JP2014097977A - Tie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ウルソール酸、コロソリン酸、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1、リノレン酸、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸、プロシアニジンB−2、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキン、プロシアニジンC−1、アストラガロシドVIII、ソヤサポニンI及び3’−O−メチルガロカテキンから選択される少なくとも1種を有効成分として含有するTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物である。
【選択図】なし
Description
例えば、血管再生医療においては、Tie2の活性化により、血管における血管内皮細胞と血管壁細胞との接着を誘導して、血管を成熟化させることが知られている。
例えば、腫瘍や糖尿病性網膜症などで観察される血管壁細胞が血管内皮細胞に接着しないことによる無秩序な血管が増生するような疾患においては、Tie2の活性化により、血管壁細胞を内皮細胞に接着させ、血管を正常化させることが知られている。
また、例えば、種々の細胞内外の血管構造を破たんさせる環境因子に対しては、Tie2の活性化により、血管の不安定化を抑制し、血管を安定化させることが知られている。
本発明は、優れた血管新生抑制作用を有し、かつ安全性の高い血管新生抑制剤を提供することを目的とする。
本発明は、優れた血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有し、かつ安全性の高い血管の成熟化剤、血管の正常化剤、又は血管の安定化剤を提供することを目的とする。
本発明は、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用の少なくともいずれかの作用を有し、かつ安全性の高い医薬品組成物を提供することを目的とする。
<1> ウルソール酸、コロソリン酸、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1、リノレン酸、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸、プロシアニジンB−2、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキン、プロシアニジンC−1、アストラガロシドVIII、ソヤサポニンI及び3’−O−メチルガロカテキンから選択される少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とするTie2活性化剤である。
<2> ウルソール酸、コロソリン酸、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1、リノレン酸、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸、プロシアニジンB−2、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキン、プロシアニジンC−1、アストラガロシドVIII、ソヤサポニンI及び3’−O−メチルガロカテキンから選択される少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とする血管新生抑制剤である。
<3> ウルソール酸、コロソリン酸、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1、リノレン酸、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸、プロシアニジンB−2、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキン、プロシアニジンC−1、アストラガロシドVIII、ソヤサポニンI及び3’−O−メチルガロカテキンから選択される少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とする血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤である。
<4> 前記<1>に記載のTie2活性化剤、前記<2>に記載の血管新生抑制剤、及び前記<3>に記載の血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする医薬品組成物である。
本発明の血管新生抑制剤によると、前記従来における諸問題を解決することができ、優れた血管新生抑制作用を有し、かつ安全性の高い血管新生抑制剤を提供することができる。
本発明の血管の成熟化剤、血管の正常化剤、又は血管の安定化剤によると、前記従来における諸問題を解決することができ、優れた血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有し、かつ安全性の高い血管の成熟化剤、血管の正常化剤、又は血管の安定化剤を提供することができる。
本発明の医薬品組成物によると、前記従来における諸問題を解決することができ、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用の少なくともいずれかの作用を有し、かつ安全性の高い医薬品組成物を提供することができる。
本発明のTie2活性化剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、及び血管新生抑制剤は、ウルソール酸、コロソリン酸、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1、リノレン酸、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸、プロシアニジンB−2、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキン、プロシアニジンC−1、アストラガロシドVIII、ソヤサポニンI及び3’−O−メチルガロカテキンから選択される少なくとも1種を有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
前記ウルソール酸は、下記の構造式(1)で表される5環性トリテルペン酸である。
前記ウルソール酸は、リンゴ、バジル、ビルベリー、クランベリー、エルダーフラワー、ペパーミント、ローズマリー、ラベンダー、オレガノ、タイム、サンザシ、プルーンなど、多くの植物中に存在している。
前記コロソリン酸は、植物などに含まれる、下記の構造式(2)で表される5環性トリテルペン酸である。
前記3−O−ガロイルプロシアニジンB−1は、植物などに含まれる、下記の構造式(3)で表されるポリフェノールである。
前記3−O−ガロイルプロシアニジンB−1の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、植物抽出物調製工程、植物抽出物溶出工程、及び溶出物精製工程を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
前記植物抽出物調製工程は、植物の抽出物を調製する工程である。
前記植物としては、前記3−O−ガロイルプロシアニジンB−1を抽出できる植物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、グァバが好ましい。
前記植物抽出物溶出工程は、前記植物抽出物調製工程により得られた前記植物抽出物から3−O−ガロイルプロシアニジンB−1を含有する成分を溶出する工程である。
前記溶出物精製工程は、前記植物抽出物溶出工程により得られた溶出物から3−O−ガロイルプロシアニジンB−1を精製する工程である。
前記3−O−ガロイルプロシアニジンB−1が製造されたことを確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、単離された目的物の13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析することにより確認する方法が好ましい。
なお、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1の13C−NMRスペクトルは、以下に示す通りである。
13C−NMRスペクトル(100MHz,(CD3)2CO+D2O)δC:
34.1、67.4、74.5、75.3、81.9、95.3、95.8、96.8、100.9、101.4、106.7、109.9、114.7、114.7、115.4、115.6、118.9、119.5、121.3、131.3、131.6、138.8、145.0、145.1、145.1、145.2、145.7、154.3、155.6、155.6、157.1、157.1、157.4、166.6
前記リノレン酸は、多くの植物油に含まれる、下記の構造式(4)で表される脂肪酸である。
前記13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸は、植物などに含まれる、下記の構造式(5)で表される脂肪酸である。
前記13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、植物抽出物調製工程、植物抽出物溶出工程、及び溶出物精製工程を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
前記植物抽出物調製工程は、植物の抽出物を調製する工程である。
前記植物としては、前記13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸を抽出できる植物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、スターフルーツが好ましい。
前記植物抽出物溶出工程は、前記植物抽出物調製工程により得られた前記植物抽出物から13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸を含有する成分を溶出する工程である。
前記溶出物精製工程は、前記植物抽出物溶出工程により得られた溶出物から13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸を精製する工程である。
前記13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸が製造されたことを確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、単離された目的物の13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析することにより確認する方法が好ましい。
なお、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸の13C−NMRスペクトルは、以下に示す通りである。
13C−NMRスペクトル(100MHz,CDCl3)δC:
14.2、20.7、24.6、27.6、28.8、28.9、29.4、35.2、72.2、123.7、125.9、127.8、132.9、134.9、135.2、178.8.
前記プロシアニジンB−2は、植物などに含まれる、下記の構造式(6)で表されるポリフェノールである。
前記エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキンは、植物などに含まれる、下記の構造式(7)で表されるポリフェノールである。
前記エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキンの製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、植物抽出物調製工程、植物抽出物溶出工程、及び溶出物精製工程を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
前記植物抽出物調製工程は、植物の抽出物を調製する工程である。
前記植物としては、前記エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキンを抽出できる植物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、カリンが好ましい。
前記植物抽出物溶出工程は、前記植物抽出物調製工程により得られた前記植物抽出物からエピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキンを含有する成分を溶出する工程である。
前記溶出物精製工程は、前記植物抽出物溶出工程により得られた溶出物からエピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキンを精製する工程である。
前記エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキンが製造されたことを確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、単離された目的物の13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析することにより確認する方法が好ましい。
なお、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキンの13C−NMRスペクトルは、以下に示す通りである。
13C−NMRスペクトル(100MHz,CD3OD)δC:
29.7、37.5、37.5、66.9、73.1、73.4、77.1、77.4、79.6、96.2、96.6、96.6、97.4、100.5、100.5、101.4、106.6、108.6、115.2−115.9、118.8、119.2、119.6、132.1、132.4、132.6、145.6−145.9、154.4−159.3
前記プロシアニジンC−1は、植物などに含まれる、下記の構造式(8)で表されるポリフェノールである。
前記アストラガロシドVIII(ウイスタリアサポニンC)は、植物などに含まれる、下記の構造式(9)で表されるサポニン化合物である。
前記アストラガロシドVIIIの製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、植物抽出物調製工程、植物抽出物溶出工程、及び溶出物精製工程を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
前記植物抽出物調製工程は、植物の抽出物を調製する工程である。
前記植物としては、前記アストラガロシドVIIIを抽出できる植物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ツルレンゲが好ましい。
前記植物抽出物溶出工程は、前記植物抽出物調製工程により得られた前記植物抽出物からアストラガロシドVIIIを含有する成分を溶出する工程である。
前記溶出物精製工程は、前記植物抽出物溶出工程により得られた溶出物からアストラガロシドVIIIを精製する工程である。
前記アストラガロシドVIIIが製造されたことを確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、単離された目的物の13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析することにより確認する方法が好ましい。
なお、アストラガロシドVIIIの13C−NMRスペクトルは、以下に示す通りである。
13C−NMRスペクトル(100MHz,C5D5N)δC:
15.6、17.0、18.7、18.9、21.2、23.0、24.0、25.7、26.4、26.7、28.6、28.6、30.9、33.3、33.3、36.6、38.0、38.9、40.0、42.3、42.4、44.4、45.4、46.8、47.8、56.4、62.9、66.9、69.5、70.9、72.4、72.8、73.9、74.4、75.6、77.5、77.8、78.5、78.7、79.5、91.1、102.4、102.6、105.5、122.5、144.8、172.4
前記ソヤサポニンIは、植物などに含まれる、下記の構造式(10)で表されるサポニン化合物である。
前記3’−O−メチルガロカテキンは、植物などに含まれる、下記の構造式(11)で表される化合物(カテキン類、タンニン)である。
前記3’−O−メチルガロカテキンの製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、植物抽出物調製工程、植物抽出物溶出工程、及び溶出物精製工程を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
前記植物抽出物調製工程は、植物の抽出物を調製する工程である。
前記植物としては、前記3’−O−メチルガロカテキンを抽出できる植物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ツルレンゲが好ましい。
前記植物抽出物調製工程は、前記アストラガロシドVIIIの植物抽出物調製工程と同様であるため、その説明を省略する。
前記植物抽出物溶出工程は、前記植物抽出物調製工程により得られた前記植物抽出物から3’−O−メチルガロカテキンを含有する成分を溶出する工程である。
前記溶出物精製工程は、前記植物抽出物溶出工程により得られた溶出物から3’−O−メチルガロカテキンを精製する工程である。
前記3’−O−メチルガロカテキンが製造されたことを確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、単離された目的物の1H−NMR、13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析することにより確認する方法が好ましい。
なお、3’−O−メチルガロカテキンの1H−NMR、13C−NMRスペクトルは、以下に示す通りである。
1H−NMRスペクトル(400MHz,(CD3)2CO)δH(帰属水素、カップリング様式、J値):
2.50(H−4、dd、J=8.8、16.1Hz)、2.90(H−4、dd、J=5.8、16.1Hz)、3.78(3’−OCH3、s)、3.98(H−3、ddd−like)、4.50(H−2、d、J=8.3Hz)、5.86(H−8、d、J=2.0Hz)、6.01(H−6、d、J=2.0Hz)、6.56(H−2’、d、J=2.0Hz)、6.57(H−6’、d、J=2.0Hz)
13C−NMRスペクトル(100MHz,(CD3)2CO)δC(帰属炭素):
28.8(C−4)、56.4(3’−OCH3)、68.2(C−3)、82.8(C−2)、95.2(C−8)、96.1(C−6)、100.5(C−10)、103.8(C−2’)、109.0(C−6’)、131.0(C−1’)、134.5(C−4’)、145.8(C−5’)、148.7(C−3’)、156.7(C−9)、157.1(C−5)、157.6(C−7)
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、甘味料、酸味料、調味料、着色料、香料等、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、皮膚栄養剤などが挙げられる。 また、前記その他の成分の具体例としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸加水分解物、コラーゲン、コラーゲン加水分解物、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸配糖体、コエンザイムQ10、プロポリス、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー蛋白分解物、フコイダン、アロエ粉末、アロエ抽出物、ブルーベリー粉末、ブルーベリー抽出物、イソフラボン、ノニ粉末、ノニ抽出物、ニンニク粉末、ニンニク抽出物、ウコン粉末、ウコン抽出物、キトサン、グルコサミン、クロレラ粉末、クロレラ抽出物、カルニチン、マカ粉末、マカ抽出物、カシス粉末、カシス抽出物、ハナビラタケ粉末、ハナビラタケ抽出物、その他美容に有効であるとされる植物の粉末及び/又は抽出物などが挙げられる。
本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤及び血管の安定化剤は、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有するため、腫瘍、慢性関節リウマチ、糖尿病網膜症、高脂血症、高血圧などの血管病変を主体とした疾患、アトピー性皮膚炎、及び花粉症などのアレルギー性疾患に関する医薬品、並びにこれらの疾患に関する安全な予防薬として好適に用いることができ、その配合量、用法、及び剤型としては、その使用目的に応じて適宜選択することができる。また、本発明のTie2活性化剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、及び血管新生抑制剤は、消化管で消化されるようなものではないことが確認されているので、美容用飲食品、健康用飲食品などの飲食品として好適に用いることができ、その配合量、用法、及び剤型としては、その使用目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の医薬品組成物は、上述した本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤の少なくともいずれかを含有し、更に必要に応じて医薬品に通常使用される添加剤を含有してもよい。
また、本発明の医薬品組成物は、消化管で消化されるようなものでないことが確認されているため、美容用飲食品、健康用飲食品等の飲食品として、幅広く用いることができる。
グァバ抽出物(メタノール抽出物、丸善製薬株式会社製)(226.6g)をダイヤイオン(登録商標)HP−20(三菱化学株式会社製)カラムに付して、水、60質量%メタノール、80質量%メタノール、メタノール、及びアセトンにより順次溶出し、水溶出物(77.4g)、60質量%メタノール溶出物(95.8g)、80質量%メタノール溶出物(3.2g)、メタノール溶出物(19.9g)、及びアセトン溶出物(17.3g)を得た。得られた60質量%メタノール溶出物を、ODSカラム(メタノール:水(30:70))により粗精製した後、これを分取HPLC(ODS,メタノール:水(25:75))により分離精製して、化合物(34mg)を単離した。単離した化合物の13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析したところ、下記の構造式(3)で表される3−O−ガロイルプロシアニジンB−1が単離されたことがわかった。結果を下記に示す。
34.1、67.4、74.5、75.3、81.9、95.3、95.8、96.8、100.9、101.4、106.7、109.9、114.7、114.7、115.4、115.6、118.9、119.5、121.3、131.3、131.6、138.8、145.0、145.1、145.1、145.2、145.7、154.3、155.6、155.6、157.1、157.1、157.4、166.6
スターフルーツ抽出物(メタノール抽出物、丸善製薬株式会社製)(50.0g)を水、60質量%メタノール、メタノール、及びアセトンにより順次溶出し、水溶出物(21.0g)、60質量%メタノール溶出物(6.7g)、メタノール溶出物(12.7g)、及びアセトン溶出物(7.8g)を得た。得られたメタノール溶出物を、SiO2カラム(クロロホルム:メタノール(20:1))により粗精製した後、これを分取HPLC(ODS,メタノール:水(60:40))により分離精製して、化合物(17mg)を単離した。単離した化合物の13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析したところ、下記構造式(5)で表される13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸が単離されたことがわかった。結果を下記に示す。
14.2、20.7、24.6、27.6、28.8、28.9、29.4、35.2、72.2、123.7、125.9、127.8、132.9、134.9、135.2、178.8.
カリン抽出物(メタノール抽出物、丸善製薬株式会社製)(174.9g)をダイヤイオン(登録商標)HP−20カラム(三菱化学株式会社製)に付して、水、60質量%メタノール、メタノール、及びアセトンにより順次溶出し、水溶出物(141.0g)、60質量%メタノール溶出物(23.2g)、メタノール溶出物(7.2g)、及びアセトン溶出物(2.3g)を得た。得られた60質量%メタノール溶出物を、ODSカラム(メタノール:水(20:80))により粗精製した後、これを分取HPLC(ODS,メタノール:水(20:80))により分離精製して、化合物(29mg)を単離した。単離した化合物の13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析したところ、下記構造式(7)で表されるエピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキンが単離されたことがわかった。結果を下記に示す。
29.7、37.5、37.5、66.9、73.1、73.4、77.1、77.4、79.6、96.2、96.6、96.6、97.4、100.5、100.5、101.4、106.6、108.6、115.2−115.9、118.8、119.2、119.6、132.1、132.4、132.6、145.6−145.9、154.4−159.3
ツルレンゲ抽出物(30質量%エタノール抽出物、丸善製薬株式会社製)(96.4g)をダイヤイオン(登録商標)HP−20カラム(三菱化学株式会社製)に付して、水、60質量%メタノール、メタノール、及びアセトンにより順次溶出し、水溶出物(75.3g)、60質量%メタノール溶出物(16.8g)、メタノール溶出物(2.61g)、及びアセトン溶出物(0.16g)を得た。得られたメタノール溶出物を、SiO2カラム(クロロホルム:メタノール:水(70:30:5))により粗精製した後、これを分取HPLC(ナカライテスクπNAP,メタノール:水:トリフルオロ酢酸(80:20:0.05))により分離精製して、化合物(38mg)を単離した。単離した化合物の13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析したところ、下記構造式(9)で表されるアストラガロシドVIIIが単離されたことがわかった。結果を下記に示す。
15.6、17.0、18.7、18.9、21.2、23.0、24.0、25.7、26.4、26.7、28.6、28.6、30.9、33.3、33.3、36.6、38.0、38.9、40.0、42.3、42.4、44.4、45.4、46.8、47.8、56.4、62.9、66.9、69.5、70.9、72.4、72.8、73.9、74.4、75.6、77.5、77.8、78.5、78.7、79.5、91.1、102.4、102.6、105.5、122.5、144.8、172.4
ツルレンゲ抽出物(30質量%エタノール抽出物、丸善製薬株式会社製)(96.4g)をダイヤイオン(登録商標)HP−20カラム(三菱化学株式会社製)に付して、水、60質量%メタノール、メタノール、及びアセトンにより順次溶出し、水溶出物(75.3g)、60質量%メタノール溶出物(16.8g)、メタノール溶出物(2.61g)、及びアセトン溶出物(0.16g)を得た。得られた60質量%メタノール溶出物を、ODSカラム(商品名:クロマトレックスODS DM1020T、富士シリシア化学株式会社製、メタノール:水=1:9)、並びにDiolシリカゲルカラム(商品名:クロマトレックスDIOL、富士シリシア化学株式会社製、クロロホルム:メタノール=3:1)により粗精製した後、これを分取HPLC(YMC−Pack Pro C18,メタノール:水=3:7)により分離精製して、化合物(51mg)を単離した。単離した化合物の1H−NMR、13C−NMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析したところ、下記構造式(11)で表される新規物質3’−O−メチルガロカテキンが単離されたことがわかった。結果を下記に示す。
2.50(H−4、dd、J=8.8、16.1Hz)、2.90(H−4、dd、J=5.8、16.1Hz)、3.78(3’−OCH3、s)、3.98(H−3、ddd−like)、4.50(H−2、d、J=8.3Hz)、5.86(H−8、d、J=2.0Hz)、6.01(H−6、d、J=2.0Hz)、6.56(H−2’、d、J=2.0Hz)、6.57(H−6’、d、J=2.0Hz)
28.8(C−4)、56.4(3’−OCH3)、68.2(C−3)、82.8(C−2)、95.2(C−8)、96.1(C−6)、100.5(C−10)、103.8(C−2’)、109.0(C−6’)、131.0(C−1’)、134.5(C−4’)、145.8(C−5’)、148.7(C−3’)、156.7(C−9)、157.1(C−5)、157.6(C−7)
(実施例1:ウルソール酸)
コンフルエントまで培養した正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、96ウェルプレートへ2.0×104細胞/0.1mL/ウェルとなるように播種し、低血清血管内皮細胞増殖用培地(倉敷紡績株式会社製、Humedia−EG2)を用いて一晩培養した。次に、一晩培養後の前記HUVECを、細胞刺激(被験試料添加)の3時間前に0.1mLの血管内皮細胞基礎培地(倉敷紡績株式会社製、Humedia−EB2)に置換し、再度培養を行った。その後、前記ウェル内に、被験試料として前記Humedia−EB2で各濃度に調製したウルソール酸(和光純薬工業株式会社製)を添加し(試料濃度:12.5μg/mL又は50μg/mL)、10分間のインキュベーションを行った。インキュベーション後、イムノアッセイキット(R&D Systems社製、Human Phospho−Tie2(Y992)Immunoassay)を用いてプロトコールに従い、細胞内のリン酸化型Tie2量を測定し、下記式(1)に従いTie2リン酸化作用を評価した。
また、陰性コントロールとして被験試料の溶解に用いたDMSOについても同様に評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、コロソリン酸(和光純薬工業株式会社製)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、製造例1で調製した3−O−ガロイルプロシアニジンB−1に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、リノレン酸(和光純薬工業株式会社製)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、製造例2で調製した13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、プロシアニジンB−2(和光純薬工業株式会社製)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、製造例3で調製したエピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキンに変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、プロシアニジンC−1(和光純薬工業株式会社製)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、製造例4で調製したアストラガロシドVIIIに変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、ソヤサポニンI(和光純薬工業株式会社製)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記ウルソール酸を、製造例5で調製した3’−O−メチルガロカテキンに変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
<Tie2リン酸化作用>
実施例1において、前記ウルソール酸を、陽性コントロールとしてAngiopoietin−1(R&D system社製)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、Tie2リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
前記イムノアッセイキットによりTie2リン酸化作用の評価を実施したところ、実施例1〜11の結果から、ウルソール酸、コロソリン酸、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1、リノレン酸、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸、プロシアニジンB−2、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキン、プロシアニジンC−1、アストラガロシドVIII、ソヤサポニンI、及び3’−O−メチルガロカテキンは、いずれもTie2のリン酸化、即ち、Tie2の活性化を誘導することが認められた。具体的なデータを示していないが、陰性コントロールであるDMSOを添加した系では、Tie2の顕著なリン酸化は認められなかった。陽性コントロールであるAngiopoietin−1を添加した系では、Tie2がリン酸化されることが認められた。したがって、実施例1〜11で用いた化合物によりTie2がリン酸化して活性化され、血管成熟化、血管正常化、血管安定化がもたらされ、血管新生が抑制されることが示唆された。
また、本発明のTie2活性化剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、及び血管新生抑制剤は、消化管で消化されるようなものではないことが確認されているので、美容用飲食品、健康用飲食品などの飲食品として、幅広く用いることができる。
Claims (4)
- ウルソール酸、コロソリン酸、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1、リノレン酸、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸、プロシアニジンB−2、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキン、プロシアニジンC−1、アストラガロシドVIII、ソヤサポニンI及び3’−O−メチルガロカテキンから選択される少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とするTie2活性化剤。
- ウルソール酸、コロソリン酸、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1、リノレン酸、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸、プロシアニジンB−2、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキン、プロシアニジンC−1、アストラガロシドVIII、ソヤサポニンI及び3’−O−メチルガロカテキンから選択される少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とする血管新生抑制剤。
- ウルソール酸、コロソリン酸、3−O−ガロイルプロシアニジンB−1、リノレン酸、13−ヒドロキシ−9Z,11E,15E−オクタデカトリエン酸、プロシアニジンB−2、エピカテキン−(4β−6)−エピカテキン(4β−8)−エピカテキン、プロシアニジンC−1、アストラガロシドVIII、ソヤサポニンI及び3’−O−メチルガロカテキンから選択される少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とする血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤。
- 請求項1に記載のTie2活性化剤、請求項2に記載の血管新生抑制剤、及び請求項3に記載の血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする医薬品組成物。
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