JP2014058471A - テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ベンゾフェノン類又はその塩を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤、前立腺肥大抑制剤、及び抗ニキビ剤、並びにベンゾフェノン類又はその塩を経口的に摂取させることを特徴とする育毛方法(ヒトに対する医療行為を除く)。
【選択図】なし
Description
ウ等と混ざり合ってできた膠状の物質であり、抗菌作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗腫
瘍作用、抗アレルギー作用などが知られている(特許文献1〜5)。
(I-1) ベンゾフェノン類又はその塩を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
(I-2) 前記ベンゾフェノン類がネモロソン、その異性体又はその誘導体である、(I-1)に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
(I-3) ネモロソン、その異性体若しくはその誘導体を含有するプロポリス又はその抽出物を有効成分とする、(I-2)に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
(I-4) 前記プロポリスがキューバ産プロポリスである、(I-3)に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
(I-5) クルシア・ロセア、クルシア・グランディフロラ、クルシア・ヒラリアナ、クルシア・インシグニス、クルシア・レンゲリオイズ若しくはクルシア・ネモロサに属する植物又はその抽出物を有効成分とする、(I-2)に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
(II-1) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする育毛剤。
(II-2) 育毛用外用剤である、(II-1)に記載の育毛剤。
(II-3) 育毛用経口剤である、(II-1)に記載の育毛剤。
(II-4) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤又は(II-1)に記載の育毛剤を含有する頭髪用化粧料。
(III-1) ベンゾフェノン類又はその塩を経口的に摂取させることを特徴とする育毛方法(ヒトに対する医療行為を除く)。
(III-2) 前記ベンゾフェノン類がネモロソン、その異性体又はその誘導体である、(III-1)に記載の育毛方法。
(III-3) ネモロソン、その異性体若しくはその誘導体を含有するプロポリス又はその抽出物を経口的に摂取させることを特徴とする、(III-2)に記載の育毛方法。
(III-4) 前記プロポリスがキューバ産プロポリスである、(III-3)に記載の育毛方法。
(III-5) クルシア・ロセア、クルシア・グランディフロラ、クルシア・ヒラリアナ、クルシア・インシグニス、クルシア・レンゲリオイズ若しくはクルシア・ネモロサに属する植物又はその抽出物を経口的に摂取させることを特徴とする、(III-2)に記載の育毛方法。
(IV-1) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする前立腺肥大抑制剤。
(IV-2) 前立腺肥大抑制用経口剤である、(IV-1)に記載の前立腺肥大抑制剤。
(V-1) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする抗ニキビ剤。
(V-2) 抗ニキビ用外用剤である、(V-1)に記載の抗ニキビ剤。
(V-3) 抗ニキビ用経口剤である、(V-1)に記載の抗ニキビ剤。
(V-4) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤又は(V-1)に記載の抗ニキビ剤を含有する皮膚用化粧料。
本発明において、ベンゾフェノン類としては、好ましくはイソプレニル化ベンゾフェノン類である。イソプレニル化ベンゾフェノン類としては、例えば、ガルシノール(Garcinol)、イソガルシノール(Isogarcinol)、キサントチモール(Xanthochymol)、イソキサントチモール(Isoxanthochymol)、グッチフェロンE (Guttiferone E)、プルケネチオンA (Plukenetion A)、ムクロヌラトール(Mucronulatol)、ガルシニエリプトンI (Garcinielliptone I)、ヒペリボンB (hyperibone B)、プロポロンA (Propolone A)、プロポロンB (Propolone B)、プロポロンC (Propolone C)、プロポロンD (Propolone D)、クルシアノン(Clusianone)、グランドン(Grandone)などが挙げられる。イソプレニル化ベンゾフェノン類としては、ネモロソン(Nemorosone)、その異性体(好ましくは立体異性体)、又はその誘導体が特に好ましい。ネモロソンの誘導体としては、例えば、メチルネモロソンII (O-methyl nemorosone II)、ヒドロキシネモロソン(Hidroxy-nemorosone)が挙げられ、ネモロソンの異性体としては、例えば、ネモロソンII (nemorosone II)、7-エピネモロソン(7-epi-nemorosone)などが挙げられる。
本発明のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、ベンゾフェノン類又はその塩を有効成分とすることを特徴とする。
本発明の育毛剤は、上記テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。
本発明の前立腺肥大抑制剤は、上記テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。
本発明の抗ニキビ剤は、上記テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。
キューバ産のプロポリス原塊の粉砕物4 gに、0, 10, 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮した。濃縮液を凍結乾燥に供し、主成分がベンゾフェノン類であるプロポリス抽出物0.26, 0.24, 0.16, 0.30, 0.64, 0.74, 1.08, 1.56, 1.87 gを得た。
以下の方法に従い、ネモロソンを単離した。
<HPLC条件>
カラム:ナカライテスク製 Cosmosil 5C-18-AR-II、4.6×250 mm、
移動層: A液:0.1容量%TFA含有水、B液:メタノール、
グラジェント条件:0分→5分:A:B=40:60(v/v)、5分→50分:A:B=40:60(v/v)→0:100(v/v)、50分→60分:A:B=0:100(v/v)、60分→70分:A:B=40:60(v/v)、流速:1 ml/min、検出波長:280 nm、
ネモロソンの保持時間:42分
<中圧カラムクロマトグラフィー条件>
ゲルの種類:シリカゲル、Hi-Flash colum ODS(山善)、
カラムサイズ:φ26×100 mm、
検出波長:280 nm、
移動層:A液:超純水、B液:メタノール、
グラジェント条件:0分→80分:A:B=40:60(v/v)→0:100(v/v)、80分→100分:A:B=0:100(v/v)、流速: 10 ml/min。
NMR;ブルカー・バイオスピン製AVANCE 300型
MS;ウォーターズ製Quattro Premier XE
(i)ネモロソン
ESI-MS m/z:502.7
1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δHfrom TMS: H-9,13(7.64 + 7.48, d 7.8),7.23(t 7,8), H-11 (7.39, t 7,8), H2-14 (2.40 to 2.70, complex), H-15 (-5.10, m), H3-17 (1.70 + 1.74, s/s), H3-18 (1.66 + 1.67, s/s), H2-19 (3.10 to 3.30, complex), H-20 (5.10, m), H3-22 (1.66 + 1.70, s/s), H3-23 (1.62 + 1.67, s/s), H2-24 (2.05 to 2.70, complex), H-25 (not observed), H3-27 (1.17 + 1.13, s/s), H3-28 (1.35 + 1.40, s/s), H2-29 (2.06 to 2.20, complex), H-30 (4.98, m), H3-32 (1.66 + 1.70, s/s) and H3-33 (1.56 + 1.58, s/s)
13CNMR(75 MHz, CDCl3) δC from TMS: C-1 (64.81 + 57.33), C-2 (207.32 + 206.59), C-3 (71.96 + 78.63), C-4 (194.64 + 170.20), C-5 (119.40 + 118.24), C-6 (167.19 + 191.92), C-7 (193.02), C-8 (137.67+ 136.74), C-9,13 (128.14), C-10,12 (127.59), C-11 (131.94 + 131.76), C-14 (29.50 + 29.20), C-15 (119.48 + 119.96), C-16 (136.96 + 136.27), C-17,22,32 (25.79, 25.67, 25.58), C-18,23,33 (17.94,17.74, 17.69), C-19 (23.86 + 22.49), C-20 (118.09 + 118.24), C-21 (134.08 + 135.59), C-24 (42.28 + 39.82), C-25 (42.57 + 43.15), C-26 (47.18 + 48.24), C-27 (24.22 + 23.25), C-28 (13.93 + 15.70), C-29 (27.47 + 26.72), C-30 (122.30 +122.35) and C-31 (133.07)
クルシア・ロセアの粉砕物4 gに、70容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・ロセア抽出液を得た。当該抽出液には、ネモロソンが3w/w%、ネモロソンIIが30w/w%含まれていた。
クルシア・グランディフロラの粉砕物4 gに、50容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出物を攪拌抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・グランディフロラ抽出液を得た。当該抽出液には、ネモロソンが18w/w%含まれていた。
クルシア・ヒラリアナの粉砕物4 gに、80容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・ヒラリアナ抽出液を得た。当該抽出液には、ネモロソンが2.5w/w%含まれていた。
クルシア・インシグニスの粉砕物4 gに、90容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・インシグニス抽出液を得た。当該抽出液には、7-エピ-ネモロソンが26.4w/w%含まれていた。
クルシア・レンゲリオイズの粉砕物4 gに、100容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・レンゲリオイズ抽出液を得た。当該抽出液には、7-エピ-ネモロソンが15.4w/w%、ネモロソンIIが10.2w/w%含まれていた。
クルシア・ロセアの粉砕物4 gに、70容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・ロセア抽出液を得た。当該抽出液には、ネモロソンが19.6w/w%、7-エピ-ネモロソンが5.6w/w%含まれていた。
ブラジル南東地方産のプロポリス原塊の粉砕物4 gに、70容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮した。次いで濃縮液を凍結乾燥に供し、主成分が桂皮酸誘導体であるプロポリス抽出物2.11 gを得た。
中国産のプロポリス原塊の粉砕物4 gに、70容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮した。次いで濃縮液を凍結乾燥に供し、主成分がフラボノイド類であるプロポリス抽出物1.75 gを得た。
常法の遠心分離によりウィスターラットの肝臓から単離されたテストステロン−5α−リダクターゼを使用した。実施例1及び2のプロポリス抽出物を、終濃度がそれぞれ1000、100、10、1、0.1、0.01μg/mlとなるようにDMSOで希釈し、DTT緩衝液(pH 6.5)中に0.9μMテストステロン及び50μM NADPHを含む20μg/ml テストステロン−5α−リダクターゼ溶液と混合し37℃で30分間インキュベートした。1N HClの添加によって反応を停止し、1N NaOHで中和した。テストステロンをTestosterone EIA Kitを使用して定量した。対照には試料希釈液であるDMSOを用い、阻害率は下記計算方法により算出した。得られた阻害率と作用濃度から50%阻害活性濃度(IC50:μg/ml)を算出した。
得られた結果を表1及び2に示す。
表2中のネモロソンの寄与率は下記の式により求めた。
寄与率=(プロポリスのIC50×ネモロソンの含有量/ネモロソンのIC50)×100
※2:寄与率が計算上100%以上となるため、100%と記載している(試験の誤差によるIC50のずれによるものだと考えられる)。
実施例1、比較例1及び2のプロポリス抽出物中のネモロソンについて定量分析を行なった。実施例及び比較例の各プロポリス抽出物を無水エタノール中に各々0.001質量%の濃度で溶解させて試料溶液を調製した。これらの試料溶液をHPLCにて分析し、ネモロソンの濃度(μg/mL)を測定した。そして、該エタノール抽出液中の全固形分濃度を測定し、エタノール抽出液中に含まれる各成分の固形分あたりの含有量(w/w%)に換算した。
以下、本発明の処方例を示す。
キューバ産プロポリスの80容量%エタノール抽出液200 mlを、乳糖1 kgに噴霧・乾燥し、粉末化して、ハードカプセルに充填し、プロポリスのエタノール抽出物含有カプセルを得た。
水飴250 g、砂糖300 g、水50 mlを加熱して溶かし、ネモロソンを濃縮した10容量%プロポリスのエタノール抽出物50 mlを加えた。適当な大きさにとりわけ、成型し、プロポリスのエタノール抽出物含有キャンディを得た。
キューバ産プロポリスの30容量%エタノール抽出物 0.5 ml
アスコルビン酸 300 mg
ハチミツ 10 g
レモン果汁 10 ml
水 適量
上記の材料を混合し、全量50 mlのプロポリスのエタノール抽出物含有ドリンクを得た。
ネモロソンを濃縮したプロポリスの70容量%エタノール抽出液を用いた下記の処方でサプリメントを調製した。下記の処方の粉末を均一に混合し、常法により打錠機を用いて160 mgの錠剤のサプリメントとした。
ネモロソンを濃縮した70容量%プロポリスのエタノール抽出物の噴霧乾燥物 10 mg
乾燥ビール酵母粉末 50 mg
還元麦芽糖 75 mg
ショ糖脂肪酸エステル 20 mg
セルロース 5 mg
ネモロソンを濃縮したプロポリスの100容量%エタノール抽出液の凍結乾燥物を用いた下
記の処方で錠剤を調製した。
ネモロソンを濃縮したプロポリスの100容量%エタノール抽出物の噴霧乾燥物 10 mg
微結晶セルロース 80 mg
トウモロコシデンプン 78 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
ネモロソンが濃縮された60容量%エタノール抽出物75 gに、コーティング剤としてコーンスターチ32.15 gを添加(コーティング)し、エタノール抽出物のコーティング顆粒107.15 gを得た。なお、この顆粒のコーティング比は0.3である。
ネモロソンが濃縮された50容量%エタノール抽出物50μgに大豆油150 mg、ミツロウ20 mg、グリセリン脂肪酸エステル30 mg、及びクルシア・レンゲリオイズ70容量%エタノール抽出物50μgを定法に従って混合し、ゼラチン軟カプセルに充填し、粒状の健康食品とした。
キューバ産プロポリス70容量%エタノール抽出物0.2 gに塩酸ピリドキシン0.1 g、Lゾルシン0.01 g、D-パントテニルアルコール0.1 g、グリチルリチン酸ジカリウム0.1 g、l-メントール0.05 g、1,3-ブチレングリコール4.0 g、オタネニンジンエキス0.5 g、エタノール25.0 g、香料適宜、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、ヘアトニックを製造した。
キューバ産プロポリス90容量%エタノール抽出物0.2 gにポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム30.0 g、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸アンモニウム20.0 g、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン6.0 g、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド4.0 g、ジステアリン酸エチレングリコール2.0 g、防腐剤(パラオキシ安息香酸メチル)0.15 g、クルシア・ロセア70容量%エタノール抽出物、香料0.01 g、1,3-ブチレングリコール3.0 g、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、シャンプーを製造した。
キューバ産プロポリス60容量%エタノール抽出物0.2 gに塩化ステアリルトリメチルアンモニウム1.5 g、ポリオキシエチレンセチルエーテル1.0 g、セチルアルコール2.0 g、オクチルドデカノール1.0 g、カチオン化セルロース0.5 g、プロピレングリコール5.0 g、クルシア・グランディフロラ70容量%エタノール抽出物、香料3.0 g、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、リンスを製造した。
キューバ産プロポリス50容量%エタノール抽出物0.2 gにグリチルリチン酸ジカリウム 0.2 g、1,3-ブチレングリコール4.0 g、オレイルアルコール4.0 g、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O) 1.5 g、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(20E.O) 0.5 g、クルシア・ヒラリアナ70容量%エタノール抽出物0.2 g、エタノール15 g、防腐剤適宜、香料適宜、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、皮脂分泌抑制作用を有するローションを作成した。
キューバ産プロポリス水抽出物0.2 g、ステアリルグリチルレチネート0.1 g、ビーズワックス10.0 g、セタノール5.0 g、親水ラノリン8.0 g、スクワラン35.5 g、グリセリルモノステアレート2.0 g、クルシア・インシグニス70容量%エタノール抽出物0.2 g、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O) 2.0 g、ポリエチレングリコール0.5 g、防腐剤適宜、香料適宜、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、皮脂分泌抑制作用を有するクリームを製造した。
Claims (9)
- ベンゾフェノン類又はその塩を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
- 前記ベンゾフェノン類がネモロソン、その異性体又はその誘導体である、請求項1に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
- ネモロソン、その異性体若しくはその誘導体を含有するプロポリス又はその抽出物を有効成分とする、請求項2に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
- 前記プロポリスがキューバ産プロポリスである、請求項3に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
- クルシア・ロセア(Clusia rosea)、クルシア・グランディフロラ(Clusia grandiflora)、クルシア・ヒラリアナ(Clusia hilariana)、クルシア・インシグニス(Clusia insignis)、クルシア・レンゲリオイズ(Clusia renggerioides)若しくはクルシア・ネモロサ(Clusia nemorosa)に属する植物又はその抽出物を有効成分とする、請求項2に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする育毛剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする前立腺肥大抑制剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする抗ニキビ剤。
- ベンゾフェノン類又はその塩を経口的に摂取させることを特徴とする育毛方法(ヒトに対する医療行為を除く)。
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