 11名に対して 75gOGTTを行い、血中インスリン値を経時的に測定した。そ の後、同じ被験者 11名に、コロソリン酸を含有するバナバ抽出エキスを 1年間継続摂 取させて、再度 75gOGTTを行い、血中インスリン値を経時的に測定した。図 12は、 被験者の血中インスリン値 (平均値)の経時変化を示すグラフである。なお、図 12に おいて、「時間」は、グルコース負荷後の経過時間を表す。
[0118] また、空腹時血糖値が 1 lOmgZdL以上の被験者 7名に対して 75gOGTTを行 ヽ 、血中インスリン値を経時的に測定した。その後、同じ被験者 7名に、コロソリン酸を含 有するバナバ抽出エキスを 1年間継続摂取させて、再度 75gOGTTを行い、血中ィ ンスリン値を経時的に測定した。図 13は、被験者の血中インスリン値 (平均値)の経 時変化を示すグラフである。なお、図 13において、「時間」は、グルコース負荷後の経 過時間を表す。
[0119] 図 12及び図 13に示されるように、バナバ抽出エキスを 1年間継続摂取させた後は 、摂取前と比較して、グルコース負荷後 30分に血中インスリン値が有意に上昇した。 この結果より、コロソリン酸が糖に依存してインスリン分泌を促進することが示された。
[0120] 〔実施例 8：コロソリン酸のインスリン抵抗性改善作用〕
(コロソリン酸単回投与試験）
コロソリン酸 (0. 4mgZkg、 2mgZkg、 lOmgZkg)を 20mLの蒸留水に懸濁し、 マウスに経口投与した。コントロール群には、同体積（20mLZkg)の蒸留水を与え た。 2時間、 4時間、 7時間後に血液を採取して、血中グルコース濃度を測定した。こ の実験は、非絶食状態で行った。
[0121] KK—Ayマウス（雄性、 6週齢、体重 39〜43g、日本クレア）を用いた。 KK Ayマ ウスでは、血中グルコース濃度 300mgZdL以上で糖尿病発症と判断される。実験 前に、マウスを、室温 22±2°Cの空調下、明期 12時間、暗期 12時間のサイクルで収 容し、自由摂餌 '摂水条件で 7日間飼育した。実験は午前 10〜11時に開始した。血 液は海綿静脈洞より毛管で採取した。 [0122] 血中グルコース濃度は、グルコースォキシダーゼ法によって測定した。コロソリン酸 (0. 4mgZkg、 2mgZkg、 lOmgZkg)の単回経口投与後、時間ごとに測定した K K— Ayマウスの血中グルコース濃度を図 14に示す。図 14は、 KK— Ayマウスの血 糖値の経時変化を示すグラフである。コロソリン酸 2mgZkg投与群では、投与 4時間 後に、血中グルコース濃度が、コントロール群と比較して有意に低下した (pく 0. 05) 。コロソリン酸 lOmgZkg投与群では、投与 4時間後、及び 7時間後に、血中ダルコ ース濃度が、コントロール群と比較して有意に低下した (Pく 0. 01)。なお、図 14に おいて、データは、 4〜5個体の平均士標準偏差で示されている。
[0123] (コロソリン酸反復投与試験）
コロソリン酸（2mgZkg、 lOmgZkg)を 20mLの蒸留水に懸濁し、 1日 1回、 2週間 に渡ってマウスに経口投与した。コントロール群には、同体積（20mLZkg)の蒸留 水を与えた。毎週血液を採取して、血中グルコース濃度を測定した。この実験は、非 絶食状態で行った。血中グルコース濃度は、グルコースォキシダーゼ法によって測 し 7こ。
[0124] コロソリン酸 2mgZkg投与群では、投与 1週間後に、血中グルコース濃度が、コント ロール群と比較して有意に低下した (Pく 0. 05)。コロソリン酸 lOmgZkg投与群で は、投与 1週間後、及び 2週間後に、血中グルコース濃度が、コントロール群と比較し て有意に低下した (ρ<0. 05)。
[0125] (インスリン負荷試験）
反復投与試験の最後にインスリン負荷試験を行った。 1晚絶食後、インスリン (0. 5 UZkg)を生理的食塩水に溶解したものをマウスに皮下注射し、注射後 0分、 30分、 60分及び 120分に血液を採取して、血中グルコース濃度及び血中インスリン値を測 定した。血中グルコース濃度はグルコースォキシダーゼ法によって、また、血中インス リン値は GLAZYME Insulin-EIA TESTを用いて測定した。
[0126] コロソリン酸 lOmgZkg投与群では、インスリン投与後 30分、 60分及び 120分に、 血中グルコース濃度が、コントロール群と比較して有意に低下した（30分: p<0. 01 ; 60分及び 120分: p<0. 05)。このことは、コロソリン酸が安定して血糖値抑制効果を 奏することを示している。 [0127] コロソリン酸は、 KK— Ayマウスの血糖値を低下させ、正常マウスの血糖値には影 響を及ぼさな力つた力 このことは、コロソリン酸が 2型糖尿病に有益であることを示し ている。投与 4時間後にコロソリン酸が血糖値を低下させていることから、コロソリン酸 は代謝過程を介して血糖値抑制作用を発揮すると考えられる。コロソリン酸の反復投 与は、 KK— Ayマウスにおいて、血中インスリン値の減少を伴った血糖値降下をもた らしたが、このことは、コロソリン酸が 2型糖尿病に伴う高インスリン血症を改善すること 、及び、コロソリン酸力 Sインスリン抵抗性を改善することを示している。
[0128] 〔実施例 9 :コロソリン酸の抗酸化作用、抗肥満作用、高血圧抑制作用及び高脂血症 抑制作用〕
本実施例では、 SHR/ND mcr-cp (cp/cp) (5週齢)を 1週間予備飼育した後、こ れを用いた。また、コロソリン酸非投与群（コントロール群）には、 Quick fat (日本クレア )を与えた。コロソリン酸投与群及び非投与群のいずれについても、餌は自由摂食さ せた。
[0129] (抗酸化作用）
図 15は、 SHRラットにおける酸ィ匕物質の量の経時変化を示すグラフである。図 15 において、（a)、（b)、（c)及び (d)は、それぞれ、過酸化脂質、 8— OHdG、 3— -ト ロチロシン及び 3—クロロチロシンの量の経時変化を示す。過酸化脂質量は、チォバ ルビツール酸反応物質 (TBARS)量として八木法で測定した。 8— OHdG量は、多 電極電気化学検出器を用いる HPLC (HPLC— ECD)法で測定した。血清総タンパ ク質中の 3— -トロチロシン量及び 3—クロロチロシン量は、 HPLC— ECD法で測定 した。 3— -トロチロシン量及び 3—クロロチロシン量は、血清タンパク質 lmg当たりの 量 (pmolZmgタンパク質)で示す。
[0130] 図 15から明らかなように、コロソリン酸は抗酸ィ匕作用を有する。コロソリン酸は、抗酸 化作用を介して、糖毒性を低下させ、脾臓の炎症を緩和し、更に、 FFA (血中遊離 脂肪酸)を低下させ、高インスリン血症、インスリン抵抗性を改善すると考えられる。
[0131] (抗肥満作用）
図 16は、 SHRラットの体重の増加量を示すグラフである。図 16から明らかなように 、コロソリン酸は体重増加抑制作用、抗肥満作用を有する。 [0132] (高血圧抑制作用及び高脂血症抑制作用）
図 17は、 SHRラットの血圧の経時変化を示すグラフである。図 18は、 SHRラットの 血清脂質 (遊離脂肪酸)の経時変化を示すグラフである。血圧は、無麻酔下、尾静脈 の収縮期血圧を tan-cuff法で測定した。血清脂質は、市販のキット (和光純薬)を用い て測定した。図 17及び図 18から明らかなように、コロソリン酸は高血圧及び高脂血症 を抑制する。
産業上の利用可能性
[0133] 本発明のメタボリックシンドローム改善又は予防剤は、メタボリックシンドロームの改 善 (治療を含む。）及び予防に有用である。

Claims

請求の範囲
[1] コロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びそれらの薬学的に許容される塩力もなる群より 選ばれる少なくとも一種のトリテルペンを有効成分として含有するメタボリックシンドロ ーム改善又は予防剤。
[2] 前記コロソリン酸類縁体力 マスリン酸、トルメンテイツク酸、ゥルソール酸、ァシァチ ン酸、ォレアノール酸及び 2 a , 19 α ジヒドロキシ一 3 ォキソ ウルス 12 ェ ン— 28 酸力もなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項 1に記載のメタボリ ックシンドローム改善又は予防剤。
[3] 前記トリテルペンがコロソリン酸である、請求項 1に記載のメタボリックシンドローム改 善又は予防剤。
[4] 前記トリテルペンを含有する植物抽出エキスを含有し、
当該植物抽出エキスが、バナパ、柿、桑、枇杷、わさび及び紫蘇力 なる群より選 ばれる少なくとも一種の植物力も抽出されたエキスである、請求項 1〜3のいずれか 一項に記載のメタボリックシンドローム改善又は予防剤。
[5] 前記植物抽出エキスが、バナノ から抽出されたエキスである、請求項 4に記載のメ タボリックシンドローム改善又は予防剤。
[6] メタボリックシンドローム改善又は予防のための第一次的選択剤として使用すること が可能な、請求項 1〜5のいずれか一項に記載のメタボリックシンドローム改善又は 予防剤。
[7] 難消化性デキストリンを更に含有する、請求項 1〜6のいずれか一項に記載のメタ ボリックシンドローム改善又は予防剤。
[8] 経口糖尿病治療薬を更に含有する、請求項 1〜6のいずれか一項に記載のメタボリ ックシンドローム改善又は予防剤。
[9] 前記経口糖尿病治療薬が ex ダルコシダーゼ阻害剤である、請求項 8に記載のメ タボリックシンドローム改善又は予防剤。
[10] 前記経口糖尿病治療薬がスルホ-ル尿素剤又はナテグリニドである、請求項 8に 記載のメタボリックシンドローム改善又は予防剤。
[11] 前記経口糖尿病治療薬がチアゾリジン誘導体である、請求項 8に記載のメタボリッ クシンドローム改善又は予防剤。
[12] インスリン製剤又はインスリンアナログ製剤を更に含有する、請求項 1〜6のいずれ か一項に記載のメタボリックシンドローム改善又は予防剤。
[13] 請求項 1〜7のいずれか一項に記載のメタボリックシンドローム改善又は予防剤から なる飲食品添加物。
[14] 請求項 1〜7のいずれか一項に記載のメタボリックシンドローム改善又は予防剤を 含有する飲食品。
[15] メタボリックシンドロームの改善又は予防のための、
コロソリン酸、コロソリン酸類縁体及びそれらの薬学的に許容される塩力 なる群より 選ばれる少なくとも一種のトリテルペンの使用。
[16] 前記コロソリン酸類縁体力 マスリン酸、トルメンテイツク酸、ゥルソール酸、ァシァチ ン酸、ォレアノール酸及び 2 a , 19 α ジヒドロキシ一 3 ォキソ ウルス 12 ェ ン 28 酸力もなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項 15に記載の使用。
[17] 前記トリテルペンがコロソリン酸である、請求項 15に記載の使用。
[18] 前記トリテルペンを含有する植物抽出エキスを使用し、
前記植物抽出エキスが、バナパ、柿、桑、枇杷、わさび及び紫蘇力 なる群より選 ばれる少なくとも一種の植物力も抽出されたエキスである、請求項 15〜17のいずれ か一項に記載の使用。
[19] 前記植物抽出エキスが、バナパから抽出されたエキスである、請求項 18に記載の 使用。
[20] 前記トリテルペンを難消化性デキストリンと併用する、請求項 15〜19のいずれか一 項に記載の使用。
[21] 前記トリテルペンを経口糖尿病治療薬と併用する、請求項 15〜19のいずれか一項 に記載の使用。
[22] 前記経口糖尿病治療薬が ex ダルコシダーゼ阻害剤である、請求項 21に記載の 使用。
[23] 前記経口糖尿病治療薬がスルホ-ル尿素剤又はナテグリニドである、請求項 21に 記載の使用。
[24] 前記経口糖尿病治療薬がチアゾリジン誘導体である、請求項 21に記載の使用。
[25] 前記トリテルペンをインスリン製剤又はインスリンアナログ製剤と併用する、請求項:
5〜19のいずれか一項に記載の使用。
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