JPH01305016A - テストステロン‐５α‐リダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、酵素阻害剤、更に詳細にはピロロキノリンキ
ノン及びその誘導体を有効成分とするテストステロン−
５α−リダクターゼ阻害剤に関するものである。

本発明によるテストステロン−５α−リダクターゼ阻害
剤は服用または外用のいずれの形態でも有効であるため
、医薬品、医薬部外品、化粧品等いずれの処方中でも用
いることができ、例えば男性型禿頭、粗毛症、アクネ、
前立腺肥大症のほか該酵素に起因する各種疾病の予防治
療に広く役立つものである。

〔従来の技術〕

男性型脱毛症の成因としては、■遺伝説、■頭皮緊張説
、■ストレス説、■栄養説、■ホルモンのアンバランス
説、■血液＠環不全説、■皮脂腺説など諸説が提案され
ている。

男性型の禿頭、粗毛症との関係に於いて、男性ホルモン
の主体であるテストステロンが重要な役割を演じている
ことは古くから示唆されている。

すなわち、牽丸で生合成されたテストステロンは頭部に
おいて毛包、皮脂腺等に存在するテストステロン−５α
−リダクターゼにより還元され、その結果ジヒドロテス
トステロンの過剰による状態が続くと、毛包細胞内に於
いて、このジヒドロテストステロンはアデニル・サイク
ラーゼを抑制し。

細胞内サイクリックＡＭＰレベルの低下をもたらし。

その結果、Ｎ代謝蛋白合成、エネルギー代謝系が低下し
て毛包の活動を阻害し、成長期毛より、休止期毛になる
。この繰り返しにより硬毛より軟毛になり脱毛が進行す
ると推測されている。

又上記脱毛機序と共に、ジヒドロテストステロンはアク
ネの発症にも関与しているとされ、ジヒドロテストステ
ロン生成増加により皮脂分泌能が充進し、このため脂漏
性脱毛症、脂漏性湿疹および脂漏性掻痒などが発症する
とされ、又ジヒドロテストステロンは前立腺の肥大にも
関与するものとされている。

〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、これら疾患に対する有効な薬剤、殊にジ
ヒドロテストステロン生成抑制に基づく有効な薬剤は見
い出されておらずその開発が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

上記実情に鑑み本発明者らは、脱毛症、アクネ及び前立
腺肥大などの原因となるジヒドロテストステロンの生成
過剰を抑制する物質について広く研究を行った。

すなわち、ジヒドロテストステロンの供給源となるテス
トステロン自体の合成抑制、生成したジヒドロテストス
テロンの分解、及びテストステロンからジヒドロテスト
ステロンへの変換ルートの抑制阻害等各方面から検討を
行った結果、実現可°能なものとして第３番目の方法に
着目した。

そこで、テストステロンを還元してジヒドロ体にするル
ートに関与している酵素であるテストステロン−５α−
リダクターゼに強い関心を抱き、この酵素を阻害する物
質を新規に一発する必要性を認めた。そして種々の化合
物についてスクリーニングを行し１・また安全性のチエ
ツク、ＩＩｌ剤化した場合の安定性などにも検討を加え
た結果・式（１）で示されるピロロキノリンキノン（Ｐ
ｙｒｒｏｌｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｑｕｉｎｏｎｅ　：以
下ＰＱＱと略す）及びその誘導体が全ての条件を満たす
ことを見い出し、本発明を完成した。

（式中Ｒは水素または置換されてもよいアルキル基、ア
ルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表わす　
ｘＬ、　ｘｌ、　ｘ３は同一でも異なってもよ＜　ＯＲ
’またはＮＲ’Ｒ”を表わす、Ｒ／は水素または置換さ
れてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基、ア
ラルキル基、アルカリ金屑またはアルカリ土類金属を表
わす、Ｒ′およびＲ″′は同一でも異なってもよく、水
素または置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、
アリール基またはアラルキル基を表わす、） 一般にＰＱＱは、従来の酸化−還元の補酵素ＮＡＤ（Ｐ
）やフラビン類とは異なった全く新しいタイプの補酵素
であり、最初、Ａｃ１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属のグルコ
ース脱水素酵素の補酵素として発見されたものであるが
、ｉｎ　ｖｉｖｏ、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏを問わず、その
□役割の詳細は未だ不明である。

しかしながら、ＰＱＱは生体成分であり、安定且つ毒性
のない物質ということができ、その誘導体についても同
様のことが言える。それは以下のマウス及びラットに対
する急性毒性試験の結果からも明らかである。

式（１）で示されるＰＱＱ誘導体には酸化型であるキノ
ン体と、還元型であるＰＱＱセミキノン（ＰＱＱ　Ｈ”
）、ＰＱＱキノール（ＰＱＱ　Ｉ（、）及びＰＱＱジハ
イドロキノール（ＰＱＱ　Ｈ４）が存在する。キノン体
は酸化剤として働いて自身はキノール体へと還元される
。又キノール体は適当な酸化剤があれば再びキノン体と
なる。

キノン体はアルコール、アミンその他の求核剤と容易に
付加物を形成することができる。

（式中Ｒとｘｌ、　ｘｌ、　ｘ３は前記と同様である。

）式（１）の化合物において、Ｒ，Ｒ’〜Ｒ′＃、Ｘｌ
−３について、アルキル基としては、メチル、エチル。

プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が例示され
、アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペ
ニル、１−ブテニル、１，３−ブタンジェニル基等各種
非環式不飽和炭化水素から誘導される１価の基が例示さ
れ、アリール基としては、フェニル、トリル、キシリル
、ビフェニリル、ナフチル基等が例示され、また、アラ
ルキル基としてはベンジル、フェニルエチル、メチルベ
ンジル、ナフチルメチル基等が広く例示される。

アルカリ全屈、アルカリ土類金属としても、造塩のため
に常用される各種金属元素が広く使用される。

原料としてのＰＱＱは大腸菌等の微生物による発酵生産
か有機化学的に合成によって得られ、重版もされている
ので供給の面で問題はない、また、ＰＱＱの各種誘導体
は、造塩、エステル化、アミノ化、アルキル化等の常法
にしたがって処理すれば。

目的とする誘導体を自由に得ることができる。

本発明に係るテストステロン−５α−リダクターゼ阻害
剤は、通常、全身的又は局所的に経口あるいは非経口で
投与される６本発明に係る阻害剤の投与量はその種類、
投与方法、Ａ者の症状１年令、処理時間によって異なる
が、前立腺肥大症の治療及び／または予防の場合は通常
成人ひとり当り１回に１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは２０＋
ｓｇ〜５００ｍｇの範囲で１日１〜４回、好ましくは、
１〜２回に分けて経口投与されるか、又は成人ひとり当
り１回に０．１−ｇ〜５００Ｂ好ましくは１墓ｇ〜１０
０■ｇ、の範囲で１日１〜４回、好ましくは１〜２回に
分けて非経口投与、好ましくは静脈内投与される。脱毛
症及びアクネの治療及び／または予防の場合は通常成人
ひとり当り１回に０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは
１ｍｇ〜１１００ＩＩ１の範囲で１日１〜８回、好まし
くは１日１〜４回に分けて経皮投与及び経口投与される
が、有効成分化合物の種類や症状の重軽に応じて上記範
囲外の用量とすることができる１本発明による経口投与
のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、軟・硬カ
プセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、乳濁剤、懸濁剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤等常用される剤型が適宜広範に挙
げられる。錠剤、丸剤は胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜しても効果的である。非経口投与のための
代表的な製剤としては注射剤、軟膏、ローション、トニ
ック、スプレー、懸濁剤、乳剤、坐剤が挙げられる６本
発明の有効成分を製剤化するには常法に従い、界面活性
剤、賦形剤、着色・着香料、保存料、緩衝剤。

懸濁剤、等張剤その他佐薬を適宜使用する。

次に本発明の試験例及び実施例を示す。

試験例 雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重１８０ｇ）の肝臓より
抽出したテストステロン−５α−リダクターゼを用いた
。

テストステロン５ｍｇをメタノール０．５＋ａｆｌで溶
解し、０．２５８シヨ糖を含む２０ｍＭリン酸緩衝液（
ｐＨ７，２）２．５社を加え以下類にＮＡＤＰＨ２４ｍ
ｇ−テストステロン−５α−リダクターゼ液２Ｉｌｕを
加え３７℃にて１時間インキュベイトする。インキュベ
ーション終了後、ジクロロメタンを加えて反応を停止し
、全ｉ４０＋＋＋Ｑのジクロロメタンで抽出し、ジクロ
ロメタン層を得る０次にジクロロメタン層を減圧留去し
、ガスクロマトグラフィーにて反応量を測定する。尚、
検体の反応系への添加はテストステロンの次とする。（
ＧＣ：カラム０Ｖ−１７／Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　ＭＡ
Ｗ　０ＭＣ５，２Ｉ１１．カラム温度：２７０℃、検出
器＝３２０℃ＦＩＤ）、阻害率：対照の反応率を１００
％　とみなし、阻害物質を加えた反応量を算出して次式
より阻害率を求ぬる。

ｈ／ ユ ａ：対照（阻害剤無添加）のテストステロンのピーク面
積ｂ＝対照のデヒドロテストステロンとアンドロスタン
ジオールのピーク面積 ａ′：阻害剤添加時のテストステロンのピーク面積ｂ′
：阻害剤添加時のデヒドロテストステロン、アントロス
タンジオールのピーク面積 尚、デヒドロテストステロンは更に代謝されてアントロ
スタンジオールを生成するためにテストステロン−５α
−リダクターゼ代謝物のピーク面積にはアントロスタン
ジオールも計算上含めて計算した。結果を表１に示す。

表１ ＰＱＱ及びその誘導体のテストステロン−５α−リダク
ターゼ阻害効果ｔｏ−’　　　　　　３９，１　　　　
　４９，０　　　　４５．８１０−’　　　　　　３１
．’Ｊ　　　　　　１３．５　　　　２０．６１１５０
％阻害濃度 傘・　店ジノチルモノエチルエステル 拳◆傘ＰＱＱトリメチルエステル 表１に示すようにＰＱＱ及びその誘導体はテストステロ
ン−５α−リダクターゼに対し強力な阻害作用を持つこ
とが明らかとなった。

実施例１　ローションの製造 １、　　ＰＱＱ・２に・　　　　　　　　　　　　０．
１ｇ２、　ヒドロキシプロピルセルロース　０．１ｇ３
、香　料　　　　　　　　　　　　数滴４、８０％エタ
ノール　　　　　　　全量１００１塁１〜３を４に溶解
し常法に従いローションを製造した。

＊　　ＰＱＱニカリウム塩 実施例２　クリームの製造 １、　　１’ＱＱ・３Ｍｅ　　　　　　　　　　　　　
Ｑ．１ｇ２、ポリエチレングリコール４０００　　　８
，０ｇ３、　セタノール　　　　　　　　　　　０．５
ｇ４、水　　　　　　　　　　　　　　適量全量Ｌｏｇ １〜３の混合物を８０℃に加温溶解した後，室温まで冷
却した．さらに４を加えながら十分かきまぜ全量をＬｏ
ｇとしてクリーム剤を製造した。

実施例３　錠剤 １、　　ＰＱＱトリ（ジメチルアミド）５０ｇ２、乳Ｎ
９０ｇ ３、トウモロコシ澱粉　　　　　　　　２９ｇ４、　ス
テアリン酸マグネシウム　　　　１ｇ１、２及び１７ｇ
の３を混和し．７ｇの３から作ったペーストとともに顆
粒化する．　この顆粒に５ｇの３と４を加え混合物を圧
縮錠剤機で圧縮して１錠あたり５０ｍｇの１を含有する
錠剤１０００個を製造した。

実施例４　注射剤 １、　　ＰＱＱ・２Ｋ　　　　　　　　　　　　　　５
ｇ２、　　ＮａＣｌ２　　　　　　　　　　　　　　　
９ｇ３、　クロロブタノール　　　　　　　　５ｇ４、
炭酸水素ナトリウム　　　　　　　１ｇ全成分を蒸留水
１０００ｍＡに溶解し、アンプルに１ｍＱずつ分注し、
注射剤１０００本を製造した。

実施例５　ヘヤートニック １、ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ２、　
ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　３ｇ３、　サリチ
ル酸　　　　　　　　　　　０．３ｇ４、　メントール
　　　　　　　　　　　０．２ｇ５、　アルコール　　
　　　　　　　　　６０．５ｇ６、水　　　　　　　３
５．０ｇ １〜６を常法により混和してヘヤートニック１００ｇを
製造した。

〔発明の効果〕

本発明によれば，ＰＱＱ及びその誘導体を採用すること
により、毒性データ及び試験例からも明らかなように、
安全性が高く、強力なテストステロン−５α−リダクタ
ーゼ阻害剤を新規に開発することに成功したものである
。

その結果，ジヒドロテストステロンの生成が抑制される
こととなり，脱毛症、アクネ、前立腺肥大等ジヒドロテ
ストステロンに起因する各種疾病の予防、治療に本発明
は有効に活用されるのである。

代理人　弁理士　戸　１）親　男

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式〔 I 〕で示される化合物を有効成分とするテストス
   テロン−５α−リダクターゼ阻害剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中Ｒは水素または置換されてもよいアルキル基、ア
   ルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。 Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３は同一でも異なってもよくＯＲ
   ′またはＮＲ″Ｒ′″を表わす。Ｒ′は水素または置換
   されてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基、
   アラルキル基、アルカリ金属または１／２アルカリ土類
   金属を表わす。Ｒ″およびＲ′″は同一でも異なっても
   よく、水素または置換されてもよいアルキル基、アルケ
   ニル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。）